Medicamentos Biologicos Sem Int Dr Jose Josan Parte I
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Este documento presenta la biografía y experiencia profesional del Dr. José Josan Aguilar. Es miembro de varias sociedades científicas y ha ocupado cargos directivos en empresas farmacéuticas. También ha sido docente en varias universidades peruanas. El documento luego presenta información sobre medicamentos biológicos, su proceso de investigación y desarrollo, y los desafíos relacionados a su complejidad inherente.
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- 1. www.josejosan.com José Josan Aguilar MD, MBA • Miembro del Consejo Consultivo de la Fundación Instituto Hipólito Unanue (FIHU) • Secretario General Electo de la Sociedad Peruana de Inmunología (SPI) • Especialista no académico en el área de Dolor, Inmunología y Oncología • Miembro de la Asociación Peruana para el Estudio del Dolor (ASPED) - Capíitulo Peruano de la International Association for the Study of Pain (IASP) • Consultor senior de Gestión en Salud • Ex Director Médico Regional Laboratorios Grünenthal – Oficina Regional Ecuador • Ex Director Médico Grünenthal Peruana • Ex Director Médico Roche Peru • Ex Country Head Peru Investigación Clínica Roche • Medico Cirujano UNMSM • Epidemiólogo • MBA en UPC / Universidad Católica de Chile, mención en Marketing y Administración Estratégica de Compañías • PhD candidate en Maastricht School of Management (Netherlands) – CENTRUM Católica del Perú • Coach Profesional Sistémico en proceso de certificación por la International Coach Federation • Docente de la UPCH: Diplomado en Derecho Farmacéutico y Propiedad Intelectual. • Docente Escuela de post Grado Universidad Peruana de Ciencias (UPC) • Docente Escuela Pre Grado UPC, Facultad de ciencias de la salud. Escuela de nutrición • Speaker Internacional en el área de Medicamentos Biológicos • Miembro de la Asociación Americana de Fisiología
- 2. Seminario internacional: La Biotecnología y la salud: Retos y Desafios” Universidad Peruana Cayetano Heredia (UPCH) – Universidad Autónoma de México (UNAM) Generalidades del Sistema Nacional de Salud en Perú y la Regulación en materia de Biotecnología Parte I Dr. José Josán www.josejosan.com www.medicamentosbiologicos.com
- 3. www.josejosan.com Medicina Biológica Donde estamos hoy? • 250 medicamentos biotecnológicos aprobados – 380 indicaciones • Más de 900 productos biotecnológicos en ensayos clínicos – Más de 100 enfermedades severas 3 Phrma, 2011 Report
- 4. www.josejosan.com Medicinas Biotecnológicas en Desarrollo Phrma, 2011 Report
- 5. www.josejosan.com Datos Importantes Investigación y Desarrollo Tiempo para desarrollar una droga = 10 a 15 años I&D Costos 2010 $ 67.4 bill 2009 $ 65.9 bill 2008 $ 63.7 bill Valor de las medicinas • Cáncer: Desde 1980, la expectativa de vida para pacientes con cáncer se incrementado en 3 años, y 83% de esto es atribuido a nuevos medicamentos. • Enfermedades cardiovasculares: De acuerdo a las estadísticas de 2010 la Asociación Americana del Corazón (AHA), los ratios de muerte por enfermedad cardiovascular han caído en 28% entre 1997 y 2007 • HIV/SIDA: Desde la aprobación de los tratamientos antiretrovirales de 1995, las muertes por SIDA en EE UU han caído en mas del 75%Medicinas en Desarrollo 2010 = 3050 compuestos 2001 = 2040 compuestos Fuente: Pharma Profile 2013 Costo Desarrollo una molecula $ 1.2 billones
- 6. www.josejosan.com Proceso de Investigación y Desarrollo Fuente: Pharma Profile 2011
- 7. www.josejosan.com Inversión Global en Investigación y Desarrollo
- 8. www.josejosan.com Tipos de Fármacos: Químicos • Fármacos Químicos – Hecos por síntesis química – Pequeños, simples de bajo peso molecular – Faciles de caracterizar y purificar – Rígidos y de estructura estable Example shown: Valium
- 9. www.josejosan.com Tipos de Fármacos: Medicamentos Biológicos • Medicamentos Biológicos – Síntesis biológica usando segmentos de DNA de líneas celulares humanas, de bacterias o animales – Moleculas grandes, heterogéneas de alto peso molecular – Estructura flexible y muy labil – Dificiles de caracterizar y prurificar – Proceso de manufactura muy complejo – Ejemplos: rituximab, trastuzumab, bevacizumab
- 10. www.josejosan.com La célula – Generador de vida macroscópica
- 11. www.josejosan.com Aspirin Estructura 3D entre un Quimico y un Anticuerpo Monoclonal Adapted from: Steven Kozlowski, Director OBP, FDA
- 12. www.josejosan.com LOS PRODUCTOS BIOLÓGICOS Son proteínas terapéuticas.
