farmacocinetica

1. La farmacología abarca aspectos relacionados con las sustancias capaces de modificar un Fármaco, incluida
su historia, fuente, características fisicoquímicas, preparación, efectos bioquímicos y fisiológicos, su
mecanismos de acción, absorción, distribución, biotransformación, excreción, usos terapéuticos y toxicidad
Lo cual se engloba en dos grandes campos:
1. LA FARMACOCINÉTICA: que se refiere a todos los procesos derivados del traslado del fármaco
dentro del organismo, incluyendo su metabolismo. En otra palabras lo que el cuerpo le hace al
fármaco.
2. LA FARMACODINAMIA: relacionada con los mecanismos de acción. Estudia los efectos bioquímicos
y fisiológicos de los medicamentos, su mecanismo de acción y la correlación entre las acciones y
efectos de los medicamentos. es decir: lo que la droga le hace al cuerpo
FARMACOCINETICA
Estudia el paso de fármacos a través de barreras biológicas,
desde su absorción hasta su eliminación. Para que un fármaco
actúe debe llegar a su sitio de acción. Los medicamentos pueden
actuar localmente en el sitio de aplicación, generalmente en piel o
mucosas o bien en órganos internos, ejerciendo una acción
sistémica o general. Para que los fármacos pueda actuar sobre
los órganos internos, es necesario que penetren a la circulación
que los llevara y los pondrá en contacto con los mismos
(órganos). A este proceso se le denomina absorción, que es el
paso de los fármacos a la circulación desde el exterior del
organismo.
La absorción de los fármacos depende de las vías de absorción;
es decir el lugar de penetración de los fármacos que depende de:
a. La rapidez de acción que q su vez depende de la
velocidad de absorción.
b. La vía de administración del medicamento se rige por su
absorción.
c. La dosis del fármaco depende muchas veces de su
absorción y puede variar con las distintas vías por su
diferencia en la absorción.
Mecanismo general de absorción: las sustancias se absorben
generalmente en estado de solución y en estado gaseoso por vía
pulmonar, los mecanismos que rigen el transporte son:
1. El transporte pasivo. Es un proceso de difusión de
sustancias a través de la membrana. Se produce siempre a favor del gradiente, es decir, de donde hay más hacia
el medio donde hay menos. Este tranporte puede darse por:
a. Difusión simple . Es el paso de pequeñas moléculas a favor del gradiente; puede realizarse a través de la bicapa
lipídica o a través de canales proteicos.

2. b. Difusión simple a través de la bicapa (1). Así entran moléculas lipídicas como las hormonas esteroideas,
anestésicos como el éter y fármacos liposolubles. Y sustancias apolares como el oxígeno y el nitrógeno
atmosférico. Algunas moléculas polares de muy pequeño tamaño, como el agua, el CO2, el etanol y la glicerina,
también atraviesan la membrana por difusión simple. La difusión del agua recibe el nombre de ósmosis
c. Difusión simple a través de canales (2).Se realiza mediante las denominadas proteínas de canal. Así entran iones
como el Na+, K+, Ca2+, Cl-. Las proteínas de canal son proteínas con un orificio o canal interno, cuya apertura
está regulada, por ejemplo por ligando, como ocurre con neurotransmisores u hormonas, que se unen a una
determinada región, el receptor de la proteína de canal, que sufre una transformación estructural que induce la
apertura del canal.
d. Difusión facilitada (3). Permite el transporte de pequeñas moléculas polares, como
los aminoácidos, monosacáridos, etc, que al no poder, que al no poder atravesar la bicapa lipídica, requieren
que proteínas trasmembranosas faciliten su paso. Estas proteínas reciben el nombre de proteínas transportadoras
o permeasas que, al unirse a la molécula a transportar sufren un cambio en su estructura que arrastra a dicha
molécula hacia el interior de la célula.
e. Filtración. Paso de la solución a travez de la memebraba por sus poros y debido a un gradiente de presión
hidrostática (esto pasa con el agua y sustancias cristaloides del plasma, pero no con las coloidales como las
proteínas)
2. El transporte activo (4). En este proceso también actúan proteínas de membrana, pero éstas requieren energía,
en forma de ATP, para transportar las moléculas al otro lado de la membrana. Se produce cuando el transporte
se realiza en contra del gradiente electroquímico. Son ejemplos de transporte activo la bomba de Na/K, y
la bomba de Ca.
o La bomba de Na+/K+ Requiere una proteína transmembranosa que bombea Na+ hacia el exterior de la
membrana y K+ hacia el interior. Esta proteína actúa contra el gradiente gracias a su actividad como
ATP-asa, ya que rompe el ATP para obtener la energía necesaria para el transporte.
Por este mecanismo, se bombea 3 Na+ hacia el exterior y 2 K+ hacia el interior, con la hidrólisis acoplada de
ATP. El transporte activo de Na+ y K+ tiene una gran importancia fisiológica. De hecho todas las células

3. animales gastan más del 30% del ATP que producen ( y las células nerviosas más del 70%) para bombear estos
iones.
Pinocitosis. Englobamiento de sustancias a travez de la membrana plasmática para formar pequeñas vesículas en el
interior de las células, desempeña un papel importante en el transporte de moleculas.
.
Pinocitosis
Resumiendo:
1. los fármacos que son ácidos débiles se vuelven menos ionizadas en
medio ácido y son liposolubles
2. los fármacos que son bases débiles se vuelven menos ionizadas en un medio alcalino, son liposolubles y
difusibles.
Estos conceptos aplican cuando la fracción no ionizada del electrolito posee un alto coeficiente de partición
lípidos/agua; esto no ocurre siempre y es así que 2 barbitúricos de pka casi igual, barbital 7.8 y secobabital 7.9, se
absorben en diferente forma en el estómago, muy poco el primero por ser escasamente soluble la fracción ionizada y
mucho más el segundo, en que dicha fracción es muy liposoluble.
sublingual Absorción en mucosas por difusión simple, sustancias con alto coeficiente de partición lípidos/agua y la porción
no ionizada de los electrolitos débiles, drogas altamente liposolubles: trinitrina y nitroglicerina (angina de
pecho), esteroides hormonales (metiltosterona, estradiol, etistosterona, etc)
Ácidos débiles y bases débiles (nicotina y cocaína)
bucal Estomago: se comporta como membrana lipídica: permeable para forma no ionizadas liposolubles (por difusión
simple) y relativamente impermeable para las no ionizadas, escasamente liposolubles. Aspirina pk = 3.5 se
encuentra poco ionizado en jugo gástrico ph=1.4 y bien ionizado en plasma ph=7.4, como la fracción no
ionizada es la única que podrá pasar a la membrana, existirá una buena absorción del fármaco en el estómago.
Si se trata de un acido fuerte como el ácido sulfosalicilico pk menor de 2, estará muy ionizado en ugo gástrico y
no se absorberá, n8i tampoco una base3 debil Pka=5 se encuentra muy ionizada en jugo gástrico y poco en
plasma, su absorción en estomago será escasa
Intestino delgado: debe ser soluble en lípidos, en caso de ser hidrosoluble que prácticamente no se da, debe ser
previamente solubilizada en líquido intersticial acuosos y no estar precipitada en el mismo. la mucosa intestinal
es permeable para las formas no ionizadas liposolubles, ph=5.3, aminopiridina pka=5, se encuentra poco
ionizadaen imtestino y menos en plasma Ph=7.4,por lo que tiene buena absorción en intestino delgado
Via rectal colon
Pulmón y
mucosa
nasal
Transporte pasivo por difusión simple (gases y líquidos volátiles como oxígeno y anestesicos generales, líquidos
no volátiles como alcaloides (opio), aerosoles (isoproterenol)
vagina Liposolubles, hidrosolubles y polares (esteroides)
cornea Difusión simple, sustancias con alto coeficiente de partición, muy liposolubles ph= 7.5
piel Lípidos y sustancias liposolubles
inyectables Transporte pasivo: difusión simple
Así, la distribución del fármaco dentro del cuerpo puede variar de acuerdo con el flujo sanguíneo o la vascularización
regional de cada tejido u órgano, y la cantidad de fármaco que cada tejido reciba depende de la concentración del
fármaco en la sangre. A su vez, la magnitud del efecto varía por la velocidad con la que el fármaco penetra al tejido hasta
alcanzar niveles suficientes.
Un fármaco puede administrarse por vía enteral o por vía parenteral, inyectarse directamente al espacio intravascular o
ser depositado en sitios fuera de este espacio, para su absorción gradual. El sistema gastrointestinal es el sitio habitual
para ello, aunque las vías pulmonar (por inhalación), subcutánea e intramuscular son otras opciones.
Vías de administración
Vía Ventajas Desventajas Ejemplos
ENTERAL
Oral Fácil, segura,
conveniente
Absorción limitada o errática de
algunas drogas; posibilidad de
inactivación hepática
Analgésicos, sedantes e
hipnóticos, etcétera
Sublingual Inicio rápido del
efecto. No se inactiva
El fármaco debe absorberse en la
mucosa oral
Nitroglicerina

