asma grave, programa de educación continua y actualización, con la participación de nuestros egresados destacados

1. Asma grave – de la ciencia a la clínica
Dr. José Julio Gutierrez Mujica
Alergia e inmunología clínica y pediatría Junio 2020
Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
2020

2. 1. Enfermedad heterogénea.
2. Inflamación crónica de la vía aérea.
3. Historia de síntomas respiratorios: sibilancias,
tos, dificultad respiratoria y opresión
torácica.
4. Variabilidad en intensidad en el tiempo.
5. Limitación variable del flujo aéreo espiratorio.
¿Qué aspectos definen al asma?
GINA (Global Initiative for Asthma), actualización 2020
Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
2020

3. ¿Que hace que el asma sea grave?
ERS/ATS GUIDELINES ON SEVERE ASTHMA | K.F.
CHUNG ET AL. 2014
Genética
Epigenética
Transcriptoma
Proteoma
Metaboloma
Microbioma
Inmunidad
Inflamación
Remodelación
Hiperreactividad bronquial
Obstrucción
Síntomas
Comorbilidad
Calidad de vida
Empezando por la genética, la contribución de factores determinara el fenotipo del paciente asmático grave
Genes Expresión Genética Histología Vía Aérea Función Pulmonar El paciente
Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
2020

4. Definiendo al paciente con asma grave
2
ATS=Sociedad Americana del Tórax; ERS=Sociedad Europea de
Neumología; GINA=Iniciativa Global para el Asma;
CEI=corticoesteroides inhalados; LABA=agonista beta 2 de acción
prolongada.
Prevalencia
Hasta 10% de los pacientes asmáticos pueden tener asma grave1
GINA2
• El asma grave es el asma que requiere un
tratamiento de etapa 4 o 5 con dosis medias o altas
de CEI/LABA (+/-controladores adicionales) para
evitar que el asma se vuelva incontrolable
• Asma que permanece sin control a
pesar de los tratamientos en pasos
4 o 5
Directrices de la ERS/ATS1
• El asma grave es el asma que requiere
tratamiento con la terapia de etapa 4 o 5 de la
GINA durante el año anterior
• O el asma que requiere corticoesteroides
sistémicos en ≥50% del año anterior para
mantener el control o el asma que permanece sin
control a pesar de la terapia
1.Chung KF, et al. Eur Respir J. 2014;43(2):343-373.
2. Estrategia Global para el Manejo y la Prevención del Asma. 2019.
Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
2020

5. Carga global del Asma
Perú 13.0
Costa Rica 11.9
Brasil 11.4
USA 10.9
Inglaterra 15.3
Colombia 7.4
Argentina 5.5
Chile 5.1
México 3.3 – 7%
% población
10 - 1
7.6 - 10
5.1 – 7.5
0 – 2.5
2.5 - 5
OMS 2018
No hay datos estandarizados disponibles
Global Report of Asthma 2018.
358 millones de personas a nivel mundial
23 - 56 % con
asma no
controlada
5 - 10 % con
asma grave
↑ morbilidad
y
mortalidad
Cuenta para > 80% de los costos
directos en salud por asma
En 2015 hubo 397,000 muertes atribuidas a asma
Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
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6. ¿Cuál es la prevalencia del asma?
• Problema mundial de salud: 300
millones de pacientes con asma.
Para el 2025 se pronostica que
haya 100 millones más.
• México: aprox 3.3% de la
población con asma. En niños y
adolescentes: hasta 12.5%.
• Enfermedad pulmonar crónica
más prevalente en nuestro país.
6
Vargas MH. Neumología y Cirugía de Tórax 2009, 68(S2):S91-S97.
Dr. Julio Gutierrez
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7. Hekking et al, JACI 2015
GINA, actualización 2020
¿Cuál es la prevalencia real del asma grave?
Dr. Julio Gutierrez
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2020

