1. Daño hepático
El hígado es la visera más grande del organismo, es como el laboratorio del cuerpo, se realiza
la síntesis de los principales elementos sanguíneos no celulares (proteínas, precursores de hormonas,
vitaminas, etc.), además acá ocurre la detoxificacion donde las sustancias de origen endógenas y
exógenas se acumulan y son toxinas, son metabolizadas para mejorar su solubilidad y su excreción a
través de la bilis y posteriormente en las heces o es reabsorbidas por el intestino y eliminadas por la
orina.
El parénquima hepático se divide en lobulillos donde están las
células hepáticas y están rodeadas del estroma hepático que
consta de células de soporte y de vasos sanguíneos, a través de
los vasos sanguíneos llegan las sustancias que tienen que ser
metabolizadas por el hígado y los hepatocitos a su vez vierten
el contenido de esta metabolización a estas venas hepáticas
ubicadas en los lobulillos. Entre lobulillos se ubican los canales
biliares que esto es importante ya que ahí se vierte el
contenido biliar, o lo que va a dar origen a la excreción biliar
por parte de los hepatocitos, sales biliares y bilis (bilirrubina).
Se ubica bajo la caja torácica, en el hipocondrio. El hepatocito
tiene RE y muchas mitocondrias por las funciones que hace.
El hígado recibe una arteria hepática que provee de los nutrientes y del oxigeno necesario para
mantener viva al hepatocito, pero además sale de ella un sistema venoso hepático en el cual sale el
contenido que vierten los hepatocitos a la sangre, pero además recibe por un sistema llamado porta
sangre de los intestinos lo cual es importante ya que desde los intestino lo primero que recibe es
nutrientes, se reciben los lípidos también (formar lipoproteínas).
Funciones hepática:
• Síntesis de elementos plasmáticos (albuminas (proteína transportadora por excelencia),
factores de coagulación sanguínea, por ellos es que cuando hay problemas en los hepatocitos
hay problemas con las proteínas de la sangre, disminuye la presión oncotica, hay edema, hay
problemas en la coagulación)
• Almacenaje de glucógeno (recibe H de C de los intestinos, la glucosa entra y se reserva como
glucógeno)
• Síntesis y liberación de nutrientes combustibles (se forman lípidos, aporta aminoácidos)
• Detoxificacion de drogas (toxinas exógenas, metabolización son modificaciones químicas que
aumentan la solubilidad de los tóxicos, para que puedan ser excretados en la bilis, o pasan al
torrente sanguíneo.)
• Excreción de metabolitos de desecho (Bilirrubinas)
2. Biosíntesis del grupo HEM (80-90%), principal síntesis de bilirrubinas, lego vienen los citocromos.
A partir de glicina mas succinil-CoA se puede
sintetizar en δ-aminolevulinato que es el
precursor principal de la biosíntesis de de los
tetrapirrolicos, sin embargo en plantas es a
partir de glutamato. Con esto se forma
uroporfirinógeno III ( precursor de
cobalamina en bacterias), luego se da la
protoporfirina IX que en vertebrados da la
síntesis del grupo HEM, la conjugación de la
protoporfirina con el ion magnesio da a lugar
a protoporfirina (fotosintética en algas) y da
lugar a la síntesis de clorofila en plantas. EL
grupo Heme viene de los tetrapirrolicos.
Para la formación del grupo Heme el paso
inicial es la condensación de glicina a través de la enzima aminolevulinico sintasa (sin ATP) utiliza al
PLP como cofactor, se activa la enzima y luego se condensa con el succinil CoA, luego de pasos se
forma δ-aminolevulinico, este es el paso limitante en la formación del grupo HEM, sobre esta
enzima la cual se activa por la EPO (induce
síntesis de hemoglobina, se activa por hipoxia)
activan la enzima ALA sintasa, por lo que hay un
aumento de este metabolito. La inhibición ocurre
por retroalimentación negativa al tener al grupo
HEM libre.