4. en el hígado
Rectal Opción de la vía oral.
Efectos locales en la
mucosa rectal
Absorción pobre o incompleta. Riesgo
de irritación rectal
Laxantes, supositorios y
otros
PARENTAL
Inhalación Inicio rápido.
Aplicación directa en
alteraciones
respiratorias. Gran
superficie de
absorción
Riesgo de irritación tisular. Problemas
de dosificación
Anestésicos generales,
agentes antiasmáticos
Inyección (SC, IV, IP, intratecal*
)
SC=subcutánea; IV= intravenosa; IP=
intraperitoneal.
* Se refiere a la administración en el
canal raquídeo
Administración a
órganos blanco. Inicio
rápido
Riesgo de infección. Dolor.
Imposibilidad de recuperar la droga.
Sólo fármacos solubles
Insulina, antibióticos,
drogas anticancerígenas,
narcóticos
Tópica Efectos locales sobre
la superficie de la piel
Sólo eficaz en capas superficiales de
la piel
Ungüentos, cremas,
gotas nasales y oculares,
preparaciones vaginales
Concentración plasmática
Tiempo
Para que el fármaco atraviese las membranas celulares, debe encontrarse en forma libre; es decir, que no esté unida a
otras moléculas. En la sangre, la albúmina representa una proteína con múltiples sitios de unión para fármacos. Mientras
éstos se mantengan unidos a la albúmina no podrán abandonar el torrente sanguíneo y, por lo tanto, no llegarán a sus
sitios de acción. Por otra parte, los fármacos, a su vez, competirán con otras moléculas endógenas contenidas en la
sangre (p ejem., hormonas, bilirrubina, vitaminas, iones, etc.) por los sitios de transporte, con consecuencias
potencialmente peligrosas de acumulación.
El paso de fármacos a través de las barreras biológicas está condicionado por sus características fisicoquímicas:
1. Tamaño o peso molecular;
2. Grado de ionización (carga eléctrica)
3. Liposolubilidad (capacidad de disolverse en las grasas).
Una sustancia pequeña, poco ionizada y muy liposoluble atraviesa rápidamente las membranas celulares. (la mayoría de
los anestésicos volátiles, agentes broncodilatadores o solventes orgánicos). La transferencia (translocación) de fármacos
a través de barreras membranales puede realizarse por filtración, difusión, transporte activo, pinocitosis o fagocitosis
(procesos en los que la célula envuelve e introduce moléculas a su interior).
La diferencia de estos procesos depende del tamaño del fármaco que se transporte, de su solubilidad y la necesidad de
acarreadores membranales. Para la filtración y la difusión, la velocidad de transferencia depende también del gradiente
de concentración del fármaco en ambos lados de la membrana. En el caso del transporte activo, una sustancia puede ser
introducida al espacio intracelular independientemente de su tamaño o liposolubilidad; sin embargo, en esta situación se
requiere de cierta especificidad estructural; el transporte activo es un mecanismo saturable y dependiente de energía.
En relación con la distribución del fármaco, una vez que alcanza el espacio intravascular, es necesario tomar en cuenta
su volumen aparente de distribución (Vd), o sea, el volumen fluido en el que el fármaco se distribuye, puesto que es un
índice de la compartimentalización de la sustancia. Un fármaco con Vd elevado es una sustancia que se almacena o
secuestra en algún compartimiento del organismo, por lo que tendrá un potencial de toxicidad por acumulación. El Vd es
diferente entre niños y adultos, y entre sujetos sanos y enfermos. así, la distribución de una fármaco determinará en parte
la latencia, intensidad y duración de la actividad biológica del fármaco. Existen varios factores que pueden afectar el Vd:
la afinidad del fármaco por las moléculas transportadas por la sangre, el flujo sanguíneo regional, la afinidad por los
componentes de los tejidos, las barreras especiales (p. ejem., placenta, cerebro), factores fisiológicos (p. ejem., ritmos
biológicos, pH, glicemia, etc.), patológicos (p. ejem., inflamación o edema, diarrea, fiebre, etc.) y farmacológicos (p.
ejem., interacción con otras sustancias).

