Quimioterapia en cáncer de próstata resistente a la castración

1. CÀNCER DE PRÒSTATA RESISTENT A
LA CASTRACIÓ
PAPER DE LA QUIMIOTERÀPIA I LA
IMMUNOTERÀPIA. SEQÜÈNCIA
Enrique Gallardo
egallardo@tauli.cat - @EnriqueGallar12
Barcelona, 17 de gener de 2017

2. CONFLICTES D’INTERÈS
• Advisory boards: Sanofi, Janssen, Astellas,
Bayer, Roche.
• Honoraria (speaker): Astellas, Sanofi.
• Travel expenses: Sanofi, Janssen, Astellas,
Bayer.
• Clinical trials: Sanofi, Astellas, Bayer, Bavarian-
Nordic, Roche.

3. Radium-223
Abiraterone acetate
(Chemo-naïve-302)
Enzalutamide
(Post-chemo)
Abiraterone acetate
(Post-chemo-301)
Cabazitaxel
Sipuleucel-T
Docetaxel
Abiraterone acetate
(Chemo-naïve-302)
Enzalutamide
(Post-chemo)
Sipuleucel-T
Abiraterone acetate
(Post-chemo-301)
Cabazitaxel
Docetaxel
US approvals
EU approvals
Radium-223
20052004 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2014 20152013
Enzalutamide
(Chemo-naive)
APPROVED THERAPIES FOR MCRPC:
“THE EMBARRASSMENT OF RICHES”
Modified from: Ryan CJ, et al. ESMO 2014

4. PHASE III TRIALS IN MCRPC
AGENT STATUS CONTROL ARM
OS
(MONTHS)
HAZARD
RATIO
P VALUE
SIPULEUCEL-T QT naïve Placebo 25.8 0.78 0.03
ABIRATERONE-P QT naïve Prednisone 34.7 0.81 0.0033
ENZALUTAMIDE QT naïve Placebo 32.4 0.70 <0.0001
DOCETAXEL-P QT naïve Mitoxantrone-P 18.9 0.76 0.009
ABIRATERONE-P Post-docetaxel Prednisone 15.8 0.74 <0.0001
ENZALUTAMIDE Post-docetaxel Placebo 18.4 0.63 <0.0001
CABAZITAXEL-P Post-docetaxel Mitoxantrone-P 15.1 0.70 <0.0001
RADIUM 223
Pre&Post-
docetaxel
Placebo 14.9 0.70 <0.001
DENOSUMAB* Bone mets Zoledronic 20.7* 0.82 0.008
Kantoff PW, et al. N Engl J Med 2010;363:411-22. Ryan CJ, et al. Lancet Oncol 2015;16(2):152-60. Tannock IF, et al.N Engl J Med 2004;351(15):1502-12.
De Bono JS, et al. Lancet 2010;376:1147-54. Fizazi K, et al. Lancet Oncol 2012;13(10):983-92. Scher HI, et al. N Engl J Med 2012;367(13):1187-97.
Parker C, et al. N Engl J Med 2013;369:213-23. Fizazi K, et al. Lancet 2011;377(9768):813-22. Beer TM, et al. N Engl J Med 2014;371(5):424-33.

5. PROSTATE CANCER LANDSCAPE

6. QUIMIOTERAPIA EN MCPRC

7. Tannock IF, et al. J Clin Oncol 1996;14:1756-64

8. DOCETAXEL ES ESTÁNDAR EN PRIMERA LÍNEA
DE QUIMIOTERAPIA EN CPRCm
Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004;351(15):1502-12
Petrylak D, et al. N Engl J Med 2004;351(15):1513-20

9. OVERALL SURVIVAL WITH DOCETAXEL
Trial Agent Nº of patients Median OS (mo)
TAX 3271 Mitoxantrone 335 18.9
CALGB 904012 Bevacizumab 526 21.5
VENICE3 Aflibercept 612 21.2
READY4 Dasatinib 760 21.2
SYNERGY5 Custirsen 512 22.2
1Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004;351(15):1502-12
2Kelly WK, et al. J Clin Oncol. 2012;30(13):1534-40
3Tannock IF, et al. Lancet Oncol 2013;14(8):760-8
4Araujo JC, et al. Lancet Oncol 2013;14(13):1307-16
5Chi KN, et al. ESMO 2014 (Abstract 755O)

