Imprinting: efectos diferidos de la exposición prenatal, perinatal o infantil a contaminantes ambientales, causa de numerosas enfermedades más tarde en la vida

1. Imprinting: efectos diferidos de la exposición
prenatal, perinatal o infantil a contaminantes
ambientales, causa de numerosas
enfermedades más tarde en la vida
Andrei N. Tchernitchin, Rodrigo A. Bustamante,
Leonardo Gaete
atcherni@gmail.com

3. CONTAMINACIÓN DEL AIRE:
-Polvo
-Humo de leña (principalmente partículas de carbón)
-Hidrocarburos policíclicos aromáticos (benzo(a)pireno y otros)
-Plomo
-Otros metales (Ni, V, Cr, Cd)
-Monóxido de carbono
-Anhídrido sulfuroso (SO2) y sulfúrico (SO3)
-Óxidos nítrico (NO) y dióxido de nitrógeno (NO2)
-Hidrocarburos volátiles
-Ozono atmosférico (O3)
-Arsénico (arseniato, arsenito)
-Nitratos, nitritos y sulfatos de amonio
-DIOXINAS y otros compuestos orgánicos halogenados
-Compuestos orgánicos volátiles
-Alergenos, incluyendo polen de diversas especies vegetales
-Plátanos orientales
-OTROS

4. CONTAMINACIÓN DEL AGUA
- Agua potable
- Aguas superficiales
- Napas subterráneas
CONTAMINACIÓN DE SUELOS
CONTAMINACIÓN DE LOS ALIMENTOS
CONTAMINACIÓN INTRADOMICILIARIA
CONTAMINACIÓN OCUPACIONAL (LABORAL)

5. CLASES DE EXPOSICICLASES DE EXPOSICIÓÓN A CONTAMINANTES:N A CONTAMINANTES:
- EXPOSICIÓN AGUDA
- EXPOSICIÓN CRÓNICA
- EXPOSICIÓN PRE-, PERINATAL O INFANTIL TEMPRANA
- EXPOSICIÓN EMBRIONARIA O INICIO PERIODO FETAL
- EXPO PATERNA Y/O MATERNA - DAÑO A CÉLULAS
GERMINALES
CLASES DE EFECTOS CAUSADOS:CLASES DE EFECTOS CAUSADOS:
- EFECTOS INMEDIATOS O TEMPRANOS
- EFECTOS PROGRESIVOS
- EFECTOS DIFERIDOS

6. ¿Cómo se investiga la
supuesta toxicidad de alguna
molécula?

7. ESTUDIOS DE TOXICIDAD:
- ORGANISMO ENTERO
- Muerte del organismo
- Mutaciones
- Cáncer
- Malformaciones fetales
- CADA UNO DE LOS ÓRGANOS O SISTEMAS
- LO VAMOS A VER MÁS ADELANTE

8. Dramático aumento de crisis
respiratorias obstructivas
Aumento de consultas y
hospitalizaciones por
enfermedades bronco
pulmonares
1-3 días después de exposición
a partículas PM10 en aire:

9. Muertes diarias en Santiago: Se demuestra
una correlación matemática con la concentración
de partículas PM10 en aire sobre 50 μg/m3, y
con otros factores tales como temperatura máxima,
mínima, concentración de ozono, etc.
Ostro y cols. 1996
Ostro et al., J Exposure Anal Environ Epidemiol 6:97-114, 1996

10. % Aumento Mortalidad por partículas PM10.
Línea base (0% aumento) es de 50 μg/m3, equivalente a índice ICAP 33,3 (Chile)
Indice ICAP (Chile) 100 150 200 300 400 500
PM10 (μg/m3) 150 173 195 240 285 330
Cálculos realizados en base a información publicada por: Ostro et al., J Exposure Anal
Environ Epidemiol 6:97-114, 1996

11. ¿Cómo se investiga la
supuesta toxicidad de alguna
molécula?

