03 Jessé_Afrontando el uso de biomarcadores en la consulta de EPOC más allá del eosinófilo. Hacia dónde dirigir la investigación traslacional

1. 28/09/2023
www.brn.cat
BRN Trustees:
Investigando en EPOC: desde la
genética a la clínica
Chairs: Dra. Salud Santos (H. Bellvitge), Dr. Sergi Pascual (H. del Mar)
Speakers: Dra. Rosa Faner (H. Clínic), Dra. Sara Martí (H. Bellvitge), Dr. César Jessé Enríquez-
Rodríguez (H. del Mar), Dra. Marina Galdeano (H. Germans Trias i Pujol), Dr. César Maquilón
(Clínica Dávila, Santiago de Chile)
With the sponsorship of:

2. Parte III: Afrontando el uso de
biomarcadores en la consulta de EPOC,
más allá del eosinófilo. Hacia dónde
dirigir la investigación traslacional
Dr César Jessé Enríquez-Rodríguez (H. del Mar)
BRN Trustees:
Investigando en EPOC: desde la genética a la clínica
With the sponsorship of:
28/09/2023
www.brn.cat

3. BRN RESEARCH FORUM
Respiratory Health Hot Topics:
State of the Art.
Investigando en EPOC:
desde la genética a la
clínica
Parte III: Afrontando el uso de
biomarcadores en la consulta de
EPOC, más allá del eosinófilo.
Hacia dónde dirigir la
investigación traslacional
Dr. César Jessé Enríquez-
Rodríguez
Médico y Biólogo Humano.
Investigador del Grupo
Miogénesis, Inflamación y
Función Muscular
Hospital del Mar (Barcelona)

4. Parte III: Afrontando el uso de
biomarcadores en la consulta
de EPOC más
allá del eosinófilo.
Hacia dónde dirigir la
investigación traslacional.
Notificación de Conflicto de
Intereses
 No tengo conflictos de intereses reales o percibidos relacionados con esta presentación.
 Tengo los siguientes conflictos de intereses reales o percibidos relacionados con esta presentación:
Afiliación / Interés financiero Entidad financiadora
Becas/apoyo a la investigación: Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) – UE (PFIS ref.FI22/00003), Menarini (Barcelona-Boston Lung Conference 22)
Honorarios o honorarios de consulta: Fundació Catalana de Pneumologia (FUCAP)
Participación en una oficina patrocinada
por la empresa:
Accionista accionario:
Cónyuge / pareja:
Otro apoyo/potencial conflicto de
intereses:
La intención de esta divulgación no es evitar que un orador con un conflicto de intereses (cualquier relación financiera significativa que un orador tenga con fabricantes o proveedores de cualquier producto o servicio comercial
relevante para la charla) haga una presentación, sino más bien brindar a los oyentes información sobre la cual puedan emitir sus propios juicios. Corresponde a los miembros de la audiencia determinar si los intereses o las
relaciones del orador pueden influir en la presentación. La BRN no considera que la existencia de estos intereses o compromisos implique necesariamente un sesgo o una disminución del valor de la presentación del orador.

5. Parte III: Afrontando el uso de
biomarcadores en la consulta
de EPOC más
allá del eosinófilo.
Hacia dónde dirigir la
investigación traslacional.
EPOC: Prevalente, mortal,
crónica e
infradiagnosticada.
Institute for Health Metrics and Evaluation (IHME). 2019. GBD Compare.
Lange P et al. 2015. New England Journal of
Medicine. 373(2):111–22
Institute for Health Metrics and Evaluation
(IHME). 2019. GBD Compare.
Lamprecht B et al. 2015. Chest. 148(4):971–85
• 10% de la población adulta
• Top-3 mayor mortalidad
• Top-10 enfermedades
discapacitantes
• >70% infradiagnóstico

6. Parte III: Afrontando el uso de
biomarcadores en la consulta
de EPOC más
allá del eosinófilo.
Hacia dónde dirigir la
investigación traslacional.
Clasificación Actual EPOC GOLD
2023: Síntomas y
“Exacerbaciones”
Diagnostico confirmado
por espirometría
Evaluación de la gravedad de
la limitación del flujo de aire
Evaluación de los síntomas/
Riesgo de “exacerbaciones”
Post-BD
FEV1/FVC < 70%
Grado
FEV1
(% predicho)
GOLD 1 ≥80
GOLD 2 50-79
GOLD 3 30-49
GOLD 4 <30
Exacerbaciones
(año pasado)
≥2 moderadas
≥1 + hospitalización E
0 o 1 moderada
(SIN hospitalización) A B
mMRC 0-1
CAT < 10
mMRC ≥ 2
CAT ≥ 10
Síntomas
Leyenda: BD, broncodilatador: CAT, COPD Assessment Test: FEV1; Volumen Espirado Forzado en 1 segundo: FVC, Capacidad Vital Forzada: mMRC, Escala modificada de la British
Medical Research Council.
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Updated 2023.