- 16. www.josejosan.com 1. ADCC – Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo 2. CDC – Citotoxicidad dependiente de complemento 3. Apoptosis C1q FcgR NK, Mo PMN CR3 iC3b IL-10 CD20 receptor Rituximab- Mecanismo de acción – 3 principales vía
- 18. www.josejosan.com Biotecnología aplicada: Anticuerpos monoclonales • La medicina biológica a través de los anticuerpos monoclonales está cambiando la historia natural de enfermedades catastróficas, como el cáncer. • Los anticuerpos monoclonales cumplirán 30 años desde su invención • Cesar Milstein y otros colaboradores ganaron el Premio Nobel en Fisiología y Medicina en 1984 por este concepto.
- 20. www.josejosan.com No más hibridomas Gen Humano Vector ADN
- 21. www.josejosan.com Microheterogenicidad de la proteina Molecula pequeña Medicamentos biológico
- 22. www.josejosan.com Complejidad de los Productos Biológicos: Un ejemplo que muestra algunas modificaciones Adaptado desde: Steven Kozlowski; FDA (9.600)2 ≈ 108 variantes potenciales K piro-E G D O D G O D piro-E • Piro-Glu (2) K • Término C Lys (2) D D D • Deamidación (3 x 2) O O • Oxidación de Metionina (2 x 2) G G • Glicación (2 x 2) • Manosa Alta, G0, G1, G1, G2 (5) • Sialilación (5) • 2 x 6 x 4 x 4 x 5 x 5 x 2 = 9.600
- 23. www.josejosan.com Carter PJ. Nature Reviews Immunology 2006; 6: 343–357 Glicosilación: Importante modificación de anticuerpos Pareja de unión Impacto potencial de la Interacción modificante Afinidad o especificidad alterada de unión Menor o mayor actividad ADCC o CDC Farmacocinética alterada Antígeno Complemento FcgR FcRn Antígeno Antígeno Interacción antígeno–anticuerpo Fab Región Fc VL VH CH1 CL CH2 N-acetilglucosamino bisectraio Glicosilacióon Ácido Siálico Galactosa N-acetilglucosamino Mannose Fucosa CH3 Asn297 Núcleo Variable VH VL
- 24. www.josejosan.com Un Pequeño Cambio Puede Hacer una Gran Diferencia Ejemplo: función efectora de la inmunidad de una molécula de anticuerpo Glc NAc Man Gal Neu Ac/Gc Man Man Glc NAc Glc NAc Glc NAc Neu Ac/Gc Gal Asn (297) 4 4β1 β1 β1 β1 β1β1 4 42 2 α2 α23,6 3,6 β1 α1 3 α1 6 Glc NAc Man GalGal Neu Ac/Gc Neu Ac/Gc Man Man Glc NAc Glc NAc Glc NAc Neu Ac/Gc Neu Ac/Gc GalGal Asn (297) 4 4β1 β1 β1 β1 β1β1 4 42 2 α2 α23,6 3,6 β1 α1 3 α1 3 α1 6 α1 6 Presencia o ausencia de un residuo de azúcar puede afectar la actividad biológica (destruir las células blanco) Los cambios en la función efectora de la imunidad puede influir sobre la potencia, pero también afecta la seguridad del medicamento Adaptado desde M. Clark http://www-immuno.path.cam.ac.uk/~mrc7/ (ingresado, julio 2010)
- 25. www.josejosan.com El proceso de producción es altamente complejo El proceso es el producto Cada etapa de proceso de producción confiere propiedades únicas que dan como resultado el producto biotecnológico esperado Fermentación Producción de grandes cantidades Procesos de purificación Formulación Establecimiento de células por ingeniería genética que produzcan el producto deseado Clonar el DNA delvector Transfer into host cell Celulas bacterianas o mamiferas que producen proteinas DNA vector Human gene
- 26. www.josejosan.com Caso de Estudio: Imprevisibilidad: ¿Por qué se necesitan estudios clínicos? • La Experiencia Raptiva® (Efalizumab) (1/3) • Raptiva® (Efalizumab) fue originalmente elaborado por XOMA y empleó estudios Fase I/II y Fase III • La elaboración se transfirió de XOMA a Genentech • Se realizaron cambios significativos en la elaboración con la intención de conservar la distribución de las formas moleculares • Se observaron diferencias analíticas que se esperaba que fueran inconsecuentes
- 27. www.josejosan.com Experiencia Raptiva® (Efalizumab) (2/3) • En un estudio de bioequivalencia, se observaron algunas diferencias en los parámetros de farmacocinética (FC): XOMA Genentech Relación (G:X) AUCinf 27,9 36,9 1,324 AUCt 26,9 35,6 1,324 Cmax 3,59 4,22 1,175
- 28. www.josejosan.com Prueba Clínica de Psoriasis: Menor respuesta PASI a Raptiva® (Efalizumab) a pesar de las mayores concentraciones periféricas de medicamento 2,4% 38,9% 26,6% 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Placebo (n=170) 1,0 mg/kg/wk XOMA material (n=162) 1,0 mg/kg/wk GNE material (n=369) Individuos(%) ≥ 75% mejorado
- 29. www.josejosan.com Productos Biológicos: ELEVADA COMPLEJIDAD Complejidad Inherente • Tamaño • Estructura • Físico-química • Heterogeneidad Complejidad Adicional • Proceso de Manufacturación • Formulación • Manipulación • Vía de Administración • La complejidad de los Productos Biológicos hace imposible la elaboración de copias idénticas
Notas del editor
- Chemical pharmaceuticals are small synthetic molecules, of low molecular weight and simple structure. They are easy to characterise, synthesise and purify. It is possible to make identical copies of synthetic chemical pharmaceuticals
- Key message: Biological Products are large, complex molecules. Biological Products are large, complex protein molecules with diverse physiological functions Added to this inherent molecular complexity are complicated manufacturing, formulation and handling processes, necessary for the production of large, biologically active Biological Products
- Needle in a haystack!!!
