Presentación realizada en la I Jornada de Formación en Enfermería Oncológica en Bilbao, con el lema: Avanzando en el Cuidado Oncológico. Aprendiendo juntos. La Mesa abordaba los nuevos tratamientos, y el manejo de toxicidades, y tuvo lugar el viernes 18 de mayo de 2018.

1. Nuevos tratamientos: manejo de toxicidades
Abordaje de Toxicidades en el tratamiento con
inmunoterapia e inhibidores
Virginia Salinas Pérez. Enfermera. UGCintercentro de Oncología.
Hospital Regional Universitario de Málaga (HRUM)

2. Conflicto de intereses
• Socia de SEEO.
• Miembro de la Fundación Index
• Percepción de honorarios como docente en acciones formativas
del SAS en últimos 5 años
• Percepción de honorarios por organizaciones científicas del
sector de la salud por docencia en últimos 5 años
• Ayuda por la sociedad y la industria farmacéutica para financiar
este viaje
• No acciones ni participación en empresas del sector de la salud,
farmacéuticas, ni biotecnológicas

3. Guión Estructural
1. El paciente y los tratamientos del cáncer: Atención Integrada al paciente con cáncer
2. El tratamiento sistémico del cáncer.
3. La Medicina de precisión y la Terapia Dirigida
4. Inmunología y Cáncer
5. Inmunoterapia
6. Tipos de tratamientos Inmunológicos
7. Tipos de Terapia Dirigida: Terapia Biológica
8. Anticuerpos monoclonales ¿cómo se nombran?
9. Tratamientos de Terapia Dirigida
1. Anticuerpos monoclonales y Toxicidades
2. Fármacos de moléculas pequeñas: Inhibidores y Toxicidades
10. Terapia Dirigida y Toxicidades
11. Inmunoterapia relacionada con los checkpoints (puntos de control del sistema inmunitario)
y Toxicidades
1. Terapia Anti-CTLA-4
2. Terapia Anti PD1/PD-L1
12. Implicaciones de la Inmunoterapia
13. Toxicidad e Inmunoterapia: alteraciones más frecuentes
14. Bibliografía

4. Diagnóstico
Tratamiento
Local
1. Atención Integrada al paciente con cáncer
Atención
continuada
Tratamiento
Sistémico
Seguimiento
El flujo del Paciente

5. 2. Tratamiento sistémico del cáncer:
Nuevas Terapias
Sánchez C. Conociendo y comprendiendo la célula cancerosa: Fisiopatología del cáncer. Revista Médica Clínica Las Condes. 2013;24:553-62

6. El cáncer es consecuencia de daños en los genes o/y en los
mecanismos de regulación del mismo (daño epigenético): existen genes
supresores (guardianes y cuidadores) y oncogenes (genes dañados que
ayudan a la proliferación).
Cuando la información contenida en los genes se ve alterada es lo que se llama mutación y
puede ser por tres motivos: porque nace con un defecto (mutaciones genéticos), se
modifica por agentes externos (tabaco, alcohol, radiaciones ionizantes etc.), virus o
por fallos endógenos o internos, o cuando los genes pueden simplemente
deteriorarse (mutaciones somáticas o adquiridas), con aumento de la incidencia del cáncer
a medida que envejecemos.
Principales genes implicados en el cáncer:
3. La Medicina de precisión y La Terapia Dirigida
Imagen: SEOM: consejo genético

7. 3. La Medicina de precisión y La Terapia Dirigida
¿Qué es la medicina de precisión?
Usar la información sobre una persona (relacionado con sus genes, proteínas, y
otras características del tumor, etc.) para identificar tanto el diagnóstico o como el
tratamiento para la enfermedad.
¿Qué es la terapia dirigida?
Es la base de la medicina de precisión.
Usa fármacos atacando moléculas o proteínas o genes específicos, para
detener el crecimiento y la diseminación del cáncer.
Es una estrategia clínica para un paciente concreto, para unos tipos de
tumores concretos y en un momento adecuado.
Tiene 3 funciones:
1. Actuar sobre esas señales para bloquear o desactivarlas y evitar
que las células cancerosas crezcan y se dividan.
2. Actuar para impedir que las células cancerosas vivan más tiempo de lo
normal.
3. Matar las células cancerosas.