7. Parte III: Afrontando el uso de
biomarcadores en la consulta
de EPOC más
allá del eosinófilo.
Hacia dónde dirigir la
investigación traslacional.
Clasificación Actual EPOC
GesEPOC’21: Síntomas y
“Exacerbaciones”
Diagnostico confirmado
por espirometría
Evaluación de la gravedad de
la limitación del flujo de aire
Evaluación de los síntomas/
Riesgo de “exacerbaciones”
Post-BD
FEV1/FVC < 70%
Grado
FEV1
(% predicho)
GOLD 1 ≥80
GOLD 2 50-79
GOLD 3 30-49
GOLD 4 <30
Exacerbaciones
(año pasado)
≥2 moderadas
≥1 + hospitalización E
0 o 1 moderada
(SIN hospitalización) A B
mMRC 0-1
CAT < 10
mMRC ≥ 2
CAT ≥ 10
Síntomas
Leyenda: BD, broncodilatador: CAT, COPD Assessment Test: FEV1; Volumen Espirado Forzado en 1 segundo: FVC, Capacidad Vital Forzada: mMRC, Escala modificada de la British Medical
Research Council.
Miravitlles M, Calle M, Molina J, Almagro P, Gómez JT, Trigueros JA, et al. Actualización 2021 de la Guía Española de la EPOC (GesEPOC). Tratamiento farmacológico de la EPOC estable.
Arch Bronconeumol. 2022;58(1):69-81.
Diagnostico confirmado
por espirometría
Estratificación del riesgo

8. Parte III: Afrontando el uso de
biomarcadores en la consulta
de EPOC más
allá del eosinófilo.
Hacia dónde dirigir la
investigación traslacional.
Criterios de Hospitalización
(GesEPOC’21)
Síndrome de Agudización de la
EPOC
• Ausencia de mejoría tras tratamiento correcto y
observación de 6-12h
• Acidosis respiratoria (pH <7,35)
• PaO2 < 55 mmHg
• PaCO2 >50 mmHg en pacientes sin hipercapnia
previa
• Necesidad de ventilación mecánica no invasiva
• Neumonía, siempre que se cumplan los criterios
específicos de gravedad de la neumonía que
indican ingreso
• Presencia de complicaciones o comorbilidades
graves:
• Derrame pleural
• Neumotórax
• Enfermedad venosa tromboembólica
• Traumatismo torácico con fracturas costales
• Alteraciones cardiovasculares
(insuficiencia cardiaca, cardiopatía
isquémica, arritmias no controladas)
• Anemia grave
Soler-Cataluña JJ, Piñera P, Trigueros JA, Calle M, Casanova C, Cosío BG, et al.
Actualización 2021 de la guía española de la EPOC (GesEPOC). Diagnóstico y tratamiento
del síndrome de agudización de la EPOC. Arch Bronconeumol. 2022;58(2):159-70.
Datos no publicados
Heterogeneidad entre centros
respecto a las hospitalizaciones
Bajo riesgo / A o B Riesgo Alto / E

9. Parte III: Afrontando el uso de
biomarcadores en la consulta
de EPOC más
allá del eosinófilo.
Hacia dónde dirigir la
investigación traslacional.
De esto depende el
tratamiento…
Exacerbaciones
(año pasado)
≥2 moderadas
≥1 + hospitalización
LABA + LAMA
(+ICS si EOS sanguíneos>300)
0 o 1 moderada
(SIN hospitalización) Broncodilatador
LABA+
LAMA
mMRC 0-1
CAT < 10
mMRC ≥ 2
CAT ≥ 10
Síntomas
Leyenda: agonistas beta2 adrenérgicos de larga
duración (LAMA), antimuscarínicos o anticolinérgicos de
larga duración (LABA), ICS: Corticoides inhalados
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
(GOLD). Global strategy for the diagnosis, management, and
prevention of chronic obstructive pulmonary disease.
Updated 2023. Accedido Sept 23, 2023.
https://goldcopd.org/wp-content/uploads/2023/03/GOLD-
2023-ver-1.3-17Feb2023_WMV.pdf
Miravitlles M, Calle M, Molina J, Almagro P, Gómez JT,
Trigueros JA, et al. Actualización 2021 de la Guía Española de
la EPOC (GesEPOC). Tratamiento farmacológico de la EPOC
estable. Arch Bronconeumol. 2022;58(1):69-81.