- A diferencia de las moléculas pequeñas, las cuales pueden sintetizarse químicamente, las proteínas (tanto naturales como recombinantes) están formadas por células vivas. El ADN, que contiene el código de información para la proteína, dentro de la célula, se transcribe a ARN y, luego, se traduce a una larga cadena de polipéptidos formada por 100 a >1.000 residuos de aminoácidos. Después (y durante) este proceso de biosíntesis, las proteínas, por lo general, se siguen modificando. Por lo tanto, cada proceso de elaboración de proteínas debe enfrentar con la biología y su tendencia inherente a variar.
- Mensaje Clave: Los fabricantes de productos biosimilares no tiene acceso a los protocoles de elaboración del originador. Por lo tanto, emplean protocoles totalmente diferentes para producir la proteína biosimilar. Existen muchas posibilidades para cada etapa del proceso, desde la selección del vector de ADN o la línea celular, hasta el protocolo de purificación y los métodos de formulación. A pesar que ellos conocen la identidad de la proteína que desean copiar, no poseen el conocimiento del proceso del originador. El resultado final es un producto biosimilar con muchas probabilidades de ser diferentes a su originador. Leves cambios en el proceso de elaboración pueden tener graves consecuencias en la estructura y la función de la proteína.
- Mensaje clave: Todas las moléculas proteicas tienen una estructura compleja y están sujetas a muchas modificaciones post-trasduccionales (es decir, son posibles muchas variaciones) Los Productos Biosimilares deben tener la misma secuencia de aminoácidos que el producto de referencia. La importancia que las variantes principales (por ejemplo, variantes básicas/acídicas, presencia o ausencia de residuos Lys de terminal C) tienen para la eficacia y/o seguridad clínicas tiene que establecerse y reflejarse en la estrategia de control del producto. Los anticuerpos monoclonales (de referencia y biosimilares) siempre serán mezclas microheterogéneas de una gran cantidad de especies moleculares modificadas de manera trasduccional. La composición de esta mezcla no puede reproducirse si se emplea un proceso de elaboración completamente diferente; por lo tanto, siempre se necesitarán datos comparativos no clínicos y clínicos para los anticuerpos monoclonales biosimilares.
- Cada cadena pesada contiene un grupo carbohidrato en la región constante a asparagina 297, según se indica en el dibujo. Está compuesta por una región nuclear y una parte variable. Por lo general, el azúcar terminal en cada extremo de una rama es un ácido siálico o una galactosa, pero también puede ser una N-acetiglucosamino o una manosa. Además de la glicosilación en aspirina 297, en otras partes de la molécula del anticuerpos se pueden encontrar otras cadenas de carbohidrato, por ejemplo, también en el CDR; dichos carbohidratos afectarán directamente la unión del anticuerpo con su objetivo. Por lo general, esa glicolisación adicional no está presente en la secuencia original de anticuerpos, pero se produce debido a las mutaciones y a menudo no puede observarse mediante métodos analíticos estándar La molécula fucosa simple y la N-acetilglucosamina bisectante son importantes para la actividad de ADCC (vea más adelante)
- La ausencia o presencia de una sola molécula de fucosa simple en la cadena de carbohidratos genera un cambio en toda la estructura total del carbohidrato, el cual interfiere en la unión del anticuerpo con los receptores Fc, activando la citotoxicidad.
- Slide 9. The complexity of biopharmaceuticals means that the process of producing a biopharmaceutical is also extremely complex. One of the first steps involves the cloning of the appropriate genetic sequence into an expression vector, followed by establishment of a cell expression system The protein expression system needs to be scaled-up to produce large amounts The desired biopharmaceutical must then be processed and purified The final product needs to be formulated to ensure consistent and reliable delivery to the patient Each of these stages involves many checkpoints and quality control steps, and it is the specific combination of steps in the process that generates the final product. In summary: the process is the product.
- La variable primaria tuvo 75% de cambio. Si el análisis se extendió a un cambio de 50%, la diferencia también fue significativa desde el punto de vista estadístico.
- Mensaje clave: La complejidad de los Productos Biológicos hace que sea imposible elaborar copias exactas Los Productos Biológicos son moléculas proteicas grandes y complejas, y, por lo general, tienen diversas funciones fisiológicas. Además de esta complejidad molecular inherente, se requieren procesos complicados de elaboración, formulación y manipulación, necesarios para la producción de Productos Biológicos grandes y biológicamente activos.