8. 8
Exacerbaciones Síntomas
Estrechamiento de vía
aérea
Vía aérea normal
IsraelEandReddelH.NEJM2017;377:965-76.
Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
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9. Pérdida de la función pulmonar en pacientes asmáticos
no controlados
HolgateST.EurJClinInvest.2011
Infancia Adolescencia Adulto Vejez
Años
Funciónpulmonar/síntomas
Exacerbación
Virus
Alérgeno
Medica-
mentos
Ambiente
Epigenética
Dieta, exposición
Prenatal
Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
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10. Al investigar en Inglaterra la causa de muertes por asma, se encontró
prescripción excesiva de SABA y baja prescripción de controladores –
independiente de la gravedad
NRAD, National Review of Asthma Deaths; SABA, short-acting β2-agonist Royal College of Physicians. Why Asthma Still Kills? The National Review of Asthma Deaths (NRAD) [online] 2014.
y 38%de los pacientes que usan medicamentos reciben
menos de 4inhaladores de control en el año de su muerte
Baja prescripción de
controladores
80%recibieron un número total de controladores menor
a que deberían
y al 4%se les prescribió más de:
50 Inhaladores de rescate en un año, lo cual es
aproximadamente 1 por semana.
Sobreprescripción de
rescatadores
de los pacientes que usaban SABA en el
momento de su muerte se les prescribieron más de:
39%
12 inhaladores SABA en el año de su muerte.
Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
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11. Adherencia – reto a vencer
Más del 80%
muestran una mala
adherencia con el
tratamiento inhalado –
pese a la gravedad.
50% de los pacientes
con asma grave que
toman esteroide oral
siguen el tratamiento
Mal apego = mal
control
Bel EH, Diagnosis and definition of severe refractory asthma: an international
consensus statement from the Innovative Medicine Initiative (IMI). Thorax 2011
Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
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12. Impacto del uso de corticosteroides sistémicos en Pacientes con asma grave:
Voorham J, Xu X, Price D et al. Allergy 2018.
Dr. Julio Gutierrez
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13. Clínica de Asma
Instituto Nacional de Enfermedades RespiratoriasAnders B. NATURE COMMUNICATIONS 2014| 5:4022
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14. Clínica de Asma
Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias
Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
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15. Clínica de Asma
Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias
FEV1 bajo
Inicio temprano Eosinofílica Obesidad Neutrofílica
“Asma”
Inicio
temprano
Inicio
tardío
Síntomas
InflamaciónExacerbaciones
Asma alérgica Th2
Leve, moderada y
grave
ABPM Inicio tardío, EREA
Obesidad, inicio
tardío en mujeres,
menos eosinofilia
Endotipos
Características
Fenotipos
T2: Eos >150, o >2%, FeNO 20
ppb, alergia/IgE, CES
No-T2: CXCR2, IL17, Neutros
Wenzel S. Clinical & Experimental Allergy 2012; 42:660-68
Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
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16. Biomarcador Ventajas Desventajas
Eosinófilos en esputo • Su uso ha sido validado como método para
guiar tratamiento con CEI
• Predice respuesta a tratamiento en muchas
terapias biológicas
• No todos los pacientes proporcionan
muestras adecuadas
• El análisis puede ser un reto técnico y podría
no estar disponible de manera universal
Eosinófilos en sangre • Fácil de medir
• Correlaciona con eosinofilia en esputo y
pobre control del asma
• Predice exacerbaciones
• Se utilizan puntos de corte variables para
determinar características predictivas
• Pueden estar elevados debido a otras causas,
como infección por parásitos
FENO • Niveles altos indican riesgo de exacerbación
e inflamación subyacente de la vía aérea
• Múltiples confusores
• La medición requiere equipo especializado
IgE sérica • Fácil de medir
• Identifica pacientes que pueden ser
candidatos para tratamiento anti-IgE
• Se ha usado varios niveles como puntos de
corte para su inclusión en ensayos clínicos
• El nivel no es predictivo de respuesta a anti-
IgE
• Superado por otros marcadores de
inflamación T2 e IgE especifica para
alergenos
Periostina sérica • Marcador de actividad de IL-13 e inflamación
de la vía aérea T2
• Enfermedades diferentes a asma pueden
elevar su nivel
• No ampliamente disponible
Características de los principales biomarcadores
Medrek S. Curr Allergy Asthma Rep (2017) 17:69
Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
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17. La IL-5 induce maduración del
eosinófilo en médula ósea
Los Eosinófilos permanecen en
el compartimiento vascular por
8 a 18 horas y posteriormente
migran a tejidos
Eosinófilos
Los Eosinófilos migran hacia la luz
del bronquio y pueden ser medidos
en esputo
Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
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18. Relación entre eosinófilos en sangre y esputo inducido
• Ortega H et al. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(3):825-826.Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
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19. Diana terapeutica
IL-5
IL-4
IL-13
IL = interleucina; ILC2 = célula linfoide innata tipo 2; Th2 = linfocito T cooperador tipo 2.
Adaptado de Mukherjee, et al. 20143 y Lambrecht, et al. 20154 la imagen es una representación esquemática
de la producción de eosinófilos. Las descripciones de todas las acciones son sólo con fines ilustrativos.
Vía alérgica Vía no alérgica
Célula dendrítica Linfocito Th2 IL-33
IL 25
Eosinófilo
progenitor
Célula ILC2IL-5
IL-5
HIPERSECRECIÓN DE MOCO6 HIPERACTIVIDAD E INFLAMACIÓN DE VÍA AEREA6
19
Objetivo de los inhibidores de IL-5, IL-4 e IL-135
Objetivo de los inhibidores de IL-55
Objetivo de IL-5 Fasenra5
Existe activación de eosinófilos tanto en vía alérgica
como no alérgica1-4
INFLAMACIÓN T2
1. De Groot JC, et al. ERJ Open Res. 2015;1:1-11.
2. McBrien C, et al. Front Med (Lausana). 2017;4(93):1-14.
3. Mukherjee M, et al. World Allergy Organ J. 2014;7(1):1-14.
4. Lambrecht BN, et al. Nat Immunol. 2015;16(1):45-56.
5. Gandhi NA, et al. Nat Rev Drug Discov. 2016;15(1):35-50.
6. McBrien C, Menzies-Gow A.. Front Med (Lausana). 2017;4(93):1-14
Dr. Julio Gutierrez
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20. La eosinofilia sérica o en esputo se asocia a una pérdida de la función
pulmonar, e incremento en exacerbaciones y hospitalizaciones1-7
20
• El incremento en los eosinófilos en esputo se asocian a
obstrución más grave de la vía aérea5
• Los eosinófilos en esputo se correlacionan con descenso
del FEV1
4. Hasegawa K et al. Respir Med 2015; 109(9): 1230-2.
5. Broekema M et al. Respir Med 2010; 104: 1254-1262.
6. Talini D et al. BMJ Open 2015; 5 :e005748.
7. Woodruff PG et al. J Allergy Clin Immunol 2001; 108:753-8.
• El incremento en los eosinófilos séricos se asocian con
exacerbaciones más graves y menores posibilidades
de alcanzar el control del asma1,3
• 40% de los pacientes con hospitalizaciones debidas a
asma, tiene elevación de los eosinófilos séricos4
Función
pulmonar
Exacerbaciones
FEV1 = Volumen espiratorio forzado en el primer segundo
1. Price D et al Lancet Respir Med 2015;3: 849–58.
2. Louis R et al. Am J Respir Crit Care Med Vol 2000; 161; 9-16.
3. Price D et al. J Asthma Allergy 2016; 9: 1-12.
Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
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21. Eosinófilos, un “director de orquesta” en asma:
Exacerbaciones
Lúmen
de la vía aérea
Hiperreactividad
bronquial
Hipersecreción
mucosa
Daño tisular
Remodelación
de vía aérea
Músculo liso
Cél.
Calici-
forme
Cél.
Epite
-lial Músculo liso
Célula
cebada
Eos
Histamina
Leucotrienos
Matriz extracelular
Producción:
IL-3
IL-5
GM-CSF
Quimiotaxis:
PGD2
Eotaxinas 1,2 y 3
5-oxo-ETE
Activación:
PAMPs
DAMPs
IL-5, IL-13, IgA, IgG
TGF-β
Il-13
PBM
POE
PBM
POE
McBrien Cl and Menzies-Gow A. Frontiers in Medicine 2017.
PBM: Proteína básica mayor
POE: Peroxidasa del eosinófilo
TGF-β: Factor transformante de crecimiento beta
Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
2020