5. Mencionemos los casos especiales del paso de fármacos al sistema nervioso y al feto.
En el caso del cerebro y médula espinal, muchas sustancias pasan de la sangre al líquido cefalorraquídeo (LCR) de los
ventrículos cerebrales. El LCR se forma cuando la sangre pasa a través de los plexos coroideos donde células
especializadas filtran y cambian su composición. Así, el LCR transporta sustancias alimenticias, hormonas o productos
de desecho a los sitios más profundos del SNC, allí donde los vasos sanguíneos son demasiado pequeños o
insuficientes para mantener la función de esas estructuras.
En cuanto al feto, la distribución de todo tipo de sustancias es a través de los vasos umbilicales formados por tejido
placentario. La placenta es un órgano en sí: tiene una estructura anatómica definida, con capacidad de filtrar y
metabolizar sustancias provenientes de la sangre materna (incluyendo fármacos), así como de producir hormonas
necesarias para el proceso de la gestación, además, sirve de barrera entre el ambiente de la madre y el feto; y las drogas
que atraviesan la barrera placentaria pueden afectar al feto a veces en forma irreversible.
Finalmente, es necesario considerar la biodisponibilidad entendida como la facilidad con la que un fármaco se incorpora
a sus sitios de acción; aquí se incluye la presentación farmacéutica en la que se ofrece el medicamento.
El metabolismo (biotransformación) de fármacos se realiza, en gran parte, en el hígado. En este órgano (sistema
microsomal) hay reacciones químicas que convierten el fármaco en una sustancia menos soluble y más ionizada, por lo
tanto, menos absorbible y menos reutilizable (p. ejem., por reabsorción intestinal a partir de la bilis) aunque puede darse
el caso de una transformación metabólica necesaria para que ocurra el efecto biológico. Se habla entonces de un
proceso de inactivación. El metabolismo medicamentoso puede inhibirse o estimularse debido a enfermedades
sistémicas y locales, malformaciones o exposición previa a otros fármacos. Por ejemplo, en las fases iniciales del
alcoholismo existe mayor resistencia al fármaco por inducción enzimática y aumento del metabolismo, mientras que en
las fases cirróticas hay mayor sensibilidad al alcohol por pérdida de unidades funcionales hepáticas.
La eliminación de un fármaco se efectúa por medio del metabolismo, el almacenamiento y la excreción. Todos estos
procesos tienden a disminuir los niveles extracelulares del fármaco. El proceso más frecuente es el de la excreción a
través de los riñones, sistema biliar, intestino y, en ocasiones, los pulmones.
La excreción renal de fármacos representa el mecanismo predominante de eliminación. Las diferentes porciones de la
nefrona, unidad funcional del riñón, realizan funciones de filtración, secreción y excreción diferencial las cuales pueden
alterarse por cambios fisiológicos o patológicos. Así, la acidificación de la orina tiene como consecuencia una mayor
ionización del fármaco y aumento en la eliminación de sustancias con pH —grado de acidez— elevado (bases débiles).
Una aplicación de este principio sería administrar bicarbonato (es decir, un álcali) para acelerar la eliminación de
barbitúricos (que son ácidos) en casos de intoxicación. En otras palabras, restablecer el equilibrio ácido-básico.

6. FARMACODINAMIA
Estudia el mecanismo de acción de los fármacos. Los fármacos estimulan o inhiben los procesos
de las células; el efecto es consecuencia de la interacción entre estos:
Macromoléculas
1. Membrana
intracelular
2. Espacio intracelular
Fármaco**
+
Receptor
Reacción química Modificación de la función celular
Efecto farmacológico
Por establecimiento de Uniones:
1. Químicas
2. Físicas
3. Eléctricas
4. Nucleares
Interacción
En general son de naturaleza
proteica (membrana, núcleo
o citoplasma)
Unión Fármaco_Receptor
Entre más fuerte sea
esta unión más persiste
Mecanismo
de acción
Otros tipos de unión.
1. Enlace iónico
2. Puentes de hidrogeno
3. Enlace covalente
4. Fuerzas de vanderwals
*Respuesta

7. Fármaco agonista: posee afinidad y eficacia.
Antagonista: tiene afinidad pero no eficacia.
Agonista parcial: afinidad y cierta eficacia.
Agonista-antagonista: dos fármacos tienen afinidad y eficacia, pero uno de ellos tiene mayor afinidad, ocupa el receptor,
tiene eficacia (es agonista) pero bloquea la acción del segundo fármaco (es antagonista).
Agonista inverso: Tiene afinidad y eficacia, pero el efecto que produce es inverso al del agonista.
MECANISMO DE ACCION DE LOS FARMACOS: No existe una teoría Universalmente aceptada
sobre dicho mecanismo, ya que toda célula viva es un sistema sumamente complejo, en el que
interviene muchos factores, muchos de ellos desconocidos
Un mismo fármaco puede tener muchos efectos distintos a su acción terapéutica principal
(efectos secundarios)
Proteína blanco: molécula proteínica que permite a otra unírsela.
Ligando: sustancia que se une a una proteína blanco
En otras palabras la proteína blanco equivale a un receptor clásico y el ligando puede ser una
hormona, un neurotransmisor o un fármaco.
• Aumenta
• Disminuye
• modifica
La magnitud de*, la
determina el número de
receptores ocupados
(Concentración en el
receptor)
PROPIEDADES**
• Afinidad: tendencia del fármaco
a establecer un complejo o
unión estable con el receptor
• Eficacia o actividad intrínseca:
describe la eficacia biológica del
complejo F-R
Se considera que las dos
propiedades no son relativas: un
agonista y un antagonista
pueden tener la misma afinidad
por un receptor, pero el primero
tiene gran eficacia y poca el
segundo.
Efecto farmacológico
Niveles:
1. Efecto que ejerce sobre todo el organismo.
2. El (los) sistema(s) orgánico(s) en que actúa.
3. El tipo de célula con que interactúa en el sistema orgánico.
4. Su blanco molecular en el nivel celular.
Proteína - ligando PROCESOS BIOLOGICOS
1. Endógenos:
a) Hormona
b) Neurotransmisor
2) Exógenos:
a) Fármaco
1) Receptor clásico: molécula que forma parte integral de la membrana a la
cual se une el fármaco
2) Enzima: macromolécula cuya función normal es aumentar la velocidad a la
que ocurren las reacciones metabólicas, pueden ser extracelulares (plasma
y liquido intersticial) o intracelulares (fármaco-enzima: modifica actividad
de proteína)
3) Canales iónicos: controlado x ligandos o voltaje. En este caso la proteína es
parte de un canal iónico que atraviesa la membrana. Cuando una proteína
de este tipo se une a un fármaco, el canal iónico puede unirse o cerrarse
(activa)
4) Transportadores de membrana: son responsables de transportar las
moléculas de un lado a otro en la membrana celular (ATP)

8. Fármaco: aquellos que tienen configuración más compatible con el sitio de unión tienen un alto
grado de especificidad (afinidad). Hay fármacos que se distribuyen en forma diferencial entre
distintos órganos e incluso en un mismo órgano x lo que se dice que existen receptores con
subtipos; actualmente gracias a que se conocen se pueden realizar fármacos que se unan de
manera selectiva aun solo receptor. (fig 2)
Las proteínas blanco son únicas, pero muchas tienen propiedades similares, al utilizarse a dosis
elevadas de un fármaco que en cantidad ordinaria actúan sobre una proteína blanco en
específico, puede unirse a proteínas blanco con propiedades similares, lo que puede
desencadenar efectos deseables o indeseables

