estatosis hepatica

1. 05 DIC 11 | Revisió n de la Biblio grafía
Esteatosis hepática no alcohólica
Aunque no existen normativas para el tratamiento esteatosis hepática no alcohólica, éste debe seguir
centrado en la reducción del peso, la modif icación de los f actores de riesgo y la resistencia a la
insulina.
Introducción
La esteatosis hepática inicialmente se consideró una consecuencia del daño hepático inducido por el
alcohol. En 1980 se describió este cuadro clínico sin relación con la ingesta alcohólica y, en la década
siguiente, se halló que la incidencia del hígado graso simple (HGS) aumentaba en forma paralela a la
obesidad. En la actualidad, esta enfermedad comprende el HGS, la esteatosis hepática no alcohólica
(EHNA) y la cirrosis. La incidencia de HGS varía entre el 20% y 30% y la de la EHNA, entre el 3.5% y
el 5%. Esta última tiene mayor prevalencia en las personas de ascendencia mexicana que en los blancos no
hispanos. La EHNA se asocia con menor supervivencia y se estima que entre el 10% y 15% de los
pacientes presentan cirrosis. Si bien se evaluaron distintos esquemas terapéuticos, no existen tratamientos
formalmente aprobados.
El objetivo de la presente revisión consiste en exponer los avances en el diagnóstico y el tratamiento de
esta enfermedad.
Patogenia
La progresión del HGS a la EHNA se describe mediante la hipótesis de los dos impactos. El primero es la
esteatosis macrovesicular, debida al aumento de la síntesis hepática de los lípidos, asociada con menor
transferencia de éstos al plasma. En apariencia se asocia con resistencia a la insulina (RI), ya que suele
empeorarla y constituir un círculo vicioso. Además, la RI participaría en su patogenia, dado que los agentes
que aumentan la sensibilidad a la insulina benefician a los pacientes con EHNA. Las alteraciones de los
receptores nucleares acoplados a la insulina podrían conducir a la RI, la inflamación y la cicatrización
hepática. La rosiglitazona disminuye la expresión hepática de los reactantes de fase aguda, lo que sugiere
que disminuye la RI mediante la reducción de la inflamación hepática.
El segundo impacto sería consecuencia del incremento del daño oxidativo hepático, ya que el aumento del
metabolismo de los ácidos grasos libres disminuye los niveles de antioxidantes, aumenta la actividad de las
proteínas desacoplantes mitocondriales y aumenta los niveles hepáticos de endotoxina. El daño oxidativo,
junto con las citoquinas proinflamatorias, cumpliría un papel determinante de la progresión del HGS a la
EHNA y la cirrosis. Algunos trabajos mostraron que los antioxidantes evitan el daño oxidativo del hígado;
por ejemplo, se halló que los cambios histológicos hepáticos mejoraron luego de un tratamiento de 6 meses
con vitaminas E y C. También se encontró que una dieta reducida en antioxidantes se asocia con mayor
frecuencia a EHNA y las alteraciones en la señalización de la leptina. En este caso, los sujetos no
experimentan la saciedad inducida por la leptina y suelen presentar RI. Además, la leptina estimula las
células estrelladas del hígado, que también responden a las citoquinas inflamatorias y a la hiperinsulinemia.
Estas células secretan un factor de crecimiento fibrogénico y, además, se transformarían en miofibroblastos
en presencia de angiotensina II. Así, adquieren la capacidad de secretar citoquinas y promover el aumento
del depósito de la matriz extracelular.
Diagnóstico
La diabetes tipo 2, la RI, la obesidad y la dislipidemia son factores de riesgo para la aparición de la
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2. EHNA. En el estadio inicial, ésta es una enfermedad asintomática y cursa con alteraciones en el
hepatograma. No es frecuente que los pacientes refieran dolor. Es importante excluir la ingesta significativa
de alcohol durante la anamnesis (> 20 mg/día para el varón y >10 mg/día para la mujer), otras
enfermedades que cursen con HGS y la exposición a diferentes fármacos, incluso preparados herbáceos
que pueden exacerbar la esteatosis. A medida que avanza la cirrosis, aparecen las manifestaciones
características, como las telangiectasias, la ascitis y los edemas. Algunos autores propusieron que los casos
de cirrosis criptogenética podrían atribuirse al fracaso diagnóstico de una EHNA previa no reconocida.