22. 1. Price DB et al. Lancet Respir Med. 2015;3:849-858.
2. de Groot JC et al. ERJ Open Res. 2016;2(2):00100-2015.
3. Zeiger RS et al. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014;2:741-750.
201-300 células/µL (n=25,882)
301-400 células/µL (n=15,030)
401-500 células/µL (n=8659)
501-600 células/µL (n=4928)
601-700 células/µL (n=2726)
701-800 células/µL (n=1631)
801-900 células/µL (n=947)
901-1000 células/µL (n=1019)
>1000 células/µL (n=1019)
0.5 0.7 1.0 1.5 2.0 2.5 0.3 0.5 0.7 1.0 1.5 2.0
Exacerbaciones graves1,a AUMENTADO Control general del asma1,aDISMINUIDO
RR ajustado OR ajustada
0.94(0.91–0.98)
1.08(1.03–1.13)
1.16(1.09–1.24)
1.34(1.24–1.45)
1.71(1.55–1.89)
1.49(1.31–1.70)
1.58(1.33–1.87)
2.02(1.72–2.36)
2.32(1.99–2.71)
22
0.92(0.90–0.95)
0.86(0.83–0.89)
0.80(0.77–0.84)
0.72(0.68–0.77)
0.65(0.60–0.71)
0.63(0.57–0.70)
0.62(0.54–0.71)
0.59(0.52–0.68)
0.48(0.42–0.55)
Los niveles elevados de eosinófilos se asociaron con un mayor índice de exacerbaciones y un menor
control del asma a pesar del tratamiento optimizado1-3
Efecto de los eosinófilos en exacerbaciones y control del asma:
Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
2020