9. ( Relación concentración-efecto (Curvas dosis-respuesta)
Ya ha sido comentado anteriormente que los fármacos dan lugar a sus efectos clínicos porque
se unen a los receptores, en este sentido se sabe que según la teoría clásica de ocupación
de los mismos el efecto está en relación directamente proporcional con el número de receptores
ocupados, alcanzando el efecto máximo (E max) cuando todos los receptores están ocupados,
y por mucho que se incremente la concentración del fármaco la respuesta no va a ser
mayor (sí en cambio se pueden aparecer los efectos adversos), sobre la base de lo anteriormente
expuesto se define el efecto de un fármaco mediante la siguiente fórmula:
E = C E max/CE 50+C
Donde la C es concentración, CE 50 es la concentración que produce el 50% de la máxima
respuesta, y CE max es la concentración que produce el máximo efecto.
El resultado de este modelo es una curva sigmoide (Figura VI), asumiendo que la respuesta
depende del número de receptores ocupados, se puede observar una relación hiperbólica
entre la concentración del fármaco (dosis) y la respuesta (efecto) A medida que se ocupan más
receptores, el efecto se incrementa, aproximándose al Emax. A continuación se describen tres
parámetros que deben ser considerados cuando se analizan las curvas dosis/respuestas:
Potencia Se refiere a la “concentración” de fármaco para obtener un efecto determinado; la
potencia de un fármaco no es sinónimo de la magnitud del efecto, por lo tanto baja potencia indica
que se necesita una dosis más elevada que otro fármaco para obtener un efecto por ejemplo
lo que ocurre con el onset de los bloqueantes neuromusculares (BNM): vecuronio vs rapacuronio.
La potencia está caracterizada por la CE50 cuanto menor es este valor más potente es
un fármaco y por lo tanto se necesita una dosis menor.
Tradicionalmente la potencia se relaciona con la dosis eficaz 50 (ED50) o la dosis que produce
el 50% del efecto. En este sentido interesa destacar que la relación dosis-efecto implica
ambos componentes de FC y FD, mientras que la relación concentración-efecto sólo implica el
componente FD siendo de un mayor interés y más ajustada a la clínica la terminología concentración-
efecto.
En ocasiones fármacos con potencias similares para un efecto farmacológico determinado,
presentan otra potencia muy diferente para otros efectos, y también que para la misma

10. potencia de un fármaco (CE50 ) puede variar para efectos diferentes: el alfentanil presenta diferentes
curvas concentración-efecto según el estímulo(intubación, incisión o cierre de la piel)
que se quiera bloquear, también se ha demostrado que su CE50 es diferente según el tipo de
cirugía (abdominal alta vs baja).
Eficacia
La capacidad de un fármaco de producir un efecto está relacionada con su afinidad por el
receptor, y por la activación para producir una respuesta biológica. El grado (proporción del
máximo) en el cual un fármaco activa a un sistema biológico se conoce con el nombre de actividad
intrínseca o eficacia.
La eficacia de un fármaco es el máximo efecto farmacológico que se puede obtener, por
encima del cual a pesar de que se incrementen las dosis no se obtiene un efecto mayor. La eficacia
no está relacionada con la potencia ni por lo tanto con la dosis.
La medida de la eficacia es el E max , cuanto menor sea éste menos efectivo es el fármaco
en producir un efecto, en este sentido la dosis no influye en la eficacia: con la codeína, a
pesar del incremento en las dosis, no se puede obtener analgesia en el preoperatorio. Del
mismo modo los opiáceos son más eficaces en el alivio del dolor de alta intensidad frente a
dosis máximas de aspirina: la E max de este último es menor que la de los opiáceos frente al
efecto analgésico.
Pendiente de la curva
La pendiente de la curva está relacionada con el número de receptores que deben ser
ocupados para producir un efecto determinado. Si un fármaco debe ocupar un gran número
de receptores antes de que aparezca el efecto su curva será más vertical, ésta es la característica
de los BNM que necesitan bloquear más del 75% de los receptores para que haya respuesta
clínica, o de los halogenados donde pequeños incrementos en la CAM de 1 a 1.3 hace
que el porcentaje de pacientes que no responden a la incisión quirúrgica pase del 50% al 95%
Una curva muy vertical implica que pequeños cambios en las dosis producen grandes cambios
en las consecuencias terapéuticas: los fármacos con pendientes verticales requieren de
una cuidadosa dosificación con el fin de evitar grandes variaciones en la respuesta o en la apa-
18
rición de efectos adversos (hemodinámicos, respiratorios) El análisis de la pendiente de la curva
(relación entre la concentración–efecto deseado) y el desarrollo de simulaciones mediante ordenador
facilita el cálculo de las ventanas terapéuticas.
En éste sentido y conociendo la relación entre la CP, el efecto deseado y el tóxico, se pueden
determinar los límites de la “ventana terapéutica” entre los cuales en la mayor parte de los
enfermos se desarrollará el efecto clínico deseado. Estas tablas se calculan mediante simulaciones,
señalando no obstante que los límites no deben ser fijos teniendo que estar regulada la
administración por la clínica, considerando la importante variabilidad interindividual.
Un avance importante para intentar identificar esa variabilidad ha supuesto el desarrollo de
los estudios poblacionales, los cuales se fundamentan en el análisis de los resultados obtenidos
en grupos de individuos, para establecer relaciones entre los diversos factores fisiopatológicos
y parámetros FC/FD. La experiencia acumulada indica la gran variabilidad de los procesos FC en
los grupos poblacionales. Por ello se han diseñado trabajos que valoran el impacto de diferentes
variables en los procesos cinéticos, para intentar disminuir la variabilidad inexplicable: sexo, edad,
patología asociada modificaciones bioquímicas etc.
FACTORES QUE AFECTAN A LA FARMACODINAMIA
Son diversos los factores que pueden influenciar en la FD y originan respuestas diferentes.
Edad
Es bien conocido que los pacientes ancianos, necesitan dosis menores de fármacos que
los jóvenes, lo cual puede ser atribuido a variaciones FC: alteraciones en el contenido graso, en
la masa muscular, disminución del gasto cardíaco, o bien en la fisiología de los órganos encargados
de la biotransformación. No obstante además de estas modificaciones se han podido
determinar alteraciones a nivel de los receptores (número, sensibilidad) que justifican las modificaciones
exclusivamente por la FD como ha sido demostrado para los halogenados. En cambio
para los fármacos IV el incremento en la respuesta de los ancianos parece que estaría originada
por alteraciones tanto de tipo FD como FC.
Los neonatos cuando se comparan con los niños, necesitan dosis muy inferiores, lo cual
es debido, además de modificaciones en la FC, a la inmadurez de los sistemas biológicos en el
SNC. y de los enzimáticos encargados de la metabolización.
Sexo
Recientemente han aparecido comunicaciones que muestran una respuesta distinta a los
opiáceos en las mujeres respecto a los hombres: los receptores k producen una analgesia
mayor en el sexo femenino; en este sentido son muchos los trabajos que señalan la diferente
sensibilidad al dolor entre los dos sexos. La depresión respiratoria con la morfina es de mayor
intensidad en las mujeres.
Igualmente es conocido que el porcentaje de recuerdos durante la anestesia es más elevado,
lo cual puede ser atribuido a una diferente respuesta a los hipnóticos en las mujeres. Los