8. 4. Inmunología y Cáncer
• DURANTE DÉCADAS SE CONSIDERÓ QUE LOS TUMORES ERAN ENTIDADES
INMUNOGÉNICAMENTE SILENCIOSAS
• LA TEORÍA DEL PELIGRO (Matzinger,1994): Para que nuestro sistema inmune luche contra algo,
además de ser extraño debe ser peligroso. El sistema inmunitario funciona para diferenciar señales de
peligro que pueden ser muchas cosas:
– Una lesión por un accidente de tráfico
– Un agente infeccioso
– Un trasplante de un órgano
– Un embrión
– Un tejido tumoral
• ¿QUÉ ES EL SISTEMA INMUNITARIO? Un sistema bien organizado (ejercito o empresa organizada)
donde cada cual tiene su función en respuesta a una señal de peligro a través de
• La respuesta inmune:
Hay diferentes tipos de elementos, y hoy se conoce
que entre las células inmunológicas que son
reclutadas al foco tumoral se encuentran tanto
componentes del sistema inmunológico adaptativo
o específico (linfocitos T, células Dendríticas (DCs)
y en ocasiones Linfocitos B), como del sistema
inmunológico innato (Fagocitos mononucleares
macrófagos, neutrófilos, y células natural killer (NK))

9. La inmunovigilancia es parte de un proceso
más general denominado INMUNOEDICIÓN
El concepto de inmunoedición del cáncer es
un mecanismo extrínseco de
supresión de tumores que se activa
solamente después de que ocurra una
trasformación celular y los mecanismos
intrínsecos hayan fallado .
En este sentido el tumor despliega una serie de estrategias para evitar el ataque
del Sistema Inmunitario.
Estas tácticas evasivas se basan tanto en evitar la activación de una respuesta inmunitaria
(escape inmunitario /resistencia a la eliminación) como en reducir la inmunidad celular
(inducción de la tolerancia).
4. Inmunología y Cáncer
Diseñado por: Iván Martínez Forero

10. 5. Inmunoterapia
Cronograma de los hitos históricos más relevantes en el campo de la inmunología tumoral
Extraído de: Acebes Huerta, A. Desarrollo de estrategias de activación de la respuesta inmune
antitumoral mediadas por células NK. Tesis Doctoral. Universidad de Oviedo; 2015
La inmunoterapia no se dirige contra
las células tumorales ni provoca su
destrucción, si no que estimula al
propio sistema inmunitario y es el
propio sistema inmune el que se
encarga de la destrucción del tumor.
Las terapias inmuno-oncológicas o inmunoterapia
o terapia biológica: son tratamientos que utilizan el
sistema inmunológico del organismo para luchar contra
el cáncer.
Ahora podemos hablar de una disciplina científica
llamada Inmunología Tumoral.

11. 6. Tipos de Tratamiento Inmunológicos
Inmunoterapia
Pasiva Inmunoterapia
ActivaAnticuerpos Monoclonales
Inhibidores de puntos
de control
inmunológicos
Vacunas
Preventivas o de tratamiento
 Sipuleucel-T (Provenge®)
en Ca metastásico de próstata
Terapia celular adoptiva:
terapia experimental y una
variante es la Terapia con
CAR T cells en Pac con
neoplasias hematológicas
(leucemias refractarias) con
receptores de antígenos
quiméricos
Citoquinas:
(interferon e interleucinas)
Inmunoterapia Activa
Específica:Inmunoterapia
Activa no especifica:
Inmunoterapia del Bacilo de
Calmette-Guérin, BCG:inserta
la bacteria en vejiga y causa
reacción inmunitaria contra las
células cancerosas.

12. 7. Tipos de Terapia Dirigida
Terapia Biológica
7.1. Anticuerpos monoclonales
7.2. Fármacos de moléculas pequeñas que incluyen:
• Los inhibidores de transducción de señales:
Los fármacos con diana molecular específica se dividen en 3 grupos:
a) Fármacos que actúan sobre la superficie celular de los receptores (Los
inhibidores de la tirosina-quinasa (TKIs) con receptores con dianas
específicas para el EFGR y las vías de la angiogénesis (EVGF)
b) Fármacos que actúan sobre las vías intracelulares que afectan a la
carciogénesis: vías de señalización MAPK
c) Medicamentos bloquean la acción de los proteasomas en oncohematología
• Inhibidores de angiogénesis para tratar el cáncer: La angiogénesis es la formación
de nuevos vasos sanguíneos, que es clave para el crecimiento y la curación, pero
también influyen en el cáncer y otras enfermedades. Los inhibidores de la
angiogénesis son fármacos que bloquean la angiogénesis
7.3. Inmunoterapia