23. Fenotipo de asma grave eosinofílica
• Asma de inicio en edad adulta
• Elevación de eosinófilos séricos
• Incremento en riesgo de exacerbaciones graves
• Rinosinusitis crónica con poliposis nasal
• Respuesta adecuada a esteroides sistémicos
• Distribución similar en ambos sexos
• ¿Alergia/atopia?
• Niveles normales o ligeramente elevados de IgE
• FEV1 bajo y frecuentemente obstrucción persistente
de la vía aérea
• Atrapamiento de aire e hiperinflación dinámica
• ¿Sensibilidad a aspirina?
23
Hasta50% de
los pacientes con
asma grave
Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
2020

24. 24
Diferencias en Mecanismo de acción
Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
2020

25. Caso clínico
25 Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
2020

26. Caso clínico
• Mujer de 48 años, con Dx de asma desde los 22,
controlada hasta hace 4 años, cuando pese a buen a pego
y dosis adecuadas de BUD/FORM (actualmente 1200 mcg
QD BUD), tiotropio, teofilina y montelukast, persiste con
por lo menos 1 exacerbación cada 4 meses, sin
predominio de temporada o exacerbadores francos, que
requiere OCS.
• Inicio de síntomas coincide con inicio de RNS crónica y
poliposis nasal.
Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
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27. Caso clínico
• Se decide inicio de OCS, PDN 10 mg QD, con disminución
de numero de crisis pero aun con despertares nocturnos 3
veces por semana y uso de SABA 6 veces al día en
promedio.
• Se ha descartado patología autoinmune/vasculitis, ABPA y
EREA (no síntomas con ingesta de AINEs u OH).
• Peso 51 kg, talla 1.54 m, ama de casa, no tabaquismo
actual, fumo en adolescencia, social < 1 pack/yr, cede hace
20 años.
• ACT – 16 puntos, en promedio
Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
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28. Paraclínicos
• Espirometría
• FeNO
• DLCO
Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
2020

29. Paraclínicos
Tele de tórax – normal
IgE 25 UI/dl, pruebas cutáneas (-), incluido
Aspergillus
ANA/ANCA (-)
Pólipos nasales: inflamación moderada, EOS
>100, 0 NEUT, sin fibrosis, engrosamiento MB,
No Charcot-Leyden o elementos micóticos
Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
2020

30. Paraclínicos
BH Hb 13.1 gr/dl
6200 Leucocitos cel/ul
• 3300 Neutrófilos
• 1200 Linfocitos
• 600 Eosinófilos
• 50 Monocitos
• 50 Basófilos
FeNO 45 ppb – durante tratamiento ICS
• Disminuye a 20 con OCS
Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
2020

31. Que tratamiento iniciaría?
• Aumentar OCS
• Cambio de ICS/LABA por
triple terapia
• Ajustes en metilxantinas
• ¿Biotecnologicos?
• Termoplastía bronquial
• Polipectomia/ABX
Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
2020

32. Que biológico considera
usted adecuado
• Omalizumab – IgE
• Dupilumab - R IL-4/IL-13
• Benralizumab - Anti-Eosinófilos/R IL-5
• Mepolizumab - IL-5
Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
2020

33. Hui Fang Lim, Parameswaran Nair. Semin Respir Crit Care Med 2018;39:56–63
Algoritmo de decisión sugerido usando biomarcadores T2 para guiar la
selección biológica
Cuenta de eosinófilos
altaa
Cuenta de eosinófilos
bajaa
FENO alto Anti-IL5
Anti IL-4/13
Anti-IL4/13
FENO bajo Anti-IL5 Tratamiento no dirigido
a vía T2
IgE alta Anti-IgE
Anti-IL5b
Anti-IgEc
Abreviaturas: FENO, fracción exhalada de óxido nítrico; IgE, inmunoglobulina E; IL, interleucina.
a cuenta de eosinófilos denota niveles tanto en esputo y/o niveles sanguíneos.
b cuando tanto la inmunoglobulina E y la cuenta de eosinófilos son altas, si el paciente es dependiente de prednisona, el
tratamiento anti-IL5 podría ser más efectivo.
c No se conocen predictores de respuesta a la combinacion de biológicos (ej. anti-IL5 + anti-IL13) o biológicos en evaluación (ej.
anti-TSLP o anti-IL33).
Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
2020