11. mecanismos para estas diferencias están probablemente relacionados con diferencias en la
sensibilidad de los receptores a los anestésicos y analgésicos, el componente hormonal no
cabe duda que también puede influir.
Enfermedades
Se ha demostrado una respuesta mayor a los efectos depresores del remifentanil en los
cirróticos, a pesar que la FC no estaba modificada la CE 5o es menor en este grupo de enfermos,
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indicando una mayor sensibilidad hacia el remifentanil sin conocer la causa exacta de ello. Cabe
pensar que puedan ser debido a modificaciones en la FD. Contrariamente en la enfermedad de
Crohn se observa un aumento en los requerimientos de alfentanil que han sido atribuidos a modificaciones
en la FD.
Interacciones farmacológicas
Una interacción ocurre cuando un fármaco altera la intensidad o los efectos de otro, en
este sentido las combinaciones de los fármacos tienen una gran importancia en anestesiología
donde al administrarlos IV el resultado de sus interacciones aparecen rápidamente. Los hipnóticos
y analgésicos son fármacos que pueden dar lugar a este tipo de reacciones afectando fundamentalmente
al control de la ventilación (depresión ventilatoria) y a la respuesta hemodinámica
(hipotensión y/o bradicardia)
Considerando que la variabilidad FD es mucho mayor que la FC no cabe duda que las interacciones
FD son de mayor importancia. El mecanismo no se conoce habiéndose propuesto varias
teorías: 1ª) un fármaco puede aumentar la fijación del otro a su receptor e incrementar la respuesta,
hay mayor incidencia de apnea con propofol y opiáceo cuando se administran simultáneamente.
2ª) Puede alterar la señal de transducción como ocurre con el efecto arritmogénico de las catecolaminas
en presencia del halotano y 3ª) es la que propugna que a pesar de actuar en dos receptores
diferentes y separados tengan un similar mecanismo celular común final.
Variaciones interindividuales
Las variaciones en la respuesta a los fármacos están originadas en ocasiones por alteraciones
en la genética de los individuos que dan lugar a distintos grados de metabolización (acetiladores
rápidos vs a lentos) y que pueden tener importantes consecuencias clínicas. Las alteraciones
farmacogenéticas describen enfermedades que se detectan por respuestas diferentes
a fármacos: porfiria, hipertermia maligna, déficit de colinesterasa. También han sido descritos
modificaciones FC originada por alteraciones en la actividad enzimática, tales como los fenómenos
de inducción enzimática
APLICACIONES CLINICAS DE LA FC/FD
Los aspectos comentados sirven para entender el comportamiento de los fármacos y permiten
explicar muchas consecuencias clínicas, así como sus efectos adversos. Desde el punto
de vista del efecto de los fármacos dos características son de gran interés en la práctica anestesiológica:
comienzo y cese del efecto.
Respecto al comienzo la velocidad e intensidad del efecto está controlada por la dosis y
ke0, una dosis pequeña da lugar a un inicio más lento que otra mayor, en definitiva y conociendo
que la relación entre la dosis-efecto es una curva sigmoidea, con dosis mayores se pueden
obtener efectos mayores pero también incremento en la aparición de efectos adversos.
El cese del efecto regula la fase de educción, desaparición de la analgesia, o la recuperación
del bloqueo neuromuscular. En este sentido ha sido demostrado cuando se utilizan perfusiones
de fármacos, el poco valor del t1/2 estando superado por la VMDC, mediante simulaciones
matemáticas también se puede predecir el tiempo que debe transcurrir para una disminución
de la CP del 80% 20% que pueden estar relacionadas con la recuperación de la
anestesia: en cirugía ambulatoria para que un paciente esté en condiciones de alta precoz
puede ser necesaria una disminución del 80% y en cambio tras la sedación monitorizada sólo
se necesita una disminución del 20%.
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El conocimiento y desarrollo de diversos parámetros FC/FD han facilitado la aplicación clínica
de los sistemas de bucle abierto o sistemas de administración de CP diana (TCI) los cuales
utilizando diferentes modelos permiten mantener la CP en la que ha sido prefijada mediante
el control por parte de la bomba de perfusión de la velocidad de infusión.
El desarrollo de nuevas pautas de dosificación, así como de nuevos sistemas de infusión
con diferentes programas informáticos (que incluyan la evaluación respuesta, así como otros
parámetros poblacionales altura, masa corporal) constituirán uno de las grandes avances en la
anestesia IV, no obstante para el clínico es más importante el conocimiento de estos nuevos
conceptos que le desarrollo de complicadas ecuaciones.
TABLA

12. FIGURA VII.I. Receptor: afinidad vs. eficacia. El receptor (R) localizado en la membrana celular es
capaz de reconocer fármacos con una configuración adecuada, en este caso, un cuadrado, un
semicírculo y un triángulo. Ambos son capaces de ocupar el sitio receptor, es decir, tienen
afinidad por sólo un sitio que contiene las tres formas geométricas, capaz de producir un efecto
farmacológico, eficaz. El antagonista, al ocupar el sitio, impide que moléculas agonistas actúen
en el receptor.
El efecto farmacológico puede resultar de la puesta en marcha de una cascada de
reacciones intracelulares iniciadas desde la superficie celular. En muchos casos, los
efectos intracelulares resultan de la activación, iniciada por la ocupación del
receptor, de lossegundos mensajeros, moléculas capaces de fosforilar proteínas o
modificar los estados energéticos de proteínas específicas. Estos segundos
mensajeros se han identificado como derivados de nucleótidos cíclicos de adenina y
guanina, los cuales constituyen familias con diversas acciones. Las modificaciones de
los niveles intracelulares de calcio desempeñan un papel crítico en estas reacciones.
FIGURA VII.2. Mecanismos de transducción y segundos mensajeros. Los efectos de un
neurotransmisor o de un fármaco pueden resultar de la activación de sistemas que no están
ligados directamente a canales iónicos (véase las figuras V.7 y V.8). En este caso, la ocupación
del receptor (R) induce una cascada de eventos intracelulares donde participa la adenilato-
ciclasa (AC), la familia de proteínas G, incluida la guanosín difosfato (GDP) y la guanosín
trifosfato (GTP), el calcio (Ca++
) y el adenosín monofosfato (AMP). En el cuadro I se representa el
sistema en estado de reposo; el cuadro 2 muestra la ocupación del receptor por el
neurotransmisor (N), provocando que el GTP reemplace al GDP y el aumento de la concentración
intracelular de calcio. Estos cambios provocan que la proteína G active la adenilato ciclasa
(cuadro 3) y ésta convierta el AMP a su forma cíclica (AMPc), la cual es capaz de activar o fosforilar

