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Cottin, V., Richeldi, L., Rosas, I., Otaola, M., Song, J. W., Tomassetti, S., Wijsenbeek, M., Schmitz, M., Coeck, C., Stowasser, S., Schlenker-Herceg, R., Kolb, M., & INBUILD Trial Investigators (2021). Nintedanib and immunomodulatory therapies in progressive fibrosing interstitial lung
diseases. Respiratory research, 22(1), 84. https://doi.org/10.1186/s12931-021-01668-1

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La revista con acceso abierto y
publicada desde el 2000
publica artículos de
investigación clínica y básica
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respiratoria y las
enfermedades respiratorias
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Autor Principal
• Vincent Cottin MD, PhD
https://www6.lyon-grenoble.inrae.fr/ivpc_eng/Research-groups/PR2T/Our-team/Vincent-Cottin-MD-PhD-Respiratory-Medicine
https://infomed-ecm.it/uploads/infomed-ecm/event_responsible/751/919185c76ab462aa535449224f4eb0272db04e30.pdf
Claude Bernard Lyon I University, Lyon, France
Profesor de Medicina Respiratoria
Coordinador del Centro Nacional de Referencia para Enfermedades Pulmonares Raras del Hospital Louis Pradel y de la Universidad
Claude Bernard Lyon 1 en Lyon, Francia.
El centro ha sido pionero en la atención clínica y la investigación de pacientes con enfermedades pulmonares raras durante
muchos años, y ha establecido una red de 21 centros de expertos en toda Francia.
Intereses de investigación: Enfermedades pulmonares raras como la linfangiomeiomiomatosis, las neumonías intersticiales
idiopáticas y, especialmente, la fibrosis pulmonar idiopática.
Ha sido editor jefe de la European Respiratory Review y actualmente es editor asociado de la European Respiratory Journal.
Según PUBMED tiene 455 publicaciones

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Nintedanib
OFEV 150 mg Caja con 60 capsulas (8.280.000,00
COP)
Mecanismo de acción
• Inhibidor de molécula pequeña de la tirosina cinasa: PDGFR α
y β, FGFR, VEGFR, LcK, Lyn, Src, y CSF1R
• Se liga competitivamente a sitio de unión de ATP de estas
cinasas bloqueando las cascadas de señalización intracelular
que participan en la patogenia de la remodelación del tejido
fibrótico en las enfermedades pulmonares intersticiales.
https://cima.aemps.es/cima/pdfs/es/p/114979004/114979004_p.pdf
Cotización: https://www.audifarmadroguerias.com/PER/ofev-150mg-x-60-capsu.html

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Introducción
La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad pulmonar intersticial (EPI) fibrosante progresiva
Otras EPI fibrosantes crónicas desarrollan un fenotipo progresivo caracterizado por aumento de fibrosis evidenciado en
TACAR
•También empeoramiento de la función pulmonar, síntomas, calidad de vida y mortalidad temprana
Los inmunosupresores son usados como tratamiento en enf autoinmunes
Los inmunomoduladores como glucocorticoides son usados frecuentemente en neumopatías como neumonitis por
hipersensibilidad, neumonía intersticial no específica idiopática, y neumonía intersticial idiopática no clasificable

7
Introducción
• INBUILD Trial
Individuos con EPI fibrosante progresiva no FPI, que progresaban a
pesar de un manejo adecuado, el nintedanib disminuyó la progresión
de EPI fibrosante, según la tasa anual de declinación de la FVC
• Tanto en la población general como en la población con patrón fibrótico parecido a
la neumonía intersticial usual en el TACAR
El estudio no fue realizado para estudiar las EPI individuales, pero los
análisis por subgrupos sugieren un efecto consistente en la FVC

8
Objetivo INBUILD
To investigate the efficacy and safety of nintedanib
over 52 weeks in patients with Progressive
Fibrosing Interstitial Lung Disease
Investigar la eficacia y la seguridad de nintedanib
durante 52 semanas en pacientes con enfermedad
pulmonar intersticial fibrosante progresiva

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Objetivo
We investigated the therapies that are often used to treat non-IPF ILDs in
clinical practice that were used at baseline and during the INBUILD trial, and
the potential impact of these therapies on the treatment effect of
nintedanib.
Investigamos las terapias que se usan a menudo para tratar las EPI que no
son FPI en la práctica clínica que se usaron al inicio y durante el ensayo
INBUILD, y el impacto potencial de estas terapias en el efecto del
tratamiento con nintedanib.