Luego la ALA deshidratasa permite la liberación
de dos moléculas de agua y un protón para
producir porfobilinogeno. 2 δ-aminolevulinico
van a formar la base del anillo pirrolico. Este
porfobirinogenos permite la formación del
hidroximetilbilano por la acción de
uroporfirinógeno sintasa, para ello deben
juntarse 4 porfobirinogeno que se unen
secuencialmente. Con el hidroximeltilbilano hay 2 posibilidades, se isomerasa espontáneamente s y
forma uroporfirinógeno I donde la disposición de los grupos es simétrica. La otra requiere enzima
que permite la ciclación es opuesta a la otra, es asimétrica y se forma el uroporfirinógeno III, cuando
la enzima no está hay patologías y da la porfiria.
3. El tipo III a través de la uroporfirinógeno descarboxilasa quita 4 CO2 a los grupos acetilos y los
transforma a metilos y se forma el coproporfirinogeno III luego a través de la protoporfirinogeno
oxidasa ocurre otra descarboxilacion oxidativa que transforma a los grupo P____ en vinilos formando
protoporfirinogeno IX el cual por la protoporfirinogeno oxidasa se oxida y da lugar a la protoporfirina
IX, a través de una ferrroquelatasa hay una quelacion del hierro divalente que se une a la protorfirina
formando el grupo HEM o ferroprotoporfirinogeno. El principio y el final ocurren en mitocondrias, el
resto en citosol.
Análisis antiguos decían que el uroporfirinógeno estaba presente solo en orina y el
coproporfirinogeno solo en las heces, sin embargo hoy se sabe que ambos pueden estar presente en
ambas tipos de desechos, pero no deben estar en cantidades altas, se puede detectar trazas de ALA.
4. Pero cuando hay problemas se acumulan estos. Cuando hay intoxicación de metales pesados hay ALA
en orina, es como un marcador pero no muy usado.
Porfirias: lo más común es por déficit genéticos en la UP III cosintasa, el uroporfirinógeno III, cuando
esto sucede se acumula este sustrato y se
cicla y se forma el uroporfirinógeno I, el cual
no es metabolizado por lo que es toxico y
produce una serie de patologías como
fotofobia, foto sensibilidad a la luz, patología
sistémicas, locura, el rey Jorge III de
Inglaterra tenia porfiria, por lo que tenia mal
juicio, los metales pesados hacen más mal en
la porfiria. La porfiria eritoblastica es la más terrible, salen manchas y deformidades, se forma mucho
uroporfirinógeno y cuando va a la sangre produce una respuesta del sistema inmune y se produce
inflamación, rash malario hay deformidades en el cartílago nasal.
5. Metabolismo de la bilirrubina, se forma el grupo heme que se engaza a la globina y forma la
hemoglobina en el eritrocito. Recordar que esto sucede en los eritroblastos. La principal fuente de
bilirrubina es la que proviene de la hemoglobina del GR y por eritropoyesis ineficaz y por citocromos.
Los GR senescentes tienen una membrana celular menos flexible, en el bazo existe una red celular
donde pasa a una acción mecánica por lo que si están viejos sufren problemas y tienen antígenos
(reconocidos por los macrófagos que los llevan al bazo) así se recupera aminoácidos de la globina y el
hierro, pero el anillo tetrapirrolico no se recupera por lo que se transforma en un metabolito de
desecho donde la hemoglobina es transformada a verdeglobina por una reducción y una
descarboxilación liberando monóxido de carbono, esto produce la apertura del anillo tetrapirrolico
formando la verdeglobina que macroscópicamente es de color verde (sale en los moretones a los
días después), la verdeglobina se separa de los aminoácidos y queda la globina que se recupera al
igual que el hierro. EL anillo tetrapirrolico queda abierto formando lo que se conoce como biliverdina
que es verde pero es de
baja media es
transformada a
bilirrubina. Lo que ocurre
es una reducción del
carbono central, que es
de color rojizo-
anaranjado. La bilirrubina
tiene una conformación
que forma puentes de
hidrogeno con los grupos
cargados con nitrógenos
de los grupos pirrolicos
formando una
conformación cerrada
denominada bilirrubina zeta que expone los grupos pirrolicos y alguno NH que son los mas
hidrofilicos, hacia el interior y deja los mas hidrofilicos, metilos vinilos, y se hace insoluble, es por
esta razón el organismo mantiene abierta esta estructura y lo hace conjugando azucares ácidos en
los ácidos propionicos. La conjugación ocurre en el retículo endoplasmico del hepatocito.