12. ESTUDIOS DE TOXICIDAD:
- ORGANISMO ENTERO
- Muerte del organismo
- Mutaciones
- Cáncer
- Malformaciones fetales
- CADA UNO DE LOS ÓRGANOS O SISTEMAS
- Alteraciones de su estructura macroscópica
- Alteraciones de su estructura microscópica y ultraestructura
- Alteraciones bioquímicas
- Alteraciones de sus funciones
- Alteraciones de su regulación (por hormonas)
- Alteraciones de sus respuestas a la homeostasis

13. Ejemplo: ACCIÓN DE LOS ESTRÓGENOS EN EL ÚTERO
¿afecta la acción de los estrógenos en el útero?

14. Tchernitchin A, Chandross R. J Steroid Biochem 4: 41-44, 1973

15. Tchernitchin A. Steroids 10: 661-668, 1967;
Tchernitchin A. Steroids 19: 575-586, 1972

16. Tchernitchin A, Chandross R. J Steroid Biochem 4: 41-44, 1973

17. Tchernitchin et al., Nature 248: 142, 1974; Tchernitchin, J Steroid Biochem 19: 95, 1983

18. EFECTOS DIFERIDOS POR EXPOSICIÓN
AGUDA, CRÓNICA O PERINATAL:
- Mutaciones
- Cáncer
- Malformaciones fetales
- Imprinting

19. CÁNCER
(CARCINOGÉNESIS)

20. ALGUNOS CARCINÓGENOS AMBIENTALES
• AGENTE
• Arsénico
• Asbesto
• Benceno
• Betanaftilamina
• Cadmio
• Cromo
• Humo cigarrillos
• Hidr.Polic.Arom.
• Smog de ciudad
• Níquel
• Nitritos
• Uranio
• Cloruro de vinilo
• TIPO DE CÁNCER
• Pulmón br., piel, vejiga urinaria, hígado
• Pulmón broncogénico, mesotelioma
• Leucemia mieloide
• Vejiga urinaria
• Próstata, pulmón, ¿riñón?
• Cavidad nasal, senos, pulmón, laringe
• Pulmón (bronco) tb fumadores pasivos
• Pulmón broncogénico
• Pulmón broncogénico
• Senos nasales, pulmón broncogénico
• Pulmón broncogénico, estómago
• Pulmón broncogénico
• Angiosarcoma hepático

22. IMPRINTING (ALTERACION DE LA
PROGRAMACIÓN CELULAR)

24. EXPOSICIÓN PERINATAL A HORMONAS
- EFECTOS DIFERIDOS
IMPRINTING HORMONAL:
- Cambios en diferenciación y
programación celular
- Cambios en receptores hormonales
- Cambios en acción de hormonas
- Efectos diferidos: patologías

25. IMPRINTING POR HORMONASIMPRINTING POR HORMONAS
ESTEROIDALESESTEROIDALES
RESULTADOS OBTENIDOS ENRESULTADOS OBTENIDOS EN
NUESTRO LABORATORIO:NUESTRO LABORATORIO:

26. -50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
850
900
950
1000
Luminalepithelialhypertrophy(%ofresponsetoestradiol)
CC
CE
EC
EE
DC
DE
++++
****
Tchernitchin AN, Mena MA.
Efectos diferidos de contaminantes
ambientales y otros agentes en
salud reproductiva y sexualidad: un
desafío pendiente de la toxicología
de la reproducción para la salud de
las futuras generaciones.
Cuad Méd Soc (Chile) 46: 176-194,
2006

27. Arriaza CA, Mena MA,
Tchernitchin AN.
Prenatal
androgenization
selectively modifies
some responses to
oestrogen in the
prepuberal rat uterus.
J Endocrinol 120: 379-
384, 1989