13. Todos los fármacos aportan tres elementos de información farmacológica y clínica
8. Anticuerpos Monoclonales ¿cómo se nombran?
Ejemplo:
Rituximab

14. 9.1. Anticuerpos monoclonales y Toxicidades
9. Tratamientos de Terapia Dirigida

15. 9.1. Anticuerpos monoclonales y Toxicidades

16. 9.1. Anticuerpos monoclonales y Toxicidades

17. 9.2. Fármacos de moléculas pequeñas: Inhibidores y Toxicidades
Inhibidores de la Transducción de señales e Inhibidores de la Angiogénesis

18. 9.2. Fármacos de moléculas pequeñas: Inhibidores y Toxicidades

19. 9.2. Fármacos de moléculas pequeñas: Inhibidores y Toxicidades

20. 9.2. Fármacos de moléculas pequeñas: Inhibidores y Toxicidades

21. 9.2. Fármacos de moléculas pequeñas: Inhibidores y Toxicidades

22. 9.2. Fármacos de moléculas pequeñas: Inhibidores y Toxicidades

23. 9.2. Fármacos de moléculas pequeñas y Toxicidades :

24. 9.2. Fármacos de moléculas pequeñas y Toxicidades :

25. Tenemos que estar muy atentos a :
ANTICIPARNOS AL PERFIL DE TOXICIDAD DE UN FÁRMACO
SEGÚN TIPO Y MECANISMO DE ACCIÓN
Inhibidores de EGFR siendo principalmente tipo gastrointestinal fundamentalmente
diarrea (afatinib) y cutáneo con efectos dermatológicos: la aparición del rash y su severidad
podría ser un marcador predictivo de la eficacia de los IEGFR [AC monoclonales como cetuximab,
panitumumab, necitumumab (+ extensa con ACmonoclonales), y los inhibidores: gefitinib, erlotinib, afatinib
, osimertinib y lapatinib)]
• Pústulas y pápulas rojas o rash acneiforme, en parte superior del tronco, incluido espalda,
cuero cabelludo y cara, a veces con dolor y prurito.
• Infecciones secundarias a erupciones: Ej. Paroniquia: Inflamación de la piel que rodea las uñas
de los dedos de las manos y los pies.
Erupciones de grado 1 o 2 se pueden tratar: corticosteroides tópicos y antibióticos tópicos u
orales y grados 3 o 4 antibióticos y corticosteroides sistémicos (no más de 14 días). Si la toxicidad
no se trata adecuadamente, la cumplimentación y resultado del tratamiento puede verse
comprometido
10. Terapia Dirigida y Toxicidades

26. Tenemos que estar muy atentos a :
ANTICIPARNOS AL PERFIL DE TOXICIDAD DE UN FÁRMACO
SEGÚN TIPO Y MECANISMO DE ACCIÓN
Antiangiogénicos (inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular
(VEGF) y sus efectos cardiovasculares
(AC monoclonales como bevacizumab y ramucirumab los inhibidores: sunitinib, axitinib,, cabozantinib,
pazopanib, sorafenib, regorafenib, y vandetanib)
• Hipertensión (si existe, tratar previamente y vigilar TA) y aumentan el riesgo de los eventos
tromboembólicos arteriales (pacientes que han tenido problemas tromboembólicos arteriales
previos, pueden recibir tratamientos profilácticos, tales como anticoagulantes). El sunitinib y el pazopanib
pueden reducir la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, y precisan Monitorizar la función
cardiaca
• Inhibidores del receptor del factor 2 de crecimiento epidérmico
humano (inhibidores de HER2) también están asociados a la
cardiotoxicidad como el Trastuzumab con riesgo relativo de
reducir la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y de
insuficiencia cardíaca.
10. Terapia Dirigida y Toxicidades

27. 11. Inmunoterapia relacionada con los checkpoints
(puntos de control del sistema inmunitario) y Toxicidades
11.1. Anti-CTLA-4
Punto de control inmunológico con efecto supresor de la respuesta inmunológica. Se une al CTLA-4, que
aumenta la activación y proliferación de células-T

28. 11.2. Anti PD1/PD-L1: Punto de control inmunológico para el que se han desarrollado fármacos del eje
PD1/PD-L1. Se une al receptor (PD-1) y bloquea su interacción con PD-L1 y PD-L2 Potencia las respuestas de los
linfocitos-T
11. Inmunoterapia relacionada con los checkpoints
(puntos de control del sistema inmunitario) y Toxicidades