34. Brusselle. Ann Am Thorac Soc. Dec 2014
alérgeno
Célula caliciforme
Células de músculo liso
neutrófilo
Receptor β2 agonista
cel
cel
cel
epitelio
Cél. Cebada
Asma eosinofílica
no alérgica
Asma neutrofílicaAsma alérgica eosinofílica
CEI ± LABA
Tratamiento de adición:
•anti-IgE
•Anti-IL-13
•Anti-IL4Rα
CEI ± LABA
Tratamiento de adición:
•anti-IL-5
•Anti-IL-13
•Anti-IL4Rα
CEI ± LABA
Tratamiento de adición:
•Macrólidos
•Anti-IL-17
•Anti-IL4R
Contaminación, patógenos, glucolípidos
Eosinófilo
Inflamación Th2 Inflamación no-Th2
Inflamación
alérgica
Inflamación no
alérgica
Benra
Dupi
Mepo
Oma
Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
2020

35. Candidato
Adulto
> 150 eosinófilos/μl
> 2 exacerbaciones graves/año
Paciente ideal
Adulto (18-65 años)
> 300 eosinófilos/μl (mientras más mejor)
> 3 exacerbaciones graves/año
Uso crónico de esteroides orales, con buena
respuesta
Poliposis nasal
Bleecker ER, Wechsler ME, FitzGerald JM, et al. Eur Respir J. 2018;52:1800936.
La ausencia de estas cualidades NO significa que no
funcionará el medicamento, simplemente que es
menos probable que funcione y que la mejoría
probablemente no sea tan notoria.
Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
2020

36. 4 semanas después…
• Acude paciente nuevamente, con mejoría de síntomas
• Reducción en uso diario de SABA 2 – 4 al día
• No eventos adversos
• ACT 21/25
• BH – 0 eosinófilos
• No ha requerido OCS
• Ha reducido apego con ICS/LABA
• Sin aumento en síntomas notable
36
d’Ancona G, et al P86 Does adherence to ICS/LABA therapy change following initiation of Benralizumab in the treatment of severe
asthma and does this affect outcome?
Thorax 2019;74:A136.
Criterios a evaluar: # y frecuencia
exacerbaciones, sintomas, función pulmonar,
EA, intensidad de Tx (CES), satisfacción
Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
2020

37. Predictores de mejor respuesta a Benralizumab
37
Bleecker ER, Wechsler ME, FitzGerald JM, et al. Eur Respir J. 2018;52:1800936.
Todos los valores p eran nominales. *p<0.001.
†p de ≥0.01 a ≤0.05. FAS=conjunto de análisis completo.
Reducción en la tasa anual de exacerbaciones con base en factores de referencia y eosinófilos en sangre
≥300 células/µL (Análisis agrupado)
62*
54* 54* 55*
50*
38* 38* 37*
27†
21
0
10
20
30
40
50
60
70
REDUCCIÓNENELAER(%)
FASENRA
Placebo
(n=77) (n=429) (n=115) (n=391) (n=124) (n=381) (n=198) (n=308) (n=356) (n=150)
Uso de OCS
Sí No Sí No
Pólipos nasales
<65% 65%
% FVC del predicho
3 2
Exacerbaciones
18 18
Edad en años al
diagnóstico
FAS 42
Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
2020

38. Esputo
• Reducción promedio del 90% de los
eosinófilos
Benralizumab:
Efecto desde la médula ósea hasta el esputo
Pulmón
• Reducción promedio del 96% de
eosinófilos tisulares
Sangre periférica
• Reducción del 100% en los
eosinófilosMédula ósea
• Reducción del 100% tanto de los
eosinófilos como de sus precursores
1. Laviolette M et al. J Allergy Clin Immunol 2013;132:1086–1096 Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
2020

39. 39*Sólo los pacientes con una dosis inicial optimizada de OCS de 12.5 mg o menos fueron
elegibles para lograr una reducción al 100% de la dosis de OCS durante el estudio
-100
-75
-50
-25
0
0 4 8 12 16 20 24 28
FASENRA (n=70)
Placebo (n=74)
75%
p<0.001
25%
FASE DE
INDUCCIÓN
DE OCS
FASE DE
MANTENIMIENTOFASE DE REDUCCIÓN DE DOSIS DE OCS
SEMANA(S)
ZONDA: Mediana de reducción de la dosis de CEO (%)¹
Benralizumab: reducción significativa de la dosis inicial de CEO en la semana
28, con suspensión total en más de la mitad de los pacientes elegibles
52%
de los pacientes dosificados con ≤12.5 mg al inicio¹*
Suspensión total de CEO en:
Nair P et al. N Engl J Med. 2017;376:2448-2458.
Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
2020