13. otras proteínas intracelulares. Este AMPc es el segundo mensajero. La hidrólisis
del GTP, produciendo GDP y fósforo inorgánico (P) hace que el sistema retorne al estado de
reposo (cuadro 4).
Existen acciones farmacológicas que no son mediadas directamente por receptores,
debidas a efectos inespecíficos; por ejemplo, los diuréticos osmóticos como el
manitol o el glicerol, que aumentan la eliminación urinaria porque arrastran
moléculas de agua; o los antiácidos, que actúan contrarrestando directamente el
exceso de ácido en el estómago, sin interactuar con receptores membranales, o
perturbaciones generales de la membrana celular (p. ejem., los anestésicos
volátiles), interacciones del fármaco con iones o moléculas pequeñas (como los
agentes con afinidad por los metales) o incorporación del fármaco a una
macromolécula (p. ejem., los antimetabolitos).
UNO DE LOS PROPÓSITOS esenciales del ejercicio médico es que a cada paciente se le
trate como un caso particular, por lo que en la individualización de la terapia es
necesario considerar los factores relacionados con el medicamento, el sujeto, la
técnica de administración, el ambiente o la interacción con otras sustancias
susceptibles de modificar el efecto esperado, etcétera. Algunos de estos factores
pueden dar lugar a diferencias cualitativas en la acción medicamentosa, como en los
casos de alergia (hipersensibilidad),idiosincrasia (respuestas anormales
genéticamente determinadas); otros producen cambios cuantitativos que ameritan la
corrección de la dosis.
A continuación veremos brevemente algunos de los factores más importantes:
Errores de medicación y cooperación del paciente. En la realidad, pocos pacientes
siguen correctamente las instrucciones de administración de un medicamento
recomendadas por el médico. Quizás el factor más importante que determina la
cooperación del paciente sea la relación que establece con su médico. La confianza
del paciente es necesaria, pues a medida que ésta aumente, así también aumentará
la responsabilidad del médico para proveer su ayuda profesional.
Efectos placebo. Estos se asocian con la toma de cualquier fármaco, inerte o no, y se
manifiestan frecuentemente con alteraciones del estado de ánimo y cambios
funcionales relacionados con el sistema nervioso autónomo. Es necesario en este
aspecto hacer algunas distinciones: placebo puro es cualquier sustancia
esencialmente inerte (p. ejem., cápsulas de lactosa, inyecciones de solución salina);
placebo impuro se refiere a una sustancia con propiedades farmacológicas bien
establecidas pero que se emplea a dosis insuficientes para producir un efecto propio.
Edad. Es indispensable tomar precauciones especiales con los niños, en particular al
administrar hormonas u otros fármacos que influyan el crecimiento y desarrollo.
Dadas las diferencias entre los volúmenes relativos de fluidos biológicos, menor
unión a las proteínas plasmáticas, inmadurez de las funciones renal y hepática, etc.,
de niños prematuros o muy pequeños es forzoso ajustar las dosis. Los ancianos
pueden tener respuestas anormales por incapacidad para inactivar o eliminar
fármacos o por alguna patología agregada.
Sexo. En ocasiones las mujeres son más susceptibles a los efectos de una dosis dada
del fármaco, quizá por tener menor masa corporal. Durante el embarazo,

14. particularmente en el primer trimestre, debe evitarse todo tipo de fármacos que
puedan afectar al feto.
Horarios de administración. De particular importancia en la administración oral son
los irritantes en las comidas, los sedantes o estimulantes en relación con el ciclo
sueño-vigilia y los ritmos biológicos en general. En este contexto,
la cronofarmacología, nueva rama de la farmacología, estudia la interacción entre los
ritmos biológicos y la respuesta farmacológica. Pueden existir diferencias hasta del
100% en la intensidad del efecto medicamentoso a una misma dosis, dependiendo
del horario en la que el fármaco se administre.
Tolerancia. Se refiere a la disminución del efecto farmacológico después de la
administración repetida de una misma dosis, o a la necesidad de aumentar la dosis
para obtener el mismo efecto farmacológico que se consigue al iniciar el tratamiento.
Cuando ésta aparece puede existir también tolerancia cruzada, relativos a los
efectos de fármacos semejantes que interactúan con el mismo sitio receptor.
Variables fisiológicas. El balance hidroelectrolítico, el equilibrio ácido-básico, la
temperatura corporal y otras variables fisiológicas son capaces de alterar el efecto
farmacológico.
Factores patológicos. La existencia de alguna enfermedad puede modificar la
respuesta farmacológica. Desde los casos evidentes de disfunción hepática o renal,
en los que el peligro de toxicidad por acumulación es claro, hasta casos más sutiles
como las deficiencias nutricionales (frecuentes en nuestro medio), hormonales,
etcétera.
En los casos de alergia medicamentosa es crítico realizar un interrogatorio cuidadoso
del paciente y sus familiares para detectar oportunamente esta posibilidad y evitar la
administración del alergeno (sustancia que produce la alergia). Aunque en algunas
ocasiones es posible una desensibilización, ésta sólo puede intentarse para un caso
preciso y sabiendo que los efectos son rara vez permanentes (la alergia puede
reaparecer). En caso de sospechar alergia es necesario tener a la mano
antihistamínicos, antiinflamatorios y adrenalina.
Entre los casos de idiosincrasia farmacológica (reactividad anormal a un fármaco
genéticamente determinada), encontramos varios tipos de respuestas: efectos
irregularmente prolongados, mayor sensibilidad al fármaco, efectos totalmente
nuevos, capacidad de respuesta disminuida, distribución anormal del agente en el
organismo, etc. La base genérica de estas alteraciones incluye las deficiencias
enzimáticas, la producción de proteínas anormales, moléculas transportadoras
alteradas o receptores modificados estructuralmente.
Los casos de resistencia adquirida (estado de insensibilidad o sensibilidad disminuida
a fármacos que en general producen inhibición del crecimiento o muerte celular) que
se observan frecuentemente con antibióticos, en particular en el medio hospitalario,
deben ser tratados en forma especial.
Finalmente, mencionemos la tolerancia y la dependencia física que se advierte en
casos de agentes que afectan la función cerebral y mental (los llamados
psicotrópicos) y que pueden asociarse a cuadros de abstinencia potencialmente
peligrosos para el sujeto. (Nuevamente veremos este tema en la Quinta Parte.)

15. Estos factores capaces de modificar el efecto farmacológico son de índole
farmacocinética o farmacodinámica relativas al sujeto. No debemos olvidar que
lasinteracciones medicamentosas son otra fuente potencial de cambios de la
respuesta al tratamiento médico. El uso de varios fármacos al mismo tiempo es una
práctica relativamente habitual y en ocasiones esencial para lograr la mejoría del
paciente. El médico debe cerciorarse de que la combinación prescrita no dará lugar a
interacciones indeseables entre los fármacos.
CUADRO VIII.I. Factores que modifican el efecto farmacológico.
DOSIS
PRESCRITA
• Cooperación del
paciente
• Errores de
medicación
DOSIS
ADMINISTRADA
• Ritmo y magnitud
de la absorción
• Tamaño y
composición
corporal
• Distribución en
fluídos biológicos
• Unión en plasma y
tejidos
• Ritmo de
eliminación
CONCENTRACIÓN
EN EL SITIO DE
ACCIÓN
• Variables
fisiológicas
• Factores
patológicos
• Factores genéticos
• Interacción con
otros fármacos
• Desarrollo de
tolerancia
INTENSIDAD DE
EFECTO
• Interacción
fármaco-receptor
• Estado funcional
• Efectos placebo
DESARROLLO DE NUEVOS MEDICAMENTOS