10. Parte III: Afrontando el uso de
biomarcadores en la consulta
de EPOC más
allá del eosinófilo.
Hacia dónde dirigir la
investigación traslacional.
Biomarcador
Característica definida que se mide como un
como un indicador de procesos biológicos
biológicos normales, procesos patógenos o
patógenos o respuestas a una exposición o
exposición o intervención.
Utilidades
Agustí A et al. 2017. European Respiratory Journal. 50(4):1701655
Biomarcadores: ¿qué? ¿para qué?
Red Biológica
Exposoma
Exposiciones
ambientales
acumuladas
Genoma
Material genético de
un organismo
Endotipo
Subtipo definido por un mecanismo molecular o
respuesta al tratamiento
Fenotipo clínico
Atributos de la enfermedad que describen
diferencias individuales relacionadas con
resultados clínicos
Rasgo tratable
Objetivo terapéutico identificado mediante el reconocimiento de
"fenotipo" o "endotipo" mediante biomarcadores validados"
1. Detección
temprana
2. Mejora del
diagnóstico
3. Estratificación
4. Seguimiento
5. Personalización
de la terapia
6. Evaluación de la
respuesta
terapéutica
Biomarkers Definitions Working Group. 2001 Clin Pharmacol Therapeutics;69:89–95

11. Parte III: Afrontando el uso de
biomarcadores en la consulta
de EPOC más
allá del eosinófilo.
Hacia dónde dirigir la
investigación traslacional.
Dogma central y análisis
El uso de técnicas más avanzadas ha permitido
avanzar en el conocimiento y conocer más acerca de
los mecanismos subyacentes en la biología del EPOC
qRT-PCR, NB
WB, Multiplex,
ELISA
WB, Multiplex,
ELISA
PCR, Sanger
Leyenda: PCR: Reacción en Cadena de Polimerasa, qRT-PCR: PCR cuantitativa con retrotranscripción, WB: Western Blot, NB: Nothern Blot, ELISA: ensayo de
inmunoadsorción ligado a enzima, NGS: Secuenciación de Nueva Generación, RMN: Resonancia Magnética Nuclear.
Adapted from Yugi K et al. 2016. Trends in Biotechnology. 34(4):276–90
RNA-seq (NGS)
Microarray
Espectrometría de
masas
Espectrometría de
masas, NMR
NGS
Técnicas
convencionales
Omicas simples Multi-omicas

12. Parte III: Afrontando el uso de
biomarcadores en la consulta
de EPOC más
allá del eosinófilo.
Hacia dónde dirigir la
investigación traslacional.
Leyenda:
•MDA: malondialdehído,
•GSH: glutatión,
•GSH-Px: glutatión peroxidasa,
•SOD: superóxido dismutasa,
•GGT: γ-glutamiltransferasa,
•CRP: proteína C reactiva,
•IL: interleucina,
•TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa,
•MCP-1 : proteína quimioatrayente de monocitos-1,
•vWF: factor von Willebrand,
•FeNO: fracción de óxido nítrico exhalado,
•MPO: mieloperoxidasa,
•MMP: metaloproteinasa de matriz,
•EGFR: receptor del factor de crecimiento
epidérmico,
• HSA: albúmina sérica humana,
•A1AT: alfa-1-antitripsina ,
•TIMP1: metaloproteinasa 1 de matriz inhibidora
de tejidos
Biomarcadores en estudio
(Proteómica)
Tipo de muestra
Biomarcadores
fácilmente disponibles y
utilizados actualmente
Biomarcadores ampliamente
investigados, pero no
suficientemente validados
Biomarcadores
menos investigados
Sangre periférica
(plasma/
suero)
Eosinófilos MDA Vitaminas A, E y C
PCR GSH, GSH-Px, SOD GGT
IL-6, TNFα, MCP-1 vWF
Vesículas
extracelulares
(CD62E+, CD31+)
Aire Exhalado FeNO etano
Condensado del aliento
exhalado
8-isoprostano MDA
H2O2 IL-8
Esputo
IL-6, IL-8, TNF-α 8-isoprostano
MPO MDA
MMP-8, MMP-9, MMP-12,
elastasa de neutrófilos,
peroxidasa de eosinófilos
SOD, GSH-Px
Leptina
Líquido de lavado
broncoalveolar
GSH
EGFR, HSA, A1AT,
TIMP1, IL-8 y
Cal-protectina
Orina 8-isoprostano
Pantazopoulos I, Magounaki K, Kotsiou O, Rouka E, Perlikos F, Kakavas S,
et al. Incorporating Biomarkers in COPD Management: The Research
Keeps Going. J Pers Med. 2022;12(3):379.