29. 11.2 Anti
PD1/PD-L1
11. Inmunoterapia relacionada con los checkpoints
(puntos de control del sistema inmunitario) y Toxicidades

30. 11.2. Anti PD1/PD-L1
11. Inmunoterapia relacionada con los checkpoints
(puntos de control del sistema inmunitario) y Toxicidades

31. La investigación en este campo está avanzado y se conoce que la
combinación de dos de estos fármacos en vez de uno solo, con tasas de
supervivencia mayor, para muchos tipos de tumores, por la que se amplían estos a
combinar fármacos que actúen en diferentes momentos de la respuesta
inmunológica como anti PD-1 más anti CTLA-4 o quimioterapia más
inmunoterapia combinada.
12. Implicaciones de la Inmunoterapia
PERO UNO DE LOS DESAFIOS DE LA INMUNOTERAPIA
ES LA GESTIÓN DE LA TOXICIDAD
Los eventos adversos relacionados con el sistema inmune (Immune-related
adverse events (ir-AE)), difieren de la mielosupresión familiar inducida por la QT.
Pero como el sistema inmune afecta a todo el cuerpo, los ir-AE tienen una
mayor diversidad en todo el cuerpo, y obliga a ampliar conocimientos a
campos como dermatología, cardiología, endocrinología, neurología, nefrología
y neumología, etc.

32. En el desarrollo de la terapia es fundamental alcanzar una adecuada comunicación entre los
profesionales de la salud que atienden al paciente con cáncer (enfermeras
tratan directamente con el paciente), que permite identificar posibles enfermedades
autoinmunes para la atención y el tratamiento adecuado, ya que suelen aparecer con frecuencia
fenómenos autoinmunes, casi en más de la mitad de los pacientes en
tratamiento, pero generalmente sin que suponga un riesgo en la vida del paciente.
DESTACAR:
 ERUPCIONES CUTÁNEAS (SUELEN APARECER ENTRE LAS 1ª Y 6ª SEMANA DE TRATAMIENTO),
ALTERACIONES GASTROINTESTINALES (SUELEN APARECER A LA 5-6 SEMANAS)
INFLAMACIÓN DEL HÍGADO O DEL PULMÓN (SUELEN APARECER A LAS 7-12 SEMANAS)
Y ALTERACIONES HORMONALES (QUE APARECEN NORMALMENTE AVANZADO EL
TRATAMIENTO).
OTRAS COMO OCULARES, NEUROLOGICAS, RENALES, HEMATOLOGICAS, PANCREATICAS
13. Toxicidad e Inmunoterapia:
alteraciones más frecuentes

33. RASH CUTÁNEO Y TOXICIDAD DÉRMICA
Suelen aparecer entre la 1ª y la 6ª semana de tratamiento y son las más
frecuentes (pacientes tratados con ipilimumab, apareciendo hasta en un 65% de los casos)
Se caracterizan normalmente por erupciones acneiformes maculo-papulosas en el
tronco (pecho y espalda) y las extremidades, aunque la variedad está desde
xerosis, paroniquia, vitíligo (nivolumab), mucositis y sequedad oral.
El manejo de las mismas con cremas hidratantes y corticosteroides tópicos (cremas
esteroides baja concentración) permite controlarlas. G I-II. Antihistamínicos orales
(prurito)
En casos de infección o más graves G III-IV, precisará tratamiento adecuado con
esteroides orales-IV y en ocasiones antibióticos orales-IV.
En caso de un eritema multiforme mayor –Sd. De Steve-Johnson- o sea, la más
grave de sus manifestaciones, requiere cesar el tratamiento inmunoterápico y quizás
precise hospitalización y valoración por dermatología para biopsia.
13. Toxicidad e Inmunoterapia:
alteraciones más frecuentes

34. ALTERACIONES GASTRO INTESTINALES: TOXICIDAD DIGESTIVA
El síntoma más frecuente es la DIARREA, que suele aparecer cuando han trascurridos
al menos 5-6 semanas de tratamiento y posteriormente de la toxicidad cutánea.
En casos graves hay que establecer el diagnóstico diferencial con coprocultivo para
descartar infección. Recomendar mucha hidratación y en casos graves persistente en
ausencia de infección, quizás precisen corticosteroides oral o IV.
Suelen estar más presentes en los pacientes en tratamientos con anti-CTLA-4 que en
pacientes en tratamiento con anti PD-1/PD-L1.
13. Toxicidad e Inmunoterapia:
alteraciones más frecuentes