40. Impacto del uso de corticosteroides sistémicos en Pacientes con asma
grave:
40
La exposición tiene efectos adversos1
A mayor EXPOSICIÓN, más RIESGO de
EAs
3
La exposición tiene un impacto a largo
plazo
2
Los costos se incrementan en gran escala
dependiendo de la dosis diaria
4
4.6x Fractura
2.7x Neumonia
2.0x Osteoporosis
1.6x Falla cardíaca
1.5x Enf. Cardiovasc.
Baja exp. = 3x ↑ riesgo
Mod exp. = 8x ↑ riesgo
Alta exp = 15x ↑ riesgo
En un periodo de 15 años desde la primera
exposición:
27.9% disfunción renal
11.3% neumonia
10% infartos/embolias
1.3x 0.5-<2.5mg/día
1.8x 2.5-<5mg/día
2.3x 5-<7.5mg/día
2.5x 7.5-<15mg/día
4x ≥15mg/día
Price et al. 2018
Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
2020

41. 41
Exacerbaciones durante 28 semanas1
1.83
0.54
0
0.5
1
1.5
2.5
2
TASAANUALDEEXACERBACIONES
(RIESGORELATIVO)
Placebo n=75 FASENRA n=73
70%
Reducción vs
placebo, p
nominal <0.001
0.32
0.02
0
0.3
0.25
0.2
0.15
0.1
0.05
0.4
0.35
ÍTASAANUALESTIMADA
Placebo n=75 FASENRA n=73
Exacerbaciones que requieren hospitalización o
visita a urgencias durante 28 semanas1
93%
Reducción vs placebo, p
nominal =0.02
Estudio ZONDA: Efecto en exacerbaciones y hospitalizaciones por
exacerbaciones al mismo tiempo que reduce o elimina los CEO
Nair P et al. N Engl J Med. 2017;376:2448-2458.
Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
2020

42. 42
¿Pero, si no hay respuesta favorable?
Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
2020

43. 4 semanas después…
• Acude paciente, con poca mejoría
– Se prescribe dosis de OCS por persistencia
de síntomas
– Continua con uso SABA diario
– Disnea persistente
– 0 eosinófilos en BH
• ¿Cuanto tiempo esperamos?
43
Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
2020

44. ¿Alternativas?
4 a 6 meses
esperar
respuesta
¿Cuando se
puede
administrar el
nuevo?
Fenotipo
erróneo/combo
¿Otro
biotecnológico?
¿Pero, cuando?
• Oma/Mepo/Dupi
• Termoplastía
• AZT, etc.
Diagnóstico
erróneo
•TACAR, broncoscopia,
esputo inducido,
referencia,etc.
Infección
44 GINA 2020 – Difficult to treat and severe asthma Reddel et al
Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
2020

45. Evaluación
¿Diagnostico
correcto?
• Alternativas Dx
Identificar asma
exacerbada por
gatillos no
controlados
Mala
adherencia
Enfermedad
imitadora
Asma
exacerbado por
comorbilidad
Bel EH, Diagnosis and definition of severe refractory asthma: an international consensus statement
from the Innovative Medicine Initiative (IMI). Thorax 2011
Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
2020

46. Good Adherence Suboptimal Adherence Poor Adherence
-8
-6
-4
-2
0
ChangeinAnnualisedExacerbationRate
Exacerbation Rate Reduction on Benralizumab Stratified by ICS Adherence
ANOVA p = 0.258
Mepolizumab Benralizumab
d’Ancona G et al. Thorax 2019: 74(Suppl 2):A136
Good Adherence Suboptimal Adherence Poor Adherence
-3
-2
-1
0
1
ChangeinAnnualExacerbationRate
Exacerbation Rate on Change Mepolizumab Stratified by ICS Adherence
p=0.004
n=91 n=60
d’Ancona G et al. Eur Resp J Feb 2020
Después de iniciar Tx con biotecnológicos el poco apego no se asocial a
perdida de efectividad con benralizumab, si con mepolizumab ¿Tal vez
por la eosinofilia residual?
Patrones de adherencia a CEI después de administración de
benralizumab y Mepolizumab y su efecto clínico
Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
2020