10. TAX 327 –
SAFETY
Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004;351(15):1502-12

11. de Bono JS, et al. Lancet 2010;376:1147-54
Cabazitaxel 25 mg/m2
Prednisona 10 mg
(n = 378)
Mitoxantrone 12 mg/m2
Prednisona 10 mg
(n = 377)
Pacientes con CPRCm en
progresión durante o tras
docetaxel
(N = 755)
Estudio TROPIC
R
1:1
OBJETIVO PRIMARIO: OS
OBJETIVOS SECUNDARIOS: PFS (PSA, Rx, dolor, muerte), respuesta PSA,
progresión PSA, respuesta objetiva, respuesta de dolor, progresión de dolor, TTP
(Rx)
x 10 ciclos

12. MP CBZP
OS (months) 12.7 15.1
Hazard ratio 0.70
95% CI 0.59-0.83
p-value <0.0001
TROPIC: MEJORÍA DE SG CON CABAZITAXEL
de Bono JS, et al. Lancet 2010;376:1147-54

13. PERFIL DE SEGURIDAD DE CABAZITAXEL
TROPIC1
N=371
ATU
Francia2
N=184
EAP
Italia3
N=90
CUP
Alemania4
N=111
EAP
UK5
N=41
EAP
EU6,7
N=745
Edad
>75 años
18%
>70 años
38%
>75 años
22%
>75 años
18%
>75 años
24%
>70 años
44%
Grado > 3
Neutropenia
febril
8% 3% 3.3% 3.6% 4.9% 5.4%
Diarrea 6% 3% 1.1% 0.9% 2.4% 2.8%
Fatiga 5% - 3.3% - 2.4% 4.2%
Astenia 5% 0.5% - - - 2.9%
1De Bono JS, et al. Lancet 2010; 376:1147-54. 2Houédé N, et al. Ann Oncol 2012, 23 (suppl 9): p xi 314 (abstract 955).
3Bracarda S, et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr e15185). 4EAU 2012- Heidenreich A, et al., abstr 128.
5Bahl A, et al. ASCO GU 2012. 6DeVelasco G, et al. ASCO 2012 abstract e15149). 7Heidenreich A, et al. ESMO 2012 (poster 932P)

14. TROPIC: Efectos adversos
de Bono JS, et al. Lancet 2010;376:1147-54

15. PROSELICA
de Bono JS, et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 5008)
de Bono JS, et al. ESMO 2016, abstract 2907
NON-INFERIORITY TRIAL

16. de Bono JS, et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 5008)
de Bono JS, et al. ESMO 2016, abstract 2907
PROSELICA – OBJETIVO PRIMARIO: SG

17. de Bono JS, et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 5008)
de Bono JS, et al. ESMO 2016, abstract 2907
PROSELICA – SAFETY

18. FIRSTANA
Sartor AO, et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 5006)
Oudard S, et al. ESMO 2016, abstract 3045
Target HR = 0.75 on OS for CBZ
19 mo  25.3 mo

19. FIRSTANA – OBJETIVO PRIMARIO: SG
Sartor AO, et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 5006)
Oudard S, et al. ESMO 2016, abstract 3045

20. FIRSTANA
Difference in ORR
Sartor AO, et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 5006)

21. FIRSTANA
Safety
Sartor AO, et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 5006)
Oudard S, et al. ESMO 2016, abstract 3045

22. Docetaxel is standard in first-line chemotherapy.
In the first-line scenario, cabazitaxel is not superior to
docetaxel.
Cabazitaxel is the second-line chemotherapy choice.
Cabazitaxel dose of 20 mg/m2 is not inferior to 25
mg/m2 and, possibly, more cost-effective.
CHEMOTHERAPY IN mCRCP

23. A
R
A
R
Proliferation
Apoptosis
Differentiation
EMT
A
R
A
RMicrotubule
targeting
chemotherapy
nuclear
Microtubules facilitate AR nuclear translocation and enhance
downstream AR transcriptional activity - Taxanes block this pathway
Zhu ML, et al. Cancer Res 2010;70:7992-8002
TAXANES BLOCK AR NUCLEAR TRANSLOCATION