16. La introducción de nuevos fármacos en la clínica es un proceso que incluye estudios
en animales (preclínicos) y en humanos (clínicos). En general, estas nuevas
sustancias provienen ya sea de síntesis de novo, a partir de la modificación
estructural de fármacos ya existentes o por azar (como el famoso ejemplo de
Flemming y la penicilina), aunque debemos mencionar aquellas sustancias que se
prescribían para ciertos casos y resultaban eficaces en otros (como el hallazgo de las
propiedades antidepresivas de la isoniazida en pacientes que la estaban recibiendo
como antituberculoso).
En el cuadro VIII.2 se enumeran las diversas fases del desarrollo de nuevos
medicamentos.
CUADRO VIII.2. Fases del desarrollo de nuevos medicamentos.
Fase Objetivos Sujetos
Tiempo
(años)
ENSAYO
PRECLÍNICO
Pruebas de
laboratorio para
determinar efectos
farmacológicos y
seguridad
Animales 1 a 2
ENSAYO
CLÍNICO
Fase I Determinar efectos
y dosis eficaces y
tóxicas
Grupo
pequeño de
voluntarios
sanos
<1
Fase II Evaluar la eficacia
del fármaco para
una alteración bien
identificada
Grupo
limitado (200
a 300) de
pacientes
escogidos
2
Fase III Evaluar la
seguridad y
eficacia en una
población
relativamente
grande
Grupo
numeroso
(1000 a
3000) de
pacientes
seleccionados
3
Fase IV Evaluar la
eficiencia y
toxicidad después
de la
administración
crónica
Población
general de
pacientes
Indefinido

17. NOTAS SOBRE LA CIENCIA Y ARTE DE RECETAR (POSOLOGÍA)
El momento en el que el médico prescribe o receta es el resultado del proceso de
interrogatorio, correlación, inferencia y conclusiones provenientes de la elaboración
de una historia clínica cuidadosa y de la exploración física correspondiente. ¿Cuáles
son los criterios que el médico aplica para decidir qué medicamento beneficiará a su
paciente?
Éste no es el sitio para recordar las normas éticas y legales relacionadas con la
prescripción de medicamentos, pero sí quisiéramos hacer hincapié en algunos puntos
de índole práctica, en particular en nuestro medio. Éstos son:
I) Cada paciente es un ente único y la interacción entre las características
individuales y el grado de avance de la enfermedad da como resultado un proceso
patológico particular. Es indispensable pues, tratar de individualizar cada
tratamiento y obtener los máximos beneficios para el paciente. La utilidad del
tratamiento puede definirse con la siguiente ecuación:
el beneficio
que produce
+
los peligros
de no tratar la
enfermedad
-
la suma de los
efectos
adversos o
colaterales de
la terapia
=
utilidad de la
terapia
2) Existe en el mercado un sinnúmero de presentaciones farmacéuticas equivalentes
cuyo precio puede variar en 500%. Muchas veces el profesional no conoce los
precios del medicamento que desea prescribir y sólo recuerda el nombre de la
muestra médica que el representante del laboratorio le ha obsequiado junto con
algún otro producto destinado a "motivar" al médico. Frecuentemente, el
medicamento en cuestión no siempre es el más económico. En infecciones por
organismos sensibles, la penicilina sigue siendo tan eficaz como cuando se
descubrió. No porque un antibiótico sea nuevo o más potente (recordar que esto se
refiere sólo a la dosis y no a la eficacia) debe sustituir a uno más viejo y
administrarse en mayor cantidad. Y aun en este caso, existen varios precios para la
misma penicilina.
3) Tanto el médico como el paciente tienen derechos y obligaciones, si se quiere
favorecer una buena relación entre las partes. El médico tiene derecho de que su
trabajo sea retribuido en forma justa, así como la obligación de prestar un servicio
de calidad, amable y responsable (recordando siempre el principio hipocrático
de Primum non nocere(primero, no dañar). El paciente también tiene derecho de
solicitar explicaciones sobre su enfermedad, los exámenes de laboratorio solicitados
y sobre el tratamiento indicado, y aún la obligación de seguir las indicaciones del
médico, con el fin de recuperar el estado de salud.
V I I I . F A C T O R E S Q U E M O D I F I C A N E L E F E C T O
F A R M A C O L Ó G I C O
UNO DE LOS PROPÓSITOS esenciales del ejercicio médico es que a cada paciente se le
trate como un caso particular, por lo que en la individualización de la terapia es
necesario considerar los factores relacionados con el medicamento, el sujeto, la

18. técnica de administración, el ambiente o la interacción con otras sustancias
susceptibles de modificar el efecto esperado, etcétera. Algunos de estos factores
pueden dar lugar a diferencias cualitativas en la acción medicamentosa, como en los
casos de alergia (hipersensibilidad),idiosincrasia (respuestas anormales
genéticamente determinadas); otros producen cambios cuantitativos que ameritan la
corrección de la dosis.
A continuación veremos brevemente algunos de los factores más importantes:
Errores de medicación y cooperación del paciente. En la realidad, pocos pacientes
siguen correctamente las instrucciones de administración de un medicamento
recomendadas por el médico. Quizás el factor más importante que determina la
cooperación del paciente sea la relación que establece con su médico. La confianza
del paciente es necesaria, pues a medida que ésta aumente, así también aumentará
la responsabilidad del médico para proveer su ayuda profesional.
Efectos placebo. Estos se asocian con la toma de cualquier fármaco, inerte o no, y se
manifiestan frecuentemente con alteraciones del estado de ánimo y cambios
funcionales relacionados con el sistema nervioso autónomo. Es necesario en este
aspecto hacer algunas distinciones: placebo puro es cualquier sustancia
esencialmente inerte (p. ejem., cápsulas de lactosa, inyecciones de solución salina);
placebo impuro se refiere a una sustancia con propiedades farmacológicas bien
establecidas pero que se emplea a dosis insuficientes para producir un efecto propio.
Edad. Es indispensable tomar precauciones especiales con los niños, en particular al
administrar hormonas u otros fármacos que influyan el crecimiento y desarrollo.
Dadas las diferencias entre los volúmenes relativos de fluidos biológicos, menor
unión a las proteínas plasmáticas, inmadurez de las funciones renal y hepática, etc.,
de niños prematuros o muy pequeños es forzoso ajustar las dosis. Los ancianos
pueden tener respuestas anormales por incapacidad para inactivar o eliminar
fármacos o por alguna patología agregada.
Sexo. En ocasiones las mujeres son más susceptibles a los efectos de una dosis dada
del fármaco, quizá por tener menor masa corporal. Durante el embarazo,
particularmente en el primer trimestre, debe evitarse todo tipo de fármacos que
puedan afectar al feto.
Horarios de administración. De particular importancia en la administración oral son
los irritantes en las comidas, los sedantes o estimulantes en relación con el ciclo
sueño-vigilia y los ritmos biológicos en general. En este contexto,
la cronofarmacología, nueva rama de la farmacología, estudia la interacción entre los
ritmos biológicos y la respuesta farmacológica. Pueden existir diferencias hasta del
100% en la intensidad del efecto medicamentoso a una misma dosis, dependiendo
del horario en la que el fármaco se administre.
Tolerancia. Se refiere a la disminución del efecto farmacológico después de la
administración repetida de una misma dosis, o a la necesidad de aumentar la dosis
para obtener el mismo efecto farmacológico que se consigue al iniciar el tratamiento.
Cuando ésta aparece puede existir también tolerancia cruzada, relativos a los
efectos de fármacos semejantes que interactúan con el mismo sitio receptor.