28. Ver: Tchernitchin AN, Tchernitchin N, Med Sci Res 20: 391-397, 1992

31. IMPRINTING O INDUCCIIMPRINTING O INDUCCIÓÓN DE VN DE VÍÍAS DEAS DE
HETERODIFERENCIACIHETERODIFERENCIACIÓÓN CELULARN CELULAR
•• HormonasHormonas
•• Plomo, arsPlomo, arséénico, mercurio, cadmionico, mercurio, cadmio
•• NicotinaNicotina
•• PlaguicidasPlaguicidas
•• CafeCafeíínana
•• Componentes naturales y aditivos de los alimentosComponentes naturales y aditivos de los alimentos
•• Agentes farmacolAgentes farmacolóógicos diversosgicos diversos
•• Drogas de abusoDrogas de abuso
•• Stress (mediado probablemente por cambios hormonales)Stress (mediado probablemente por cambios hormonales)
•• LAS INNUMERABLES SUSTANCIAS QUE NO HAN SIDOLAS INNUMERABLES SUSTANCIAS QUE NO HAN SIDO
INVESTIGADAS TODAVINVESTIGADAS TODAVÍÍAA
Tchernitchin AN, Tchernitchin N. Med Sci Res 20: 391-397, 1992
Tchernitchin AN et al. Acta Biol Hung 50: 425-440, 1999
Tchernitchin AN. Ann Rev Biomed Sci 7: 68-126, 2005

32. PLOMO
Infertilidad por exposición perinatal a plomo
Tchernitchin et al., Environ Toxicol Water Qual 13: 43-53, 1998
Tchernitchin et al., Bull Environ Contam Toxicol 60: 759-765, 1998
Tchernitchin et al., Environ Toxicol 18: 268-277, 2003
Tchernitchin et al., Rev Environ Contam Toxicol 185: 93-139, 2005

33. ANIMALES DE EXPERIMENT.: ESPECIE HUMANA:
Alteraciones del aprendizaje Déficit del S.N.C. (aprendizaje,
(Massaro et al., 1986) memoria, inteligencia, capacidad de
atención, fracasos escolares)
Rothenberg et al., 1989; Needleman et al.
1990)
Trastornos conductuales (hiperactividad,
agresividad, conductas delictivas)
Alteración de receptores de
estrógeno uterino (Wiebe et al., 1988a)
Alteraciones de receptores de gonado-
trofinas ováricas (Wiebe et al., 1988b)
Alteraciones en las respuestas a estrógenos
en el útero (Tchernitchin et al.)
Infertilidad (Schroeder et al., 1971) Infertilidad (Needleman et al., 1981)
Abortos espontáneos
afinidad receptores δ-opiáceos
cerebrales (McDowell et al., 1988)
Alteración en efecto antinociceptivo DROGADICCION (Tchernitchin et. al 1992 y
opioide inducido por stress (Jackson 1989) 1999)
Dependencia a drogas de abuso (sin-
drome de privación) (Kitchen et al., 1993)

34. La exposición perinatal a
benzo(a)pireno, presente en el
material particulado respirable
del aire, proveniente
principalmente del uso del
petróleo diesel como
combustible, induce una
disminución irreversible en la
concentracion de receptores
de glucocorticoides en el timo
(Csaba et al., 1984). Es el único
caso en que el imprinting
también se puede producir en
los adultos (Csaba et al., 1996).

35. DIOXINAS (2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina) –
IMPRINTING: (en animales de laboratorio)
- atrofia del timo (Fine JS et al., 1989)
- supresión de la respuesta inmune (por alteración de
diferenciación de células troncales linfocitarias)
- disminución de espermios eyaculados o en epidídimo
(Gray LE Jr et al., 1995)
- disminución peso de glándulas sexuales accesorias en macho
- demasculinización y feminización morfológica y conductual
-Gray LE Jr et al., 1995)
- disminución de la fertilidad
- infertilidad
- hipotiroidismo resistente a T3 y T4 (Kuriyama, 2003)
(Para revisión, ver: Tchernitchin AN et al., Acta Biol Hung 50: 425-440, 1999
Tchernitchin AN, Ann Rev Biomed Sci 7: 68-126, 2005)

36. EN HUMANOS, DIOXINAS Y/O PCB:
Exposición prenatal a PCB causa daño
neuropsicológico detectado a los 9 años de edad; daño
es mayor en quienes recibieron adicionalmente PCB
por lactancia materna (Vreudenhil et al., 2004)
En humanos y en primates no humanos, exposición
perinatal a dioxinas causa atraso del desarrollo
cognitivo y altera la expresión de receptores de
estrógeno (Ishida et al., 2003)
Vreudenhil et al. (2003) confirma en humanos (9 años
de edad) efectos adversos de exposición perinatal a
dioxinas en el desarrollo cognitivo.