35. ALTERACIONES DE TOXICIDAD HEPÁTICA
Hay que vigilar la función hepática en muchos de estos tratamientos, que en
ocasiones cursan con elevación de las enzimas hepáticas y bilirrubina,
aunque generalmente de manera asintomática y trascurridas entre las 7-12 semanas
de tratamiento.
En esos casos hay que descartar otras causas, como la hepatitis (virus o
tóxica).
Tto con esteroides vía oral aprox. 3 semanas. Si G II con enzimas 2-5
veces por encima valor normal. Retirar provisionalmente . Si hepatitis G III Retirar
fármaco definitivamente
13. Toxicidad e Inmunoterapia:
alteraciones más frecuentes

36. ALTERACIONES DE TOXICIDAD PULMONAR
El síntoma más destacable es la neumonitis, que si bien es muy raro que pueda aparecer,
si puede ser mortal. (caso descrito en Japón, paciente en tratamiento con nivolumab previo,
contrajo neumonitis mortal).
Los síntomas son de infección respiratoria, tos y disnea.
Hay que valorar al paciente y tener en cuenta el estado de progresión de la enfermedad, y si hay
infección o insuficiencia cardiaca o cualquier otra afectación como puede ser una enfermedad
tromboembólica.
Control con Rx Torax, fibrobroncoscopia -si fuera preciso- y Corticoides oral.
13. Toxicidad e Inmunoterapia:
alteraciones más frecuentes

37. ALTERACIONES DE TOXICIDAD ENDOCRINA
En ocasiones se puede ver alterado el patrón
hormonal hipofisario-tiroideo-adrenal. Ello explicaría
síntomas de astenia, cefaleas, posibles
nauseas y visión borrosa. Monitorizar niveles
de las hormonas producidas por la hipófisis (ACTH,
FSH, LH, GH, con determinaciones de
TSH y T4). El tratamiento con esteroides ayudaría a
controlar el cuadro.
El cuadro de insuficiencia renal por afectación de las hormonas suprarrenales
requiere controlar el desequilibrio electrolítico (hiponatremia e
hiperpotasemia) por la deshidratación y la hipotensión arterial en un cuadro de
emergencia vital
13. Toxicidad e Inmunoterapia:
alteraciones más frecuentes

38. 14. Bibliografía
1. Bertram JS. La biología molecular del cáncer. Molecular Aspects of Medicine. 2000; 21 (6): 167-223.
2. Sánchez C. Conociendo y comprendiendo la célula cancerosa: Fisiopatología del cáncer. Revista Médica
Clínica Las Condes. 2013;24:553-62
3. Acebes Huerta, A. Desarrollo de estrategias de activación de la respuesta inmune antitumoral mediadas
por células NK. Tesis Doctoral. Universidad de Oviedo; 2015
4. Gutierrez C, Schiff R. HER2 Biology, Detection and Clinical Implications. Arch Pathol Lab Med. 2011;135:55-
62
5. European Medicines Agency: http://www.ema.europa.eu/ema/
6. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios – AEMPS: https://www.aemps.gob.es/home.htm
7. Sociedad Española de Oncología Médica: https://www.seom.org/es/inicio
8. Chemocare: Información sobre medicamentos: http://chemocare.com/es/sitemap.aspx
9. Creus N, Masso Jet al. Anticuerpos monoclonales en oncología: Farmacia Hosp. 2000; 26 (1): 28-43.
10. Gallastegui C et al. Inmunología. Farmacia Hosp.: https://www.sefh.es/bibliotecavirtual/fhtomo2/CAP11.pdf
11. SEOM: Guia actualizada sobre los tratamientos: https://www.seom.org/es/informacion-sobre-el-cancer/guia-
actualizada
12. Haanen J, Carbonne F, Robert C, Kers K, et al. Management of Toxicities from Immunotherapy: ESMO
Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2017; 28 (4) 119-142.

39. A modo de resumen, concluir
entendiendo que la aparición de la
inmunoterapia y las nuevas dianas
farmacológicas, son todo un reto y
un desafío para los profesionales de
la salud, desde la oportunidad del
conocimiento y el beneficio del
paciente con cáncer. Es nuestra
tarea asumirlos, afrontarlos y
superar todas las dificultades para
ofrecer el mejor cuidado de los
pacientes y su familiares.
Virginia Salinas Pérez
Email: virginiam.salinas.sspa@juntadeandalucia.es
Twitter: @VirgiForero