El diagnóstico presuntivo de HGS se esboza en pacientes con niveles elevados de transaminasas en el
contexto de síndrome metabólico, si bien pueden contar hepatograma normal, ya que los valores de estas
enzimas fluctúan. El HGS se diferencia de la EHNA mediante la biopsia hepática, un procedimiento
dificultoso en la práctica médica general. En un análisis multivariado se halló que el cociente entre la
aspartato aminotransferasa y la alanina aminotransferasa (AST/ALT) permite identificar los sujetos con
fibrosis en estadio avanzado. Las transaminasas suelen elevarse hasta 4 veces. En los casos de HGS, la
ALT suele ser mayor que la AST y la relación se invierte al inicio de la cirrosis. De todos modos, los
valores de estas enzimas no se correlacionan con la gravedad del cuadro. El Steato Test, que incluye las
determinaciones de gamma-glutamil transpeptidasa, bilirrubina total, haptoglobina, alfa 2 macroglobulina y
apolipoproteína 1 aún no se recomienda para su uso sistemático.
Tampoco existe una lesión histopatológica patognomónica en la EASA; no obstante, el diagnóstico se
realiza con el hallazgo de esteatosis de la zona 3, inflamación lobular mixta y balonamiento de los
hepatocitos. Además, existen otros hallazgos menos específicos, como la inflamación portal, la presencia de
cuerpos acidófilos y de núcleos glucogenados, lipogranulomas y fibrosis de la zona 3 perisinusoidal y las
megamitocondrias, entre otros. La biopsia hepática se realiza sobre fragmentos hepáticos y los autores
consideran que no refleja la gravedad del cuadro, porque las lesiones de la EHNA se distribuyen en forma
desigual. Los métodos de diagnóstico por imágenes pueden diagnosticar la esteatosis, pero no diferencian
las etapas evolutivas del cuadro. Mediante la tomografía computarizada y la ecografía, el diagnóstico es
más preciso si la infiltración grasa supera la tercera parte del parénquima hepático.
Tratamiento
La suspensión de la ingesta de alcohol, la pérdida de peso mediante una dieta hipograsa, el ejercicio y el
control estricto de la glucemia forman parte del tratamiento no farmacológico que puede evitar la
progresión de la enfermedad. El adelgazamiento por medio de la dieta y el ejercicio debe ser gradual, con
un ritmo aproximado de 1 kg/semana. Estas medidas mejoran la RI. Se demostró que en el 82% de los
pacientes con EHNA sometidos a cirugía bariátrica esta enfermedad se resolvió tras la pérdida aproximada
de 40 kg. El adelgazamiento impacta de modo similar en los pacientes con síndrome metabólico. Esto se
atribuye a la disminución de los niveles de citoquinas y de la inflamación crónica vinculados con la
obesidad.
El uso de la vitamina E sola o en combinación con vitamina C o pioglitazona ha sido eficaz para reducir
los niveles de transaminasas; sin embargo, no se recomienda debido al incremento de la mortalidad
asociado con la administración de la vitamina E. También se observaron efectos beneficiosos con la
indicación de sibutramina, orlistat, metformina y tiazolidindionas. La metformina disminuye la producción
hepática de glucosa e incrementa su captación en el músculo, además de estimular la oxidación hepática de
los ácidos grasos y reducir la lipogénesis. En trabajos aleatorizados se demostró que este fármaco disminuye
los niveles de transaminasas y de péptido C; no obstante, hay poca información acerca de la mejoría del
cuadro histológico. Sus efectos adversos gastrointestinales son bien tolerados, pero no se aconseja su
indicación en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Las tiazolidindionas disminuyen la RI al actuar
sobre los receptores activados por el factor proliferador de peroxisomas gamma (PPAR-gamma) en el tejido
adiposo y mejoran el cuadro humoral e histológico de la EHNA. Su utilización prolongada está limitada
por los efectos adversos cardiovasculares y porque pueden inducir aumento de peso. El gemfibrozil
también ha dado buenos resultados. Si bien su mecanismo se desconoce, se estima que afecta diferentes
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3. vías metabólicas que disminuyen los triglicéridos y aumentan el colesterol asociado a lipoproteínas de alta
densidad. También se hallaron efectos beneficiosos de los inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A
reductasa y en las dosis empleadas en los ensayos no se observaron signos de hepatotoxicidad.
Además, se ensayaron tratamientos con betaína (un metabolito de la colina que colabora en la síntesis de S-
adenosil metionina), dados sus efectos antioxidantes, y con pentoxifilina, que disminuye los niveles de
citoquinas proinflamatorias. Con ambos fármacos se obtuvieron buenos resultados en ensayos pequeños.
No se hallaron beneficios significativos con la terapia con ácido ursodesoxicólico. La inhibición del
sistema renina-angiotensina con losartán disminuyó la fibrosis y la activación de las células estrelladas en
los pacientes con EHNA e hipertensión.
Conclusiones
Los autores concluyen que la EHNA será, en el futuro, la principal causa de insuficiencia hepática, si bien
se desconoce con claridad su etiopatogenia. A pesar de que se evaluaron diferentes esquemas terapéuticos,
aún no existen normativas definitivas y el tratamiento sigue centrado en el adelgazamiento, la modificación
de los factores de riesgo y la RI.
♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica
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