24. DOCETAXEL INHIBITS PSA EXPRESSION IN
HUMAN PROSTATE TUMORS
* Significant reduction
in PSA expression
in prostate tumors
of patients treated
with docetaxel
Control Docetaxel treatment
Zhu ML, et al. Cancer Res 2010;70:7992-8002

25. NUCLEAR AR TRANSLOCATION WITH
mCRPC THERAPIES
van Soest RJ, et al. Eur J Cancer 2013;49(18):3821-30

26. INMUNOTERAPIA

27. Kantoff P, et al. N Engl J Med 2010;363:411-22
SIPULEUCEL-T

28. MECHANISM OF ACTION OF SIPULEUCEL-T
Recombinant
PAP antigen
combines with
resting APC
APC takes up
the antigen
Antigen is
processed and
presented on the
APC surface
Fully activated, the
APC is now
sipuleucel-T
PAP antigen
APC
INFUSE
PATIENT
T-cells proliferate
and attack cancer
cells
Sipuleucel-T
activates T-cells in
the body
Active
T-cell
Adapted from DeFrancesco L. Nature Biotechnology 2010;28:531-2 and www.dendreon.com

29. Kantoff P, et al. N Engl J Med 2010;363:411-22
25.8 vs 21.7 mo
HR 0.78; p =0.03
SIPULEUCEL-T – PRIMARY OBJECTIVE: OS

30. IPILIMUMAB – MECANISMO DE ACCIÓN
Fong et al., J Clin Oncol 2008;26:5275–83.
Ipilimumab Blocks Negative
Signaling of CTLA- 4
T cell
Dendritic
cell
TCR
- - -
+++
+++
anti-CTLA-4
MHC
CD28B7
B7 CTLA-4

31. Kwon ED, et al. Lancet Oncol 2104; 15:700-12

32. Kwon ED, et al. Lancet Oncol 2104; 15:700-12

33. Beer TM, et al . J Clin Oncol 2017;35:40-7

34. PROSTVAC®

35. Activación de Linfocitos T
Específicos Contra PSA
≈ Células de CaP
TRICOM
SEÑAL 2
SEÑAL 1
PSA
+ Efecto adyuvante del poxvirus
+ Potencial efecto del GM-CSF
MECANISMO DE ACCIÓN DE LA VACUNA PROSTVAC®

36. Philip W. Kantoff et al. JCO doi:10.1200/JCO.2016.69.7748
©2016 by American Society of Clinical Oncology
OVERALL SURVIVAL ANALYSIS OF A PHASE II RANDOMIZED
CONTROLLED TRIAL OF A POXVIRAL-BASED PSA-TARGETED
IMMUNOTHERAPY IN METASTATIC CASTRATION-RESISTANT
PROSTATE CANCER

37. SECUENCIA

38. PROSTATE CANCER LANDSCAPE

39. LA SUPERVIVENCIA DEL CaP HA AUMENTADO A PARTIR DE LA
SECUENCIACIÓN DE FÁRMACOS
1Kantoff PW, et al. J Clin Oncol 1999;17:2506-13. 2Tannock IF, et al. Lancet Oncol. 2013 Jul;14(8):760-8.
3Sartor AO, et al. ASCO 2011 (poster). 4Fizazi K, et al. Lancet Oncol 2012;13:983-92 (appendix). 5Oudard S, et al. ESMO 2014 (789P)

41. SECUENCIACIÓN EN CPRCm
Escenarios diversos en CPRC
Algunos datos prospectivos
La mayoría de datos disponibles son retrospectivos
La elección inicial puede afectar negativamente:
Deterioro del paciente
Desarrollo de resistencias
Resistencia intrínseca  Terapias hormonales
Resistencia adquirida  Terapias hormonales, quimioterapia
Resistencias cruzadas
No existen biomarcadores predictores

42. DISTINTAS SITUACIONES CLÍNICAS EN CPRCm
ASINTOMÁTICO MÍNIMAMENTE
SINTOMÁTICO
SINTOMÁTICO
PROGRESIÓN PSA PROGRESIÓN ÓSEA PROGRESIÓN
VISCERAL
BAJA CARGA
TUMORAL
ALTA CARGA
TUMORAL

