Glucocorticoides

1. GLUCOCORTICOIDES
Dr.Castañeda
Los esteroides que poseen acción antiinflamatoria son
fundamentalmente glucocorticoides.
Los esteroides tienen como núcleo el ciclopentano per hidro
fenantreno tienen los 4 anillos y tienen además 21 carbonos.
Los glucocorticoides y los mineralocorticoides tienen 21 átomos de
carbonos; los androcorticoides que es el tercer grupo de esteroides
elaborados por la suprarrenal tienen 19 carbonos, una de las
características es de que tienen el doble enlace en el carbono 3 y 4,
en el carbono 2 tienen un oxigeno, y en el carbono 11 tienen un
oxidrilo que les da la característica de glucocorticoides.
existe una intima relación entre la estructura y el efecto
farmacológico y en efectos tóxicos o efectos indeseables.
Los glucocorticoides tienen efecto antiinflamatorio ademas efecto
mineralocorticoide que es indeseable porque conlleva a la retensión
de sodio, a la reabsorción de agua, al aumento de la volemia y
muchas veces al incremento de la presión arterial,
HISTORIA:
La Enfermedad de Addison insuficiencia crónica de la suprarrenal,
El describió esto en 1949 los efectos letales de la falta de actividad
de la suprarrenal en insuficiencia suprarrenal crónica.
Igualmente el primer glucocorticoide que se tuvo con actividad
biológica es la Cortisona, se pensó que a través de la corteza
suprarrenal se producían alrededor de 25 sustancias con actividad
corticoide o actividad biológica, sin embargo hoy se sabