Este documento trata sobre biosimilares. Explica que los biosimilares son versiones similares de medicamentos biológicos originales cuya patente ha expirado. Para su aprobación, los biosimilares deben demostrar biosimilitud mediante estudios de calidad, preclínicos y clínicos que muestran eficacia y seguridad comparables al medicamento de referencia. El documento también describe brevemente la historia de la regulación y aprobación de biosimilares.

1. Biosimilares
Javier Letellez
Servicio Farmacia
Hospital Universitario de Fuenlabrada

2. Disclosure Information
❑ Employment: Farmacéutico. Hospital Universitario de Fuenlabrada
❑ Consultant or Advisory Role: ROCHE, Novartis, Sanofi

3. 3
#OncoFarmaTalks
Fármacos biológicos
Son medicamentos que contienen uno o más principios activos producidos o derivados de
una fuente biológica*
▪ Hormonas
▪ Vacunas
▪ Anticuerpos poli y monoclonales
▪ Hemoderivados
▪ Alérgenos
▪ Terapias celulares
▪ Terapias génicas
▪ Proteínas recombinantes
➢ Proteínas
➢ Hidratos de carbono
➢ Ácidos nucleicos
➢ Seres vivos completos
➢ Células
➢ Tejidos.
Fármacos biológicos vs Fármacos biosimilares
*Real Decreto 1345/2007 de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso
humano fabricados industrialmente.

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#OncoFarmaTalks
Biosimilaridad: La biosimilaridad es el término normativo utilizado en la Unión Europea para denotar la comparabilidad entre un
biosimilar y su medicamento de referencia.
Concepto de biosimilaridad
Muy similar estructuralmente al originador aprobado
Mismos estándares de calidad, seguridad y eficacia
Variabilidad natural y en la producción: no hay réplica exacta
Fármacos biosimilares
Son medicamento biológicos que contienes una versión del principio activo de un producto biológico original o producto de
referencia, cuya exclusividad en el a mercado ha expirado , y frente al cual demuestra biosimilitud.
Estudios de calidad, preclínicos y
clínicos
Eficacia y seguridad comparables al medicamentos de referencia
Guías generales desarrollo de fármacos biosimilares
▪ Similar biological medicinal products
▪ Similar biological medicinal products containing
biotechnologyderived proteins as active substance: non-
clinical and clinical issues
▪ Similar biological medicinal products containing
biotechnologyderived proteins as active substance: quality
issues
Guías específicas por principio activo/familia de fármacos

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#OncoFarmaTalks
Historia Fármacos biosimilares
2004
La EMA establece la primera normativa para
la regulación de biosimilares
2006
Primer biosimilar aprobado en Europa
2010
Primera normativa para regulación de
biosimilares en EEUU
2015
Primer biosimilar aprobado en EEUU
2022
145 biosimilares comercializados en España
16 principios activos
Extraída de Advancing Biosimilar Sustainability in Europe. A Multi-Stakeholder Assessment. Disponible en: https://www.iqvia. com/insights/the-
iqvia-institute/reports/advancing-biosimilar-sustainability-in-europe

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#OncoFarmaTalks
Historia Fármacos biosimilares

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#OncoFarmaTalks
Historia Fármacos biosimilares

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#OncoFarmaTalks
Estudios de aprobación
Los biosimilares en la UE. Guía informativa para profesionales sanitarios”. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/leaflet/biosimilars-eu-
information-guide-healthcare-professionals_en.pdf
Estudios de calidad farmacéutica
▪ Demostrar que las propiedades físico-químicas y la actividad biológica del biosimilar y su medicamento de referencia son muy similares.
▪ Verificar que la secuencia de aminoácidos primaria es idéntica a la proteína original y que hay similitud en términos de estructura de orden
superior, pureza, actividades biológicas y contenido de proteínas.
▪ Identificar la presencia y alcance de las modificaciones postraduccionales (p. ej. glucosilaciones, fosforilaciones, etc.). Así como las impurezas
derivadas del proceso de producción (p. ej. proteínas de las células huésped, reactivos, etc.
▪ Evaluar la actividad biológica del producto que dependerán de las propiedades biológicas del producto, como por ejemplo ensayos de unión a
ligando o receptor, ensayos enzimáticos, ensayos basados en células, etc
Estudios comparativos de calidad
▪ Estudios farmacodinámicos y de toxicología.
▪ Identificar la presencia de atributos de calidad potencialmente relevantes que no se
han detectado en el producto de referencia (excipientes, nuevas estructuras de
modificación postraduccional o diferente patrón de glicosilación)
Estudios comparativos clínicos
▪ Estudios comparativos farmacocinéticos, farmacodinámicos, ensayos clínicos de
eficacia y seguridad clínica.
▪ Se recomienda utilizar un diseño de equivalencia (si bien, podría aceptarse un diseño
de no-inferioridad si se presenta una justificación científica sólida).
▪ Evaluar la potencial de inmunogenicidad del medicamento biosimilar de forma
comparativa con el producto de referencia

9. 9
#OncoFarmaTalks
Estudios de aprobación: población diana
La aprobación de biosimilares con uso en enfermedades neoplásicas no requiere de una tramitación
diferente de la contemplada por la EMA para el desarrollo de anticuerpos monoclonales
▪ La población preferente para el desarrollo de estudios clínicos de
biosimilaridad es la de individuos sanos siempre que no se
produzca toxicidad esperada en dichos voluntarios.
▪ En el caso de fármacos oncológicos, el estudio farmacocinético
puede validarse en pacientes en primera línea de tratamiento,
considerando que son pacientes con mejores condiciones clínicas o
aquellos en contexto adyuvante en los que se espera que la carga
tumoral sea baja y no pueda interferir en los parámetros
farmacocinéticos.
▪ No sería necesario realizar estudios farmacocinéticos diferentes
aplicados a oncología en el caso de que el estudio farmacocinético
para la biosimilaridad sea realizado en una patología no oncológica
(por ejemplo, artritis reumatoide), si se considera que el efecto
terapéutico está mediado por la misma diana del anticuerpo
monoclonal y no se esperan alteraciones farmacocinéticas
relevantes

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#OncoFarmaTalks
Estudios de aprobación: población diana
Biosimilar Población de estudio Comparador Dosificación
Margen de
bioequivalencia
Endpoints Resultados
ABP 980
(Amgen/Allergan)
Voluntarios sanos
(n = 157)
Producto de referencia
en Europa y América
1 × 6 mg/kg 90% CI, 80–125%
AUCinf
Cmax
1.00 (0.95, 1.06)
1.06 (0.99, 1.12)
0.99 (0.95, 1.03)
1.04 (0.99, 1.08)
CT-P6 (Celltrion)
Pacientes con cáncer de mama
metastásico HER2+ (n = 174)
Producto de referencia 1 × 8 mg/kg, 8 × 6 mg/kg 90% CI, 80–125% AUCSS en ciclo 8 104.57 (93.64, 116.78)
MYL-1401O
(Mylan/Biocon)
Voluntarios sanos
(n = 120)
Producto de referencia
en Europa y América
1 × 8 mg/kg 90% CI, 80–125%
AUC0–inf
AUC0–last
Cmax
0.97 (91.17, 102.97)
0.96 (89.96, 101.94)
0.97 (91.31, 103.05)
0.96 (90.34, 102.29)
1.04 (99.00, 109.82)
1.02 (96.42, 107.26)

11. 11
#OncoFarmaTalks
Estudios de aprobación: variables
El objetivo de los estudios para la comercialización de fármacos biosimilares es identificar una eficacia clínica y seguridad comparables al fármaco
de referencia y NO identificar como variable principal el beneficio sobre el paciente que ya ha sido demostrado por el fármaco de referencia.
TRG
RC
RP
Variables primarias Variables secundarias
SLP
SG
Biosimilar
Número
de
pacientes
Escenario Endpoint primario
Margen de
equivalencia/no
inferioridad
Resultados
CT-P10
(Celltrion)
372
Pacientes con
artritis reumatoide
refractario al
tratamiento con
anti-TNF
Variación en la escala
DAS28
Equivalencia
−13%, +13% 90% IC en
diferencia de riesgos
0.759, 1.318 90% IC en
riesgo relativo
Diferencia de riesgos:
5.8% (−0.5, 12.0)
Riesgo relativo: 1.14
(0.993, 1.312)
GP-2013
(Sandoz)
629
Pacientes con
linfoma folicular en
primera línea
Tasa de respuesta
global
Equivalencia
−12%, +12% 95% IC en
diferencia de tasas
Diferencia de riesgos: -
0,40% (-5,94%, 5,14%)

12. 12
#OncoFarmaTalks
Estudios de aprobación: variables
Biosimilar Número de pacientes Escenario
Objetivo
primario
Margen de
equivalencia
Resultados
ABP 215
(Amgen/Allergan)
642
Primera línea de cáncer
de pulmón metastásico
en combinación con
quimioterapia
Tasa de respuesta
objetiva (ORR)
0.67 - 1.5 para el riesgo
relativo
90% IC
39% vs. 41,7%
RR=0,93
(0,80 – 1,09)
PF-06439535
(Pfizer)
656
Primera línea de cáncer
de pulmón metastásico
en combinación con
quimioterapia
Tasa de respuesta
objetiva (ORR)
-0.13 – 0.13 para la
diferencia de riesgos
95% IC
1.02 95% IC
(0.8628, 1.1933)

13. 13
#OncoFarmaTalks
Estudios de aprobación: variables
Biosimilar Número de pacientes Escenario Endpoint primario Margen de equivalencia/no inferioridad Resultados
ABP 980 725
Cáncer de mama precoz
HER2+
Respuesta completa patológica en
mama y axila
Equivalencia
−13%, +13% 90% IC en diferencia de
riesgos
0.759, 1.318 90% IC en riesgo relativo
Diferencia de riesgos: 5.8% (−0.5, 12.0)
Riesgo relativo: 1.14 (0.993, 1.312)
CT-P6
475
Cáncer de mama
metastásico HER2+
Tasa de respuesta global
Equivalencia
−0.15, 0.15 95% IC en diferencia de riesgos
Diferencia de riesgos: 5% (−0.14, 0.04)
549
Cáncer de mama precoz
HER2+
Respuesta completa patológica en
mama y axila
Equivalencia
−0.15, 0.15 95% IC en diferencia de riesgos
0.74 - 1.35 95% IC en riesgo relativo
Diferencia de riesgos: −0.04 (−0.12, 0.05)
Riesgo relativo: 0.93 (0.78, 1.11)
SB3 800
Cáncer de mama precoz
HER2+
Respuesta completa patológica en
mama
Equivalencia
−13%, +13% 95% IC en diferencia de
riesgos
0.785, 1.546 95% IC en riesgo relativo
Diferencia de riesgos: 10,70% (4.13,
17.26)
Riesgo relativo: 1.259 (1.085, 1.460)

14. 14
#OncoFarmaTalks
Concepto variabilidad
Los medicamentos biotecnológicos (entre ellos los biosimilares) están elaborados a partir de organismos
vivos que son intrínsecamente variables y presentan un cierto grado de variabilidad entre lote.
1
Son mezclas de muchas formas distintas de la misma proteína; como ejemplo el tipo y longitud de las cadenas de carbohidratos
(glicosilación)
Este grado de variabilidad menor puede estar presente entre los diferentes lotes o incluso dentro de un mismo lote de un
medicamento biológico.
2
Se exigen controles estrictos que garanticen la consistencia entre lotes y que las diferencias no afecten a la seguridad ni la eficacia. Los
rangos aplicados al medicamento de referencia son los mismos vigentes para el fármaco biosimilar.
3
COMPARACION ENTRE LOTES DEL FÁRMACO DE REFERENCIA COMPARACION ENTRE FÁRMACO DE REFERENCIA Y BIOSIMILAR

15. 15
#OncoFarmaTalks
Estudios de aprobación
Kim S, Song J, Park S, Ham S, Paek K, Kang M, Chae Y, Seo H, Kim HC, Flores M. Drifts in ADCC-related quality attributes of Herceptin®: Impact on development of a trastuzumab biosimilar. MAbs. 2017 May/Jun;9(4):704-714. doi:
10.1080/19420862.2017.1305530. Epub 2017 Mar 15. PMID: 28296619; PMCID: PMC5419076.

16. 16
#OncoFarmaTalks
Estudios de aprobación

17. 17
#OncoFarmaTalks
Cambios en los procesos de fabricación de biológicos
Cambios de riesgo moderado/alto
• Cambio en la purificación de la sustancia
activa.
• Cambio en la síntesis o excipientes.
• Cambio en el fabricante del principio
activo o de un material de
partida/reactivo/intermedio
• Cambio en el tamaño del lote
• Cambios en el proceso de fabricación de la
sustancia activa
• Cambios en la producción de excipientes
Vezér B, Buzás Z, Sebeszta M, Zrubka Z. Authorized manufacturing changes for therapeutic monoclonal antibodies (mAbs) in European Public Assessment
Report (EPAR) documents. Curr Med Res Opin. 2016 May;32(5):829-34. doi: 10.1185/03007995.2016.1145579. Epub 2016 Feb 25. PMID: 26808864.

18. 18
#OncoFarmaTalks
Otros aspectos
Excipientes
Los excipientes pueden variar entre biosimilares y productos biológicos originales.
Un excipiente es una sustancia que no es un fármaco activo o un profármaco que se usa durante la fabricación o está contenida en
la formulación farmacéutica final. La adición de excipientes puede:
✓ mejorar la estabilidad
✓ garantizar la funcionalidad
✓ proporcionar volumen para permitir una medición precisa
HERCEPTIN® ONTRUZANT® ZERCEPAC®
KANJINTI® HERZUMA®
▪ L-histidina hidrocloruro monohidrato
▪ L-histidina
▪ α,α-trehalosa dihidrato
▪ Polisorbato 20
OGIVRI®
▪ L-histidina hidrocloruro
▪ L-histidina
▪ Sorbitol (E420)
▪ Macrogol 3350
▪ Ácido clorhídrico (para
ajuste de pH)
▪ Hidróxido de sodio (para
ajuste de pH
TRAZIMERA®
▪ L-histidina hidrocloruro monohidrato
▪ L-histidina
▪ sacarosa
▪ Polisorbato 20 (E 432)
• Metaanálisis sobre reacciones
a excipientes de fármacos
biológicos
• 230 fármacos analizados
• 17 casos de reacciones
adversas confirmadas a
excipientes publicadas
Ionova& Wilson, PLOS ONE. 2020;15(6):e0235076

19. 19
#OncoFarmaTalks
Otros aspectos
Excipientes
La aplasia pura de células rojas (APCR) es una
complicación rara del tratamiento con
epoetina:
• Aumento dramático de casos entre 1998 y
2004. Se identificaron 191 pacientes con
APCR asociada a epoetina
• Se describieron casos con todas las
formulaciones de epoetina
• 92% de los casos en pacientes que
recibieron Eprex®
• La tasa de incidencia aumentó
después de un cambio en la
formulación de Eprex
• Otros factores asociados
identificados fueron la administración
subcutánea y tapones de goma sin
recubrimiento
La albumina humana se reemplazó por
polisorbato 80 como agente estabilizante
en la formulación de Eprex®
Las agencias reguladoras implementaron la
administración obligatoria intravenosa y la
cobertura de los tapones con teflón.