47. Imitadores
Disfunción de cuerdas vocales
Obstrucción de vía aérea central
EPOC
Bronquiectasias
ABPA
BQL/BBP
BQL hipereosinofílica obliterante
Neumonía criptogénica organizada
Neumonitis por hipersensibilidad
SCS
Sarcoidosis
Cardiopatía
Vocal cord dysfunction, gastroesophageal reflux disease, and
nonallergic rhinitis. Balkissoon R Clin Allergy Immunol 2007
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48. Diagnostico Clínica Pruebas
Aspergilosis Broncopulmonar Alérgica Antecedente de asma o FQ, tos productiva
persistente
Eosinofilia
IgE >1000
Prick + Aspergillus
IgG Aspergillus x2
TACAR bronquiectasias
Cardiopatía Crépitos finos, sibilancias Ecocardiograma
Péptido natriurético B elevado
Rx: cardiomegalia, infiltrado intersticial
Neumonitis eosinofílica crónica Asma preexistente en el 50%
Fiebre, perdida de peso
Eosinofilia
Opacidades periféricas bilaterales
LBA: Eosinofilia
Síndrome de Churg Strauss Vasculitis cutánea, neurológica ANCA, Eosinofilia
EPOC Tabaquismo Espirometría
ERGE Síntomas nocturnos, pirosis pHmetría, espirometría normal
SAOS Ronca, hipersomnolencia nocturna Polisomnografía
Disfunción de cuerdas vocales Estridor, disfonía, exacerbado por ejercicio Espirometría curva inspiratoria aplanada
Laringoscopia
National Asthma Education and Prevention Program: Expert panel report III: Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute, 2007.
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49. Comorbilidades
RNSC – factor de riesgo
• Pólipos y RA – AINEs
ERGE – ¿Tx mejora asma?
Tabaquismo - >exacerbaciones, resistencia a ICS, PFP bajas
Obesidad >30 kgm2
SAOS – polisomnografia
Enfermedades psiquiátricas – depresión, ansiedad. ¿Resultado o factor de riesgo?
Vocal cord dysfunction, gastroesophageal reflux disease, and
nonallergic rhinitis. Balkissoon R Clin Allergy Immunol 2007
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CRAIC/ HU/UANL Jun
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50. Adachi M et al. Respir Med 2018; 56-63
42% tuvieron ≥2 exacerbaciones
/ año pese omalizumab
Dr. Julio Gutierrez
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51. Lugogo N et al. Clin Ther 2016
PPG: grupo placebo previo, PMG: grupo mepolizumab previo
COSMOS: mepolizumab open-label studio de extensión
54% completamente libre
de exacerbaciones
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CRAIC/ HU/UANL Jun
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52. 74% completamente libre
de exacerbaciones
Dr. Julio Gutierrez
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53. 01 02
Estudio fase III
LIBERTY ASTHMA VENTURE2
Dupilumab 300 mg SC Q2W redujo significativamente la dosis diaria de
CSO frente al valor basal en pacientes con asma grave dependiente de
CSO
A pesar de la reducción de la CSO, hubo mejoras en la función pulmonar
y exacerbaciones
Tras la interrupción de la CSO, el tratamiento con dupilumab mejoró el
control del asma y la CVRS4
Dupilumab mejoró los síntomas del asma matutino y vespertino,
particularmente en pacientes con ≥50% de reducción de la dosis de CSO
o que descontinuaron completamente el CSO
Estudio Fase III
LIBERTY ASTHMA QUEST1
Dupilumab 200 y 300 mg SC Q2W redujo significativamente las
exacerbaciones graves del asma y mejoró la función pulmonar frente al
placebo en pacientes con asma no controlada a pesar de la dosis de CEI
de media a alta
Se observaron aumentos transitorios en los recuentos de eosinófilos
en sangre.
Hubo más interrupciones debido a la eosinofilia en los grupos de
dupilumab. El efecto con dupilumab fue consistentemente mayor en
pacientes con obstrucción fija del flujo de aire que en aquellos que no
tienen.
En ambos estudios, la incidencia general de EA fue comparable entre los grupos de dupilumab y placebo, y las reacciones en el lugar de
inyección fueron más comunes con dupilumab que con placebo.
Los resultados de la Fase III fueron independientes del recuento basal de eosinófilos, aunque se observó un mayor efecto sobre las
exacerbaciones, la función pulmonar y la reducción de la CEO en pacientes con eos ≥300 células / μL1,2 y aquellos con FeNO basal> 25 ppb
Resumen de datos de estudios de fase III
1. Castro M, et al. N Engl J Med 2018:378:2486–2496
2. Rabe KF, et al. N Engl J Med 2018:378:2475–2485
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54. Resumen de puntos principales…