37. EN HUMANOS:
Exposición perinatal a dioxinas y/o PCB causa una
depresión del sistema inmune (aumento de linfocitos,
de células T, cambios en marcadores, y disminución de
anticuerpos) que persisten durante la edad infantil y
parece estar relacionada con una mayor
susceptibilidad a las enfermedades infecciosas
(Weisglas-Kuperos et al., 2000).
Exposición perinatal a dioxinas causa alteraciones
hematológicas e inmunológicas persistentes
detectables a los 8 años de edad (ten Tusscher et al.,
2003)

38. EN HUMANOS:
Exposición prenatal a PCB y dioxinas causa a los 7 a 8 años
cambios en características de juego infantil ligado a sexo
(Vreudenhil et al., 2002):
PCB: En niños varones juego se hace más femenino
En niñas juego se hace más masculino
DIOXINAS: En niños varones juego se hace más femenino
En niñas juego también se hace más femenino
Exposición prenatal a PCB y dibenzofuranos causa, en edad
adulta joven, alteraciones persistentes en calidad de
espermios y inhibe su capacidad de penetrar oocitos de
hamster (Guo et al., 2000).

39. EN HUMANOS:
En Holanda, exposición perinatal a niveles
ambientales de dioxinas (medición en leche
materna) afecta negativamente la función
pulmonar (parámetros espirométricos) y se
asocia clínicamente a congestión pulmonar
(ten Tusscher et al., 2001).

41. TABAQUISMO MATERNO (HUMANOS) :
- DISMINUYE LA EDAD DE LA MENARQUIA
(Windham et al., 2004)
- ASOCIACIÓN CON OBESIDAD
(von Kries et al., 2002; Toschke et al. 2003; Wideroe et al., 2003 )
- ASOCIACIÓN CON CÁNCER TESTICULAR
(Pettersson et al. 2004)
-REDUCCIÓN DE CALIDAD DEL SEMEN Y DEL TAMAÑO TESTICULAR
(Jensen et al. 2004)
-ASOCIACIÓN CON SINDROME DE MUERTE SÚBITA INFANTIL
(Daltveit et al. 2003 )

42. ADITIVOS DE ALIMENTOS – 2
COLORANTES “PERMITIDOS” EN BEBIDAS DE FANTASÍA Y
OTROS ALIMENTOS
PRESERVANTES: Benzoato de Na
-conducta hiperkinética
-sindrome de déficit atencional
-menor rendimiento escolar o fracasos escolares
-otros problemas conductuales
[Schnoll, Warner et al., Lancet (2007)]
¿IMPRINTING? … Nadie ha estudiado esta posibilidad

43. COMPONENTES NATURALES DE LOS ALIMENTOSCOMPONENTES NATURALES DE LOS ALIMENTOS
NIVELES ALTOS DE GLUCOSAMINA Y MANOSA (PRENATAL):NIVELES ALTOS DE GLUCOSAMINA Y MANOSA (PRENATAL):
-Alteraciones en la producción de insulina (Csaba et al., 1977)
ALTA INGESTA PRENATAL DE LALTA INGESTA PRENATAL DE LÍÍPIDOS:PIDOS:
-Alteraciones del metabolismo hepático de diversos medicamentos
(Karnik et al., 1989)
-Induce una memoria homeostática a colesterol (Browsn et al., 1990)
-Induce hipersecreción de estrógenos en la mujer, incrementando el
riesgo de cáncer de mama (Hilakivi-Clarke et al., 1994)
ALTA INGESTA PERINATAL DEALTA INGESTA PERINATAL DE NaClNaCl::
-Aumenta consumo y secreción de sodio en el adulto
(Contreras et al., 1990)

45. No preocuparse
del imprinting
puede significar
un grave daño a la
humanidad:

46. GRACIAS
THANK YOU
KÖSZÖNOM SZÉPEN
OBRIGADO
MERCI
ANCHATA AGRADECIMI
CHALTU
ESKERRIK ASKO
atcherni@med.uchile.cl,
atcherni@gmail.com
СПАСИБО