20. 20
#OncoFarmaTalks
Otros aspectos regulatorios
Extrapolación de indicaciones
Se permite la extrapolación de indicaciones siempre que exista suficiente coherencia y justificación científica respecto a la
biosimilaridad y el mecanismo de acción del fármaco.
ESCENARIO MÁS SENSIBLE
Sería justificable el desarrollo de estudios específicos en el ámbito oncológico para la extrapolación de indicaciones
en determinadas situaciones:
• Si la sustancia activa del medicamento de referencia interactúa con varios receptores que pueden tener un
impacto diferente en las indicaciones evaluadas y no evaluadas.
• Si la sustancia activa tiene más de un lugar de acción y estos pueden tener un impacto diferente en las
diferentes indicaciones terapéuticas.
• La indicación terapéutica estudiada en los estudios clínicos no es relevante para las otras en términos de
eficacia y seguridad.

21. 21
#OncoFarmaTalks
La intercambiabilidad se refiere a la posibilidad de intercambiar un medicamento por otro del que se espera
que tenga el mismo efecto clínico. Esto podría significar reemplazar un producto de referencia con un
biosimilar (o viceversa) o reemplazar un biosimilar por otro. El reemplazo puede hacerse por:
• Cambio o switch: el prescriptor decide cambiar un medicamento por otro medicamento con la misma
intención terapéutica.
• Sustitución (automática), que es la práctica de dispensar un medicamento en lugar de otro equivalente e
intercambiable a nivel de farmacia sin consultar al prescriptor.
Intercambiabilidad
Argumentos en contra
• En España, según la Orden Ministerial SCO/2874/2007, por la que se establecen los medicamentos que
constituyen excepción a la posible sustitución por el farmacéutico, no se permite la sustitución
automática de un medicamento biológico por otro.
• No se disponen de estudios clínicos específicos para el switch en todas las indicaciones.
• Mayor probabilidad de inmunogenicidad
• Aceptación por parte del médico/paciente

22. 22
#OncoFarmaTalks
Intercambiabilidad

23. 23
#OncoFarmaTalks
Intercambiabilidad
Estudios de switching
von Minckwitz G, Colleoni M, Kolberg HC, Morales S, Santi P, Tomasevic Z, Zhang N, Hanes V. Efficacy and safety of ABP 980 compared with reference trastuzumab in
women with HER2-positive early breast cancer (LILAC study): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018 Jul;19(7):987-998
Pathological complete response was recorded in 172 (48%, 95% CI 43-53) of 358 patients in the ABP 980 group and 137 (41%, 35-46) of 338 in the trastuzumab group
(risk difference 7·3%, 90% CI 1,2-13,4; RR 1·188, 90% CI 1,033-1,366), with the upper bounds of the CIs exceeding the predefined equivalence margins of 13% and
1·318, respectively. Pathological complete response in the central laboratory assessment was seen in 162 (48%) of 339 patients assigned to ABP 980 at baseline and 138
(42%) of 330 assigned to trastuzumab at baseline (risk difference 5,8%, 90% CI -0,5 to 12·0, and RR 1,142, 90% CI 0,993 to 1,312).