43. ¿QUIÉNES SON CANDIDATOS A
QUIMIOTERAPIA?
SECUENCIACIÓN EN CPRCm

44. QUIÉN Y CUÁNDO – CRITERIOS DE INCLUSIÓN
(TAX-327)
Pacientes:
Metastásicos (cualquier
M1).
Sintomáticos o no.
En progresión durante
deprivación androgénica.
Fit.
Sin demasiadas
maniobras hormonales
previas en CPRC.
Berthold D, et al. J Clin Oncol 2008;26:242-5

45. QUIÉN Y CUÁNDO – CRITERIOS DE INCLUSIÓN
EN TROPIC
Pacientes:
Metastásicos
(cualquier M1).
Sintomáticos o no.
En progresión
durante o tras
docetaxel.
Fit.
ECOG PS 0-2.
Oudard S, et al. Future Oncol 2011;7(4):497-506

46. Mukherji D, et al. Cancer Metastasis Rev 2014;33(2-3):555-66
PATRONES DE RESPUESTA EN MCPRC

47. PRIMARY RESISTANCE TO AR-TARGETED AGENTS
Abiraterone
(COU-AA-301)
Enzalutamide
(AFFIRM)
Primary resistance
1 out of 3 patients
Primary resistance
1 out of 4 patients
De Bono et al. N Engl J Med 2011;364:1995–2005
Scher H et al. N Engl J Med. 2012;367:1187-97
Radiological progression-free survival

48. 60 patients with bone mCRPC treated with enzalutamide. Transilial bone marrow biopsies
before treatment and at 8 wk of treatment
Efstathiou E, et al. Eur Urol 2015;67:53-60
RESISTANCE TO ENZALUTAMIDE

49. SPLICE VARIANTS
AR-V7

50. SPLICE VARIANT AR-V7 CONFERS
PRIMARY RESISTANCE TO ABI-ENZ
Enzalutamide Abiraterone
Antonarakis ES, et al. N Engl J Med 2014;371:1028-38

51. Onstenk W, et al. Eur Urol 2015;68:939-45
AR-V7 IS NOT ASSOCIATED TO PRIMARY
RESISTANCE TO TAXANES

52. No disponemos de biomarcadores suficientemente
validados que permitan la estratificación de los
pacientes para mejorar la probabilidad de respuesta.
No obstante, una aproximación pragmática es
identificar grupos de pacientes en CPRCm a partir de
factores pronósticos.
¿CÓMO SELECCIONAR FÁRMACOS Y
PACIENTES?

53. FACTORES PRONÓSTICOS EN CPRCm
Gleason
Niveles de PSA
Tiempo de doblaje del PSA (PSA-DT)
ECOG PS
Presencia de dolor
Tratamiento con opiáceos
Metástasis viscerales
Niveles basales de andrógenos
Respuesta y duración del tratamiento hormonal previo
Respuesta previa a docetaxel
Tipo de progresión (factores de progresión)
Niveles basales de albúmina, fosfatasas alcalinas, LDH, hemoglobina
Ratio neutrófilos/linfocitos

54. ALGORITHM FOR FIRST-LINE TREATMENT IN
PATIENTS WITH mCRPC
Maroto P,…, Gallardo E,…, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2016;100:127-36

55. Pacientes con CPRCm tras progresión a docetaxel
Considerar la situación general del paciente y
la extensión de la enfermedad
Tratamiento paliativo
Tratamiento activo
Contraindicación para cabazitaxel
Progresión precoz a docetaxel
CABAZITAXEL
Otro tratamiento
Progresión a docetaxel por :
dolor + PSA + criterios radiológicos
CABAZITAXEL
Baja probabilidad de
respuesta a nuevas
maniobras hormonales (*) Resto de pacientes
Considerar CABAZITAXEL en pacientes con:
•Dolor de difícil control
•Presencia de metástasis viscerales
•Discordancia entre el PSA y la carga tumoral.
•PSADT corto.
•Rápido crecimiento de las lesiones metastáticas.
•Gleason ≥ 8 en el tumor primario.
•Descenso del PSA < al 30% con docetaxel.
SÍNO
SÍ
NO
SÍ
NO
CABAZITAXEL
SÍ
*Aunque no existen criterios claros para identificar a estos pacientes, se pueden considerar
aquí situaciones como progresión precoz a 1ª línea de hormonoterapia (< 7 meses), o falta
de respuesta o progresión a 2ª línea de hormonoterapia.
Niveles de recomendación por expertos
basado en la evidencia clínica disponible
y la experiencia clínica
>
Gallardo E, et al. Crit Rev Oncol Hematol 2013;88(2):357-67
ALGORITHM FOR SECOND-LINE TREATMENT IN mCRPC