19. Variables fisiológicas. El balance hidroelectrolítico, el equilibrio ácido-básico, la
temperatura corporal y otras variables fisiológicas son capaces de alterar el efecto
farmacológico.
Factores patológicos. La existencia de alguna enfermedad puede modificar la
respuesta farmacológica. Desde los casos evidentes de disfunción hepática o renal,
en los que el peligro de toxicidad por acumulación es claro, hasta casos más sutiles
como las deficiencias nutricionales (frecuentes en nuestro medio), hormonales,
etcétera.
En los casos de alergia medicamentosa es crítico realizar un interrogatorio cuidadoso
del paciente y sus familiares para detectar oportunamente esta posibilidad y evitar la
administración del alergeno (sustancia que produce la alergia). Aunque en algunas
ocasiones es posible una desensibilización, ésta sólo puede intentarse para un caso
preciso y sabiendo que los efectos son rara vez permanentes (la alergia puede
reaparecer). En caso de sospechar alergia es necesario tener a la mano
antihistamínicos, antiinflamatorios y adrenalina.
Entre los casos de idiosincrasia farmacológica (reactividad anormal a un fármaco
genéticamente determinada), encontramos varios tipos de respuestas: efectos
irregularmente prolongados, mayor sensibilidad al fármaco, efectos totalmente
nuevos, capacidad de respuesta disminuida, distribución anormal del agente en el
organismo, etc. La base genérica de estas alteraciones incluye las deficiencias
enzimáticas, la producción de proteínas anormales, moléculas transportadoras
alteradas o receptores modificados estructuralmente.
Los casos de resistencia adquirida (estado de insensibilidad o sensibilidad disminuida
a fármacos que en general producen inhibición del crecimiento o muerte celular) que
se observan frecuentemente con antibióticos, en particular en el medio hospitalario,
deben ser tratados en forma especial.
Finalmente, mencionemos la tolerancia y la dependencia física que se advierte en
casos de agentes que afectan la función cerebral y mental (los llamados
psicotrópicos) y que pueden asociarse a cuadros de abstinencia potencialmente
peligrosos para el sujeto. (Nuevamente veremos este tema en la Quinta Parte.)
Estos factores capaces de modificar el efecto farmacológico son de índole
farmacocinética o farmacodinámica relativas al sujeto. No debemos olvidar que
lasinteracciones medicamentosas son otra fuente potencial de cambios de la
respuesta al tratamiento médico. El uso de varios fármacos al mismo tiempo es una
práctica relativamente habitual y en ocasiones esencial para lograr la mejoría del
paciente. El médico debe cerciorarse de que la combinación prescrita no dará lugar a
interacciones indeseables entre los fármacos.
CUADRO VIII.I. Factores que modifican el efecto farmacológico.
DOSIS
PRESCRITA
• Cooperación del
paciente
• Errores de
medicación

20. DOSIS
ADMINISTRADA
• Ritmo y magnitud
de la absorción
• Tamaño y
composición
corporal
• Distribución en
fluídos biológicos
• Unión en plasma y
tejidos
• Ritmo de
eliminación
CONCENTRACIÓN
EN EL SITIO DE
ACCIÓN
• Variables
fisiológicas
• Factores
patológicos
• Factores genéticos
• Interacción con
otros fármacos
• Desarrollo de
tolerancia
INTENSIDAD DE
EFECTO
• Interacción
fármaco-receptor
• Estado funcional
• Efectos placebo
DESARROLLO DE NUEVOS MEDICAMENTOS
La introducción de nuevos fármacos en la clínica es un proceso que incluye estudios
en animales (preclínicos) y en humanos (clínicos). En general, estas nuevas
sustancias provienen ya sea de síntesis de novo, a partir de la modificación
estructural de fármacos ya existentes o por azar (como el famoso ejemplo de
Flemming y la penicilina), aunque debemos mencionar aquellas sustancias que se
prescribían para ciertos casos y resultaban eficaces en otros (como el hallazgo de las
propiedades antidepresivas de la isoniazida en pacientes que la estaban recibiendo
como antituberculoso).
En el cuadro VIII.2 se enumeran las diversas fases del desarrollo de nuevos
medicamentos.
CUADRO VIII.2. Fases del desarrollo de nuevos medicamentos.
Fase Objetivos Sujetos
Tiempo
(años)

21. ENSAYO
PRECLÍNICO
Pruebas de
laboratorio para
determinar efectos
farmacológicos y
seguridad
Animales 1 a 2
ENSAYO
CLÍNICO
Fase I Determinar efectos
y dosis eficaces y
tóxicas
Grupo
pequeño de
voluntarios
sanos
<1
Fase II Evaluar la eficacia
del fármaco para
una alteración bien
identificada
Grupo
limitado (200
a 300) de
pacientes
escogidos
2
Fase III Evaluar la
seguridad y
eficacia en una
población
relativamente
grande
Grupo
numeroso
(1000 a
3000) de
pacientes
seleccionados
3
Fase IV Evaluar la
eficiencia y
toxicidad después
de la
administración
crónica
Población
general de
pacientes
Indefinido
NOTAS SOBRE LA CIENCIA Y ARTE DE RECETAR (POSOLOGÍA)
El momento en el que el médico prescribe o receta es el resultado del proceso de
interrogatorio, correlación, inferencia y conclusiones provenientes de la elaboración
de una historia clínica cuidadosa y de la exploración física correspondiente. ¿Cuáles
son los criterios que el médico aplica para decidir qué medicamento beneficiará a su
paciente?
Éste no es el sitio para recordar las normas éticas y legales relacionadas con la
prescripción de medicamentos, pero sí quisiéramos hacer hincapié en algunos puntos
de índole práctica, en particular en nuestro medio. Éstos son:
I) Cada paciente es un ente único y la interacción entre las características
individuales y el grado de avance de la enfermedad da como resultado un proceso
patológico particular. Es indispensable pues, tratar de individualizar cada
tratamiento y obtener los máximos beneficios para el paciente. La utilidad del
tratamiento puede definirse con la siguiente ecuación:

22. el beneficio
que produce
+
los peligros
de no tratar la
enfermedad
-
la suma de los
efectos
adversos o
colaterales de
la terapia
=
utilidad de la
terapia
2) Existe en el mercado un sinnúmero de presentaciones farmacéuticas equivalentes
cuyo precio puede variar en 500%. Muchas veces el profesional no conoce los
precios del medicamento que desea prescribir y sólo recuerda el nombre de la
muestra médica que el representante del laboratorio le ha obsequiado junto con
algún otro producto destinado a "motivar" al médico. Frecuentemente, el
medicamento en cuestión no siempre es el más económico. En infecciones por
organismos sensibles, la penicilina sigue siendo tan eficaz como cuando se
descubrió. No porque un antibiótico sea nuevo o más potente (recordar que esto se
refiere sólo a la dosis y no a la eficacia) debe sustituir a uno más viejo y
administrarse en mayor cantidad. Y aun en este caso, existen varios precios para la
misma penicilina.
3) Tanto el médico como el paciente tienen derechos y obligaciones, si se quiere
favorecer una buena relación entre las partes. El médico tiene derecho de que su
trabajo sea retribuido en forma justa, así como la obligación de prestar un servicio
de calidad, amable y responsable (recordando siempre el principio hipocrático
de Primum non nocere(primero, no dañar). El paciente también tiene derecho de
solicitar explicaciones sobre su enfermedad, los exámenes de laboratorio solicitados
y sobre el tratamiento indicado, y aún la obligación de seguir las indicaciones del
médico, con el fin de recuperar el estado de salud.