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INBUILD
EPI fibrosante progresiva
• Pacientes que presentan
características de enfermedad
pulmonar fibrosante difusa de
extensión >10 % en TACAR y
cuya función pulmonar y
síntomas respiratorios o
imágenes del tórax han
empeorado a pesar del
tratamiento con medicamentos
no aprobados utilizados en la
práctica clínica para tratar la
EPI.
Diseño del estudio
• Tipo de estudio: Intervencional – Ensayo Clínico – Fase III
• Participantes: 633
• Aleatorizado con asignación paralela (Nintedanib 150 mg vs
Placebo )  Estratificado por patrón fibrótico en TACAR
• Doble enmascaramiento
• Propósito primario: Tratamiento
• Fecha de inicio: Enero 17 del 2017
• Fecha de terminación: Agosto 12 del 2019
Contaba con 2 desenlaces primarios y 18 desenlaces
secundarios

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INBUILD
• Criterios de selección
• EPI crónica fibrosante diagnosticada por un médico distinta de la
FPI
• Anomalía reticular con bronquiectasias por tracción (con o sin
panal de abeja) de > 10 % de extensión en la TACAR
• FVC ≥ 45 % prevista
• DLco ≥ 30–< 80 % del valor teórico.
• Cumplir uno de los criterios para la progresión de la EPI dentro de
los 24 meses antes de la selección, a pesar del manejo adecuado
Paises involucrados:
Argentina, Bélgica,
Canadá, Chile, China,
Francia, Alemania,
Italia, Japón, Corea,
República de, Polonia,
Federación Rusa,
España, Reino Unido,
Estados Unidos
Patrocinado por:
Boehringer Ingelheim
Disminución relativa en
la CVF ≥ 10 % prevista
Disminución relativa de
la FVC ≥ 5–< 10% del
valor teórico y
empeoramiento de los
síntomas respiratorios
Disminución relativa de
la FVC ≥ 5–< 10 % del
valor teórico y aumento
de la extensión de la
fibrosis en la TACAR
Empeoramiento de los
síntomas respiratorios y
aumento de la
extensión de la fibrosis
en la TACAR

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Métodos
• Terapias inmunomoduladoras y antifibróticas restringidas y prohibidas
• Pacientes con EPI que tomaban este tipo de terapia y que su condición
progresaba, podían participar si se discontinuaba el fármaco
Restringidas
•Azatioprina, ciclosporina, micofenolato de mofetilo, tacrolimus, glucocorticoides orales > 20 mg/día
•La combinación de glucocorticoides orales, azatioprina y N-acetilcisteína (No permitido dentro de las 4 semanas
de aleatorización)
•Ciclofosfamida (no permitido dentro de las 8 semanas de la aleatorización)
•Rituximab (no permitido dentro de los 6 meses posteriores a la aleatorización).
Prohibido
•Nintedanib y pIrfenidone durante la aleatorización y el curso del ensayo
Las terapias se podrían retomar 6 meses después de terminar el ensayo
No restricción en fármacos antireumáticos modificadores de la enfermedad

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Métodos
• Análisis
Se analizó la tasa de disminución de la CVF (ml/año) durante 52 semanas en los subgrupos que tomaban
glucocorticoides
•> 20 mg/día (denominado "dosis alta") o ≤ 20 mg/día de prednisona o equivalente (denominado "dosis baja") o no tomar glucocorticoides al
inicio del estudio.
Se analizó la heterogeneidad potencial en el efecto relativo de nintedanib en la reducción de la tasa de disminución
de la FVC entre estos subgrupos
Se analizó la tasa de disminución de la FVC en los subgrupos mediante el uso de glucocorticoides en dosis altas,
glucocorticoides en dosis bajas o sin glucocorticoides al inicio del estudio.
Para evaluar el impacto potencial de las terapias prohibidas o restringidas sobre el efecto del tratamiento con
nintedanib, se analizó la tasa de disminución de la CVF durante 52 semanas
•Excluyendo a los sujetos que tomaron ≥ 1 terapia prohibida o restringida durante 52 semanas y excluyendo las mediciones de FVC tomadas
después del inicio de la terapia prohibida o restringida.

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Métodos
• Análisis
Uso de terapias prohibidas o restringidas durante 52 semanas
• Uso al inicio, durante, o después de la interrupción del fármaco de prueba hasta semana 52.
Se informo eventos adversos por subgrupos.
Se analizó la tasa de disminución de la FVC durante 52 semanas
• Excluyendo a los sujetos que tomaron ≥ 1 glucocorticoide en dosis baja o terapia prohibida o restringida durante 52 semanas y
excluyendo las mediciones de FVC después del inicio de estas terapias.
Los análisis fueron post-hoc y se realizaron en todos los sujetos
• Sujetos con un patrón fibrótico similar a NIU en la TACAR y sujetos con otros patrones fibróticos en la TACAR con la excepción
de los últimos análisis y eventos adversos, que solo se investigaron en la población general.
Los análisis se realizaron utilizando SAS versión 9.4.