56. EVOLUTION TO NEUROENDOCRINE PHENOTYPE
IN TUMOR PROGRESSION IN PCa
Beltran H, et al. Nat Med 2016;22(3):298-305

57. CLINICAL FEATURES OF ANAPLASTIC PROSTATE
CARCINOMA
Aparicio AM, et al. Clin Cancer Res 2013;19(13):3621-30

58. AGGRESSIVE PHENOTYPE IN PROSTATE CANCER

59. CHEMOTHERAPY SELECTION IN PATIENTS WITH
AGGRESSIVE MCRPC

60. Dependencia androgénica
•Remisión prolongada a la
castración
•Metástasis ganglionares y/o
osteoblásticas
•Correlación entre PSA y
volumen tumoral
•Ausencia o baja intensidad de
síntomas
•Niveles de andrógenos
Neoplasia indiferenciada
•Intervalo corto hasta la
resistencia a la castración
•Metástasis osteolíticas
•Metástasis viscerales
•PSA bajo respecto al volumen
tumoral
•Rasgos neuroendocrinos o de
célula pequeña
SELECCIÓN DE PACIENTES

61. CATS STUDY
RETROSPECTIVE, MULTINATIONAL STUDY OF SEQUENCES
Angelergues A, et al. ESMO 2016, 744P

62. IN VIVO CROSS-RESISTANCE BETWEEN ENZALUTAMIDE AND
DOCETAXEL, BUT NOT CABAZITAXEL
Van Soest RJ, et al. Eur Urol 2015;67(6):981-5

63. PRIOR AR-TARGETED THERAPY DOES NOT AFFECT THE
EFFICACY OF CABAZITAXEL IN MEN WITH MCRPC
• 114 patients treated with cabazitaxel in the post-docetaxel setting
– 44 received prior abi/enza
– 70 received no prior abi/enza
van Soest et al. Eur J Cancer 2015;51:2562-2569
Prior abi/enza: PSA RR 34% No prior abi/enza: PSA RR 40%

64. SYSTEMATIC REVIEW OF 13 PUBLISHED
RETROSPECTIVE STUDIES IN mCRPC (N=1016)
ARTART (n=469)
CABAART (n=229)
ARTCABA (n=318)
Survival%
Months
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
12-month OS rate by sequence in post-Docetaxel
Mayne F, et al. Crit Rev Hematol Oncol 2015;96:498-506

65. Group A: ARAT with
no previous ARAT
(n = 173)
Group B: ARAT with
previous ARAT but no
taxane between
(n = 102)
Group C: ARAT with
previous ARAT and
taxane between
(n = 27)
Miyake H, et al. Clin Genitourin Cancer 2016 Jul 13 [Epub ahead of print]

66. mCRPC
progressing ≤ 12
months on ABI or ENZA
before or after
Docetaxel
CABAZITAXEL
1:1
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
Switch to another AR-targeted
agent
(ABI or ENZA depending
of first therapy)
n=162
n=162
CARD PROTOCOL
Stratification factors:
ECOG (0-1 vs 2),
time to progression (≤6 vs 6-12 mths),
timing of AR-targeted agent (before or after
docetaxel)
Primary endpoint: radiological PFS
Secondary end-points: PSA response, ECOG,
PFS (clinical or radiological), objective tumor response,
pain, (QoL), time to SREs, OS, safety, biomarkers
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02485691

67. El tratamiento del cáncer de próstata metastásico debe
basarse en la secuencia de quimioterapia con taxanos y
antagonistas del eje del recpetor androgénico.
La correcta identificación y selección de pacientes y
tratamientos es de gran importancia para influir en la
supervivencia y posiblemente en la calidad de vida.
Es necesario identificar e incorporar biomarcadores
predictores.
SUMARIO

68. egallardo@tauli.cat
@EnriqueGallar12