13. Parte III: Afrontando el uso de
biomarcadores en la consulta
de EPOC más
allá del eosinófilo.
Hacia dónde dirigir la
investigación traslacional.
Leyenda:
• Sangre / rojo oscuro
oscuro
• Esputo o BAL / azul
claro
• Condensado del aliento
aliento exhalado / azul
azul oscuro
• Orina / Oro oscuro
Metaboloma de la EPOC
Gea J, Enríquez-Rodríguez CJ, Agranovich B, Pascual-Guardia S. Update on Metabolomic Findings in COPD patients. ERJ Open Research . 2023;
DOI: 10.1183/23120541.00180-2023 Disponible en: https://openres.ersjournals.com/content/early/2023/08/17/23120541.00180-2023

14. Parte III: Afrontando el uso de
biomarcadores en la consulta
de EPOC más
allá del eosinófilo.
Hacia dónde dirigir la
investigación traslacional.
Para más ejemplo…
Grupo BIOMEPOC
(Orden alfabético)
M. Admetlló, A. Agustí, C. Alvarez-Martínez, E. Barreiro, C. Casadevall, F.
Casals,
R. Castelo, A. Castro-Acosta, R.Córdova, B.G. Cosío, R. Faner, L.I.
Furlong, M. García, J. Gea, J.G González-García, C. Hernández-
Carcereny, J.L López-Campos, E. Márquez,
E. Monsó, C. Montón, M. Josune Ormaza, A. Palou, S. Pascual, G. Peces-
Barba,
F. Pozo, P. Puigdevall, F. Sanz, L. Seijó, M. Torà, Y. Torralba, C. Vilaplana
& colab.

15. Parte III: Afrontando el uso de
biomarcadores en la consulta
de EPOC más
allá del eosinófilo.
Hacia dónde dirigir la
investigación traslacional.
Exacerbación y el exacerbador
frecuente
Cascada de coagulación Sistema complementario
Citocinas, quimiocinas y
proteínas de fase aguda
Inmunidad mediada por
anticuerpos
Exacerbación aguda
Estables
Exacerbadores
Estables
No exacerbadores
Datos pendientes de publicación

16. Parte III: Afrontando el uso de
biomarcadores en la consulta
de EPOC más
allá del eosinófilo.
Hacia dónde dirigir la
investigación traslacional.
Análisis ciego proteómico
o
o
o
o
o
o
o o
o
o
o
o
o
o
o
o o
o
o
o
o
o
o
o
o o
o
K-Means
?
Clústeres basados
biológicamente
Población
LC-MS/MS (“todas las proteínas”)
Multiplex (inflamatoria)
Manual
Aproximación
clásica
Aproximación
Clínicamente ciega
?

17. Parte III: Afrontando el uso de
biomarcadores en la consulta
de EPOC más
allá del eosinófilo.
Hacia dónde dirigir la
investigación traslacional.
La exacerbación según la
biología
Respuesta
inflamatoria
Modulación
del perfil
lipídico
Respuesta inmune
mediada por
anticuerpos
Coagulación
sanguínea
Vías del
complemento
LC-MS/MS
Immuno-based
Multiplex
Both
Techniques
Especificidad 79.2±25.2 50.0±31.0 70.8±28.2
Sensibiliidad 80.0±24.8 70.0±28.4 80.0±24.8
PPV 61.5±30.2 36.8±29.9 53.3±30.9
NPV 90.5±18.2 80.0±24.8 89.5±19.0
Precisión 79.4±25.1 55.9±30.8 73.5±27.3
MCC 0.55 0.18 0.47
Raw
p-value
˂ 0.01 0.45 ˂0.01
Bonferroni ˂ 0.01 1.00 0.03
La exacerbación no se limita a la inflamación y a la inmunidad.
¿Posible método de estudio objetivo de la enfermedad?
Datos pendientes de publicación