24. 24
#OncoFarmaTalks
Intercambiabilidad
Inmunogenicidad
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA INMUNOGENICIDAD DEL FÁRMACO
Vía de administración
• La vía intravenosa puede ser menos inmunogénica que la vía subcutánea o intramuscular. La administración inhalada, intradérmica u
ocular, también pueden mejorar las respuestas inmunitarias hacia la proteína terapéutica.
Duración del tratamiento
• El tratamiento a corto plazo se asocia a una menor respuesta inmunitaria que el tratamiento a largo plazo.
• La reexposición después de un largo intervalo libre de tratamiento puede estar asociada con una respuesta inmune mejorada.
Origen del fármaco
• Origen animal vs humano.
• Naturaleza del principio activo (proteínas endógenas).
Modificaciones en el fármaco o en
el proceso de fabricación
• Pegilación de la proteína o proteínas de fusión.
• Presencia de productos de degradación, impurezas o agregados.
• Impurezas relacionadas con el proceso (proteínas de células huésped, lípidos o ADN, contaminantes microbianos)
• Formulación (excipientes) o las interacciones entre el fármaco y/o la formulación con el envase primario.
Transporte del medicamento
• Pueden producirse cambios en la estructura de las proteínas si se transportan o almacenan de forma inadecuada o son capaces de formar
agregados.
Tratamientos previos o
concomitantes
• Utilización concomitante con inmunosupresores: si los ensayos clínicos de un producto con un nuevo principio activo se realizan en
combinación con inmunosupresores, y se pretende el uso del fármaco proteico en monoterapia, la solicitud debe ir acompañada de datos
clínicos adecuados sobre el perfil de inmunogenicidad en ausencia de agentes inmunosupresores.
• Radioterapia previa o concomitante.
Tamaño y complejidad
• Tamaño y complejidad, y la naturaleza de acción de los anticuerpos monoclonales en comparación con los biológicos más pequeños (por
ejemplo, epoetina), han llevado a una directriz que aborda la inmunogenia asociada con este tipo de medicamento.
https://www.ema.europa. eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-immunogenicity-assessment-therapeutic-proteins-revision-1_en.pdf

25. 25
#OncoFarmaTalks
Intercambiabilidad
Inmunogenicidad
PLAN DE INMUNOGENICIDAD
▪ Análisis de los factores de riesgo
▪ Plan de valoración del riesgo basado en la inmunogenicidad
▪ Justificación de la elección de los ensayos
▪ Especificidad y sensibilidad de los ensayos seleccionados en el
contexto del producto particular
▪ Tolerancia farmacológica y diana del ensayo
▪ Resultados de inmunogenicidad
▪ Inmunogenicidad en ensayos clínicos (inmunogenicidad relativa en
caso de cambios de fabricación y biosimilares)
▪ Incidencia (relativa) de anticuerpos contra la proteína terapéutica
(ADA), incluyendo neutralización de ADA: titulaciones (relativas) y
persistencia en el tiempo cruzada con proteínas terapéuticas o
endógenas relacionadas)
▪ Impacto (relativo) de los ADA y de los anticuerpos preexistentes sobre
farmacocinética, farmacodinámica, eficacia y seguridad
FACTORES
• Vía de administración
• Duración del tratamiento
• Origen del fármaco
• Modificaciones en el fármaco o
en el proceso de fabricación
• Transporte del medicamento
• Tratamientos previos o
concomitantes
• Tamaño y complejidad
IMPACTO
• Eficacia: ej. Anticuerpos neutralizantes
• Seguridad:
• Reacciones agudas de infusión o
anafilaxia
• tipo I mediadas por IgE (reacciones
anafilácticas)
• Reacciones de hipersensibilidad
retardada e inmunocomplejos
• Reactividad cruzada con una
proteína endógena

26. 26
#OncoFarmaTalks
Intercambiabilidad
Aceptación por pacientes y prescriptores

27. 27
#OncoFarmaTalks
Impacto económico
Análisis de impacto presupuestario de los medicamentos biosimilares en el Sistema Nacional de Salud de España (2009-2022). Disponible en:
https://www.biosim.es/documentos/AIP_biosimilares_Hygeia_UCM_BioSim_nov2020.pdf

28. 28
#OncoFarmaTalks
Impacto económico
Análisis de impacto presupuestario de los medicamentos biosimilares en el Sistema Nacional de Salud de España (2009-2022). Disponible en:
https://www.biosim.es/documentos/AIP_biosimilares_Hygeia_UCM_BioSim_nov2020.pdf

29. Gracias por
vuestra atención