54
Benralizumab
(Fasenra)
A favor:
Q8W
Eliminación eosinófilos
Auto-administración en estudio
Inicio de acción rápido
Excelente reducción de hospitalizaciones
por exacerbaciones mientras elimina CEO
en >50%
En contra:
Penúltimo
Eliminación eosinófilos
Mepolizumab
(Nucala)
A favor:
Primer anti IL-5
Estudios en vida real
En contra:
Reconstitución
Q4W
Tiempo prolongado para valorar
respuesta
En vida real: fallas/¿peso?
Mala respuesta en FEV1 y menor
reducción de CEO
Dupilumab
(Dupixent)
A favor:
Eficacia independiente de niveles de Eos e
IgE
Respuesta en diferentes fenotipos
Administración en casa
En contra:
Último – enfocado a pacientes similares
Q2W
Eosinofília / Reacciones en sitio de
inyección/conjuntivitis
Omalizumab
(Xolair)
A favor:
Indicación > 6 años
Amplia experiencia
Único en asma alérgica
En contra:
Efecto se valora en 16 semanas
Q2 – Q4W
Anafilaxia
Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
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55. Atributo
Omalizumab
(INNOVATE y VR)
Mepolizumab
(DREAM / MENSA / SIRIUS/MUSCA)
Benralizumab
(SIROCCO / CALIMA / ZONDA)
Dupilumab
(VENTURE / QUEST)
Reducción en tasa de exacerbación 16–50% 48% / 53% / 32% 51% / 28% / 70% 59% / 64.7%
Reducción en hospitalizaciones EU – 44% Hasta 68% (MUSCA) 63% / NS / 93% 46.8%
Mejora significativa en VEF1 94 mL
128 mL MUSCA
(132 ml con Eos >500)
160 mL / 120 mL /NS 220 ml / 320 ml
Asthma Control Questionnaire
(ACQ)
No estudiada Mejoría Mejoría
Mejora
(HEos and AC)
Asthma Quality of Life
Questionnaire (AQLQ)
Mejoría SGRQ c/DMCI Mejoría Mejoría
Reducción de uso de CEO
(vs basal)
EU – 48% de reducción en dosis
50% de reducción en dosis (14%
suspendió esteroides)
75% de reducción en dosis (52-56%
suspendió CEO)
70% de reducción en dosis (48%
suspendió esteroides)
Seguridad Black Box : Anafilaxia Poco frecuentes Poco frecuentes Poco frecuentes
Frecuencia de dosis Q2W / Q4W Q4W Q4W 3 meses y luego Q8W Q2W
Dosificación y presentación
Ajustada por peso y niveles de IgE
Polvo liofilizado (prox. Jeringa
prellenada)
Sin necesidad de ajustes
Polvo liofilizado
Jeringa prellenada Jeringa prellenada
Edad aprobada para su uso USA, UE y México: 6 años USA, UE y México: 12 años
USA: 12 años
UE y México: 18 años
USA, UE y México: 12 años
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CRAIC/ HU/UANL Jun
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56. Asma grave no controlada
Evaluar fenotipo y endotipo
Asma T2 alto
(atopia+, IgE>100 IU·mL, FENO >30 ppb, EOS sang>300uL, EOS esp>2%)
Asma T2 bajo
(atopia-, IgE<100 IU·mL, FENO <30 ppb, EOS sang<300uL, EOS esp<2%)
Checar y tratar de mejorar comorbilidades; exposiciones; adherencia y tratamiento apropiado (paso 4 GINA)
Considerar cambio estrategia de Tx (Ej. CEI/formoterol SMART) o dispositivo (MDI a DPI o visceversa)
Predominio alérgico
Predominio eosinofílico
Alérgico/eosinofílico
asma neutrofílica
(NEU esp >60%)
asma paucigranulocítica (NEU
esp <40%, EOS <2%)
Omalizumab CEO
Anti-IL5 CEO
CEO
CEO
LTRAs
Omalizumab o anti IL-5
Antifún-
gicos
Omalizumab
Macrólidos
LAMA
Termoplastía
LAMA
↓ peso Cirugía bariátrica?
Antag CRTh2?
CXCR2?
Anti-IL-4R∝
Anti-IL4R∝?
Micosis broncopulmonar
alérgica (IgE específica p/hongos
o PC +, bronquiectasias,
eosinofilia, IgE muy alta)
Asma asociada con
remodelamiento de
la VA
Asma + obesidad
HRB?
Obstrucción
fija de la VA
ACO
tabaquismo
EOS sang <200 uL
Intolerancia a aspirina
Rinitis alérgica grave
Zervas E. ERJ Open Res 2018; 4: 00125-2017
Anti-IL5
Termoplastía
Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
2020

57. En resumen…
1. El número de pacientes asmáticos que requieren una terapia biológica es
muy reducido.
1. Con base en los biológicos que tendremos disponibles, el abordaje del
paciente debería incluir:
a) Eosinófilos en sangre periférica
b) IgE (en asociación con PC e HC)
c) FeNO (cuando esté disponible)
d) Celularidad en esputo (cuando sea posible)
e) Uso de CEO
f) Número de exacerbaciones/año
g) Edad de inicio y otras características como poliposis nasal
h) Vía de administración, dosificación y frecuencia
2. La decisión no siempre es clara, y debemos hacer una prueba terapéutica
por aprox. 4 meses.
Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
2020

58. ¡GRACIAS!
58 Dr. Julio Gutierrez
CRAIC/ HU/UANL Jun
2020