18. Parte III: Afrontando el uso de
biomarcadores en la consulta
de EPOC más
allá del eosinófilo.
Hacia dónde dirigir la
investigación traslacional.
Fumadores Alteraciones de
fosfolípidos (relación con el
deterioro pulmonar), eicosanoides
eicosanoides y fibrinógeno
Vapeadores  metilaciones (DNA)
(DNA)
Fumadores pasivos 
alteraciones de fosfolípidos,
aminoácidos, péptidos purinas,
purinas, inflamación y estrés
oxidativo.
Elementos de pequeño tamaño 
Modificación de los fosfolípidos,
niveles de glutatión
Contaminación ambiental 
Modificaciones de carbohidratos,
aminoácidos y hormonas.
Exposoma: del metaboloma a la prevención
y educación en la consulta

19. Parte III: Afrontando el uso de
biomarcadores en la consulta
de EPOC más
allá del eosinófilo.
Hacia dónde dirigir la
investigación traslacional.
Para llevar…
• EPOC es una condición heterogénea y tiene una definición no
basada en la fisiopatología sino en el fenotipo final.
• Actualmente tenemos una definición, clasificación y guías
basadas en síntomas y exacerbaciones, con un nivel relativo de
subjetividad
• Es necesario la realización de estudios biomoleculares para el
estudio y desarrollo de una clasificación fisiopatológica 
Medicina personalizada
• Los biomarcadores serán útiles para la clínica como potenciales
cribados o kits diagnósticos del futuro, pero también a la
educación sanitaria.
• Las omicas y la integración multi-omica son una estrategia
potente para poder conocer la biología subyacente y
desarrollar endotipos biológicos.

20. Parte III: Afrontando el uso de
biomarcadores en la consulta
de EPOC más
allá del eosinófilo.
Hacia dónde dirigir la
investigación traslacional.
A nivel del EPOC…
• Destrucción activa del parénquima más importante en las etapas
iniciales de la enfermedad.
• Hay una disminución del sistema antioxidante (GSH, SOD) en
sangre periférica pero con un incremento Esputo SOD y MPO 
Estrés oxidativo
• Senescencia pulmonar acelerada de los pacientes  Alteración de
la Energía (CK) y del perfil aminoácidos.
• El paciente con EPOC presenta alteraciones metabólicas antes
incluso de desarrollar la enfermedad: Alteraciones de fosfolípidos
(relación con el deteriodo pulmonar), eicosanoides y fibrinógeno,
estrés oxidativo.
• El exacerbador frecuente presenta un patrón similar al SAE
(“exacerbación”).
• El proteoma del SAE que incluye además de la inflamación, el
complemento, la coagulación y la regulación lípidica que podría

21. Parte III: Afrontando el uso de
biomarcadores en la consulta
de EPOC más
allá del eosinófilo.
Hacia dónde dirigir la
investigación traslacional.
Agradecimientos
Grupo BIOMEPOC
(Orden alfabético)
M. Admetlló, A. Agustí, C. Alvarez-Martínez, E. Barreiro, C. Casadevall, F.
Casals,
R. Castelo, A. Castro-Acosta, R.Córdova, B.G. Cosío, R. Faner, L.I.
Furlong, M. García, J. Gea, J.G González-García, C. Hernández-
Carcereny, J.L López-Campos, E. Márquez,
E. Monsó, C. Montón, M. Josune Ormaza, A. Palou, S. Pascual, G. Peces-
Barba,
F. Pozo, P. Puigdevall, F. Sanz, L. Seijó, M. Torà, Y. Torralba, C. Vilaplana
& colab.

22. Parte III: Afrontando el uso de
biomarcadores en la consulta
de EPOC más
allá del eosinófilo.
Hacia dónde dirigir la
investigación traslacional.
Agradecimientos (II)
Dr. César J. Enríquez-Rodríguez
Human Biologist & Medical Doctor
Email: cesarjesse.enriquez01@alumni.upf.edu
Myogenesis, Inflammation & Muscle Function
(IMIM-UPF-CIBERES)
Dr. Joaquim Gea *
Dra. Carme Casadevall *
Dr. Sergi Pascual-Guardia *
Dr. Oswaldo Antonio Caguana *
Contacto: jgea@parcdesalutmar.cat
Dr. Robert Castelo (CRG-UPF)
Dr. Eyal Gottlieb (Technion)
Dr. Oscar Pozo (IMIM)
Colaboradores:

23. BRN RESEARCH FORUM
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Investigando en EPOC:
desde la genética a la
clínica
Parte III:
Afrontando el uso de
biomarcadores en la
consulta de EPOC, más
allá del eosinófilo
Hacia dónde dirigir la
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