Básicamente la conjugación ocurre utilizando UDP glucoronato que es un derivado acido del UDP
glucosa, es el principal componente de la conjugación, sin embargo también puede ser utilizado en
menor medida xilosa. La conjugación ocurre por una enzima especifica que está en el RE de los
hepatocitos UDP glucoronil transferasa que transfiere los grupos desde la UDP-gluconato desde la
UDP glucosa liberando UDP y formando la bilirrubina conjugada. La conjugación ocurre en ambos
grupos propionicos, pero también hay un porcentaje de bilirrubina que queda mono conjugada.
6. Existen
diferentes
fracciones
de
bilirrubina.
α
bilirrubinas:
Corresponde
a la no
conjugada,
que está
unida a
albumina de
forma no covalente, es una unión débil. Esta es la más abundante. Su medición es indirecta.
β bilirrubina: es mono conjugada, su medición es directa.
γ bilirrubina: esta es bi conjugada, su medio es directa, porque es
soluble.
δ bilirrubina: no conjugada, unida covalentemente a albumina.
Siempre es soluble, se comporta como conjugada.
Bilirrubina conjugada, es el termino más correcto, que habla de sí ha
sido solubilizada y metabolizada por el hígado o no. Mientras que
directa o indirecta corresponde a que
requiere de algún acelerador para su
medición, las bilirrubinas se miden de
la misma forma. La bilirrubina
conjugada, ya sea bi o mono
conjugada, es soluble por lo que se
medición es rápida y directa. La no
conjugada requiere que se rompan los
puentes de hidrógenos que se forman
en la bilirrubina tipo zeta para abrirse y
formar la estructura llamada tipo e,
que si se puede medir, por eso se llama
indirecta, porque hay que agregar algún acelerador como algún alcohol. La bilirrubina zeta puede ser
transformada a bilirrubina cis soluble sin necesidad de conjugarla, aplicando radiación ultravioleta,
esto es aplicado a los neonatos que nacen con problemas en el Rh que tienen una extensa hemolisis
en el organismo donde se produce gran cantidad de bilirrubina no conjugada y el sistema hepático
esta aun inmaduro y se acumula la bilirrubina en el organismo y se aplica fototerapia con luz UV del
espectro cercano, así se cataliza la conversión de la bilirrubina zeta a bilirrubina e y así filtra por el
riñón y es eliminada por la orina.
7. La bilirrubina fue conjugada en los hepatocitos, luego pasa a la secreción biliar que por el
canalículo biliar que desemboca en las papilas duodenales, que desemboca en el intestino delgado y
allí las bacterias siguen metabolizando a la bilirrubina. Esta bilirrubina a su vez puede ser reabsorbida
y pasar a la sangre nuevamente donde va a circular, esta es la que se detecta en sangre. La bilirrubina
que sale en la bilis es oxidada por las bacterias del intestino y pasa a urobilinógeno que a su vez sigue
siendo oxidado y para a urobilina que puede ser excretado en las heces, pero también puede ser
reabsorbida por el intestino, pasar a la sangre y liberada en la orina (muy poco). La urobilina da el
color ámbar en la orina, poco urobilinógeno. En el intestino grueso la urobilina y el urobilinógeno que
no fueron reabsorbidos pasan y se siguen oxidando para formar estercobilina que es el principal
pigmento de las heces.