16
Resultados
663 individuos recibieron ≥ 1
dosis del fármaco del ensayo.
Al inicio del estudio, la edad
media fue de 65,8 (DE 9,8)
años, la CVF fue del 69,0 (DE
15,6) % del valor teórico
El 53,7 % de los sujetos eran
hombres y el 62,1 %
presentaba un patrón fibrótico
similar a la Neumonía
intersticial usual en la TACAR.

17
Resultados
• Análisis basados en el uso
de glucocorticoides al
inicio
La tasa ajustada de
declinación de la FVC
(ml/años) en 52 semanas
• Mayor en sujetos en grupo
placebo tomando
glucocorticoides vs no tomando
glucocorticoides indistintamente
de patrón del TACAR

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Resultados
Uso de terapias
prohibidas o
restringidas
durante 52
semanas
• Su uso fue menor en el
grupo de nintedanib
que en placebo tanto
en general como en
subgrupos

19
Resultados

20
Resultados

21
Resultados

22
Discusión
Sujetos de ensayo INBUILD tenían EPI fibrosantes crónicas que habían progresado en los 2 años anteriores a
pesar del tratamiento adecuado.
• Al inicio del ensayo no había tratamientos para EPI fibrosantes progresivas distintas de la FPI, pero los glucocorticoides y las terapias
inmunomoduladoras eran la base del tratamiento para las EPI fibrosantes
En el ensayo SENSCIS en pacientes con EPI con esclerosis sistémica a los sujetos se les permitió continuar
tomando ciertos medicamentos inmunomoduladores.
• Resultados sugieren que la terapia combinada inmunomoduladora + nintedanib puede proporcionar el mayor beneficio para
reducir la disminución de la FVC en pacientes con SSc-EPI
En INBUILD, para minimizar el impacto potencial de las terapias inmunomoduladoras en la evaluación de la
eficacia y seguridad de nintedanib, se restringió el uso de dichas terapias en la aleatorización y durante los
primeros 6 meses del ensayo.
• Se permitió el uso de glucocorticoides a una dosis de ≤ 20 mg/día de prednisona o equivalente
• Nintedanib tuvo un efecto constante en la reducción de la tasa de disminución de la CVF en sujetos que tomaban y no tomaban
glucocorticoides al inicio del estudio

23
Discusión
En el grupo de placebo, la tasa de disminución de la CVF fue numéricamente mayor
en los sujetos que tomaban glucocorticoides al inicio del estudio que en los que no los
tomaban.
• Datos deben ser interpretados con cautela, porque en algunos subgrupos no hubo diferencias
• En otros estudios no se ha encontrado beneficio de los glucocorticoides
El ensayo INBUILD no se diseñó para determinar si las terapias inmunomoduladoras
tenían efectos adversos en pacientes con EPI fibrosantes, como se observó en
pacientes con FPI tratados con prednisona y azatioprina en el ensayo PANTHER-IPF
• Se presentó mayores efectos adversos en pacientes que tomaban terapias restringidas, que son
inmunomoduladores, probablemente por el mayor riesgo de infecciones.

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Discusión
Se uso más terapias inmunomoduladoras restringidas en el grupo placebo que en
los demás subgrupos, posiblemente porque era terapia de rescate en caso de
deterioro clínico significativo
El impacto potencial de las terapias prohibidas o restringidas sobre el efecto del
tratamiento con nintedanib no pudo determinarse mediante la realización de un
análisis de subgrupos
• Esto porque el uso de dichas terapias es un factor posterior al inicio.
• Se abordó esta pregunta al excluir del análisis a los sujetos que usaron estos medicamentos y al
excluir las mediciones de FVC tomadas después de que se iniciaron estos medicamentos.
• Ello evidenció que el uso de medicamentos prohibidos y restringidos no tuvo impacto en el efecto
de nintedanib en la reducción de la tasa de disminución de la CVF.

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Conclusiones
El ensayo INBUILD no se diseñó para
evaluar los efectos de los medicamentos
concomitantes en la tasa de disminución
de la FVC
Los análisis de este estudio sugieren que
el uso de glucocorticoides al inicio o la
introducción de terapias
inmunomoduladoras durante el ensayo no
afectó el beneficio de nintedanib. en la
reducción de la tasa de disminución de la
CVF en pacientes con EPI fibrosantes
crónicas y un fenotipo progresivo.

Gracias
Realizado por John Jairo Morales Salazar
Residente de Tercer Año Medicina Familiar Univalle
Docentes: Dra Zamora – Dr Blanco – Dr Parra – Dr Guerrero
Asignatura Neumología
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