Ictericia: Coloración amarillenta de piel y mucosas. Esto se debe a un aumento de la concentración
de bilirrubina en sangre y se hace evidente cuando la bilirrubina alcanza una concentración en sangre
mayor a 2.5mg/dl. Tipos de ictericia, es según la naturaleza de la bilirrubina que esta aumentada y
puede ser conjugada y no conjugada, pero también pueden estar ambas. También está la otra
clasificación que es pre-hepática,
hepática y post-hepática, según la
anormalidad que produce la
bilirrubinemia alta.
Esto es lo normal que ocurre con la
bilirrubina. Llega al hígado donde
tiene que ser conjugada, se excreta
en la bilis y se transforma a los
distintos metabolitos. Parte del
urobilinógeno es reabsorbido y se
excreta por la orina su normalidad
es normal o negativo. La bilirrubina
no se debe encontrar en la orina,
puede reabsorberse, pero es tan
poco que no se detecta.
En una ictericia pre-hepática, que
su causa más común son las
hemolisis intravascular, el hígado
trabaja más porque hay mucha
bilirrubina, aumenta en la secreción
bilis la bilirrubina conjugada y en el
intestino delgado el urobilinógeno y
por ende va a haber mayor
cantidad de urobilina y también de
estercobirinogeno. Por otro lado
8. tenemos que el aumento de la reabsorción del urobilinógeno aumentado va a dar lugar a la
excreción en orina de un urobilinógeno aumentado, sin embargo tenemos bilirrubina no conjugada
que no aumento, no así la conjugada que si aumento pero levemente, sin embargo sigue sin aparecer
en orina o en muy baja cantidad. Lo más notorio es el aumento del urobilinógeno.
Aquí el problema está en la conjugación o en la excreción de la bilirrubina en los canalículos biliares,
esto produce como un cuello de
botella, por lo que aunque la
producción de bilirrubina por el
cuerpo sea normal, como no puede
ser conjugada a un ritmo normal o
adecuado, se acumula y la bilirrubina
no conjugada o indirecta, lo que
produce una disminución en la
bilirrubina que sale por la bilis, y una
disminución en el urobilinógeno, por
lo que abra disminución en orina y en
heces, las heces decoloradas (_____).
La bilirrubina conjugada va a estar
baja, sin embargo en aquellos casos
de ictericia donde la conjugación es normal, pero su excreción al canalículo biliar es lo que esta
anormal (es en el hepatocito). EL hepatocito sintetiza bilirrubina conjugada a través de
transportadores dependiente de ATP, saca la bilirrubina conjugada desde los hepatocitos a los
canalículos biliares, esto es lo que también puede estar afectado y no así la conjugación, por lo que la
excreción canalicular esta averiada. Cuando la excreción está dañada la conjugación puede estar alta
(como muestra el dibujo) y aquí si se
detecta bilirrubina en orina positiva
(coluria).
Ictericia extra-hepática. La bilirrubina
esta en producción normal,
conjugación normal, sin embargo hay
un atochamiento en la salida por
algún calculo biliar o por algún
cáncer cabeza páncreas. La
bilirrubina conjugada se acumula en
el organismo por lo que se retiene, disminuye la
salida de la misma y disminuye enormemente el
9. urobilinógeno, la urobilina en las heces va a estar negativa y menos estercobilinogeno y va a haber
acolia. Va a haber un aumento de bilirrubina conjugada mucho más que en el caso de la obstrucción
de los canalículos biliares, por lo que se filtra en orina y la presencia de urobilinógeno baja, muy
poco, pero hay bilirrubina conjugada en la orina y hay coluria.
Aquí hay clasificaciones de anormalidades en el metabolismo de la bilirrubina. Pre-hepáticas
tenemos las hemolisis, venenos (cascabel). Intra-hepaticas no conjugadas, el Sd. de Gilbert es el más
común. Los defectos en la conjugación por la enzima UDP… Sd Dubin-Johnson y Rotos son genéticas.
En las conjugadas y post-hepaticas hay coluria.
Bilirrubina, captación en el hepatocito, RE donde ocurre la conjugación y posteriormente la excreción
a los canailucios biliares que están entre medio de los hepatocitos. En el caso del Sd. de Gilbert hay
un problema en la captación de la bilirrubina o en la conjugación en el RE igual que en la enfermedad
de Najjar. En el D-Johnson hay un problema en la
excreción canalicular. Estos son valores de referencia.
Hay diferencias en los valores, el Sd de Gilbert es muy
bajo. El de Najjar es el más grave que es hasta 50 que es
muy alto. Se muestran valores en la no conjugada y en
la conjugada.
Algunos marcadores de la función hepática, existen de
síntesis como la albumina, la colinesterasa y las
pruebas de coagulación, las tres van a estar afectadas
cuando hay algún problema crónico. Marcadores de
metabolización hepática, bilirrubina, colesterol,
triglicéridos, drogas xenobioticos, casi no se usan estos 2 ya que pueden ser malo para el organismo
ya que induce estrés en el hepatocito. Enzimas AST y ALT que están presentes en el hepatocitos en
gran cantidad y que hay una elevación cuando hay daño en el hepatocito, en cambio las fosfatasas
alcalinas, gama GGT y las 5´-nucleotidasa son más bien de membrana del hepatocito, tienen que ver
con el transporte canalicular, aumentan su síntesis cuando hay un problema que tiene que ver con el
daño hepático en la excreción de la bilis, cuando hay una destrucción aumentan ambas, cuando hay
retención aumentas mas las ultimas, las otras un poco solamente.
Diagnostico diferencias para una ictericia pre-hepática, esta AST, ALT, F-Al, γGT, están normales orina
roja (si hay hemolisis IV). Hay liberación de hemoglobina, que las globinas filtran al riñón y pasan a la
orina y la tiñen. Como es pre-hepático las enzimas están normales.
10. Ictericia-hepática, donde se afecte la integridad del hepatocito AST y ALT van a estar elevadas y las
otras levemente altas o normales y la orina café oscura.
Ictericia post-hepática aquí todas las enzimas van a estar elevadas pero mucho más significativas, la
orina va a ser oscura y la heces acolicas.
Razón AST/ALT < 1 es hepatitis (hepatocito). Cuando es 10 daño hepático por alcohol (daño lento
dado por toxinas).
Insuficiencia hepática, es cuando se ve sobrepasada la
capacidad del hígado para su función detoxificadora y
conjuradora de la bilirrubina. Puede ser por un daño al
hígado, se puede clasificar como aguda (fulminante) o
crónica. La primera es de inicio rápido, por un daño en la
síntesis hepática, por lo tanto va a haber problema en la
coagulación y va a haber hemorragia (TP <40%). Las
encefalopatías son comunes (1 a 12 semanas post-ictericia),
traspaso de la barrera hematoencefalica. Ausencia de
enfermedades hepáticas previas. La esteatosis del embarazo
es aguda porque una es terminado el embarazo todo vuelve a
la normalidad. Enfe de Wilson es acumulos de cobres.
Signos son ictericia, hepatomegalia, hipoglicemia (porque es el reservorio de glucógeno) y su sintomatología,
encefalopatía hepática (por acumulación de tóxicos endógenos y exógenos, ciclo de la urea, acumulación del
amonio), IR (por cambios hemodinámicas y desequilibrio renina-angiotensina), deshidratación.
Crónica: se produce un daño hepático presente,
secundario a daño difuso externo (cirrosis, hepatitis), es
irreversible. Lo que se muere no se recupera hay fibrosis.
Signos ictericia, edema y ascitis (síntesis hepática de las
proteínas plasmáticas principalmente albumina),
encefalopatía, alteraciones cutáneas endocrinas y
circulatorias, fetor hepático (alito amonio, frutoso),
alteraciones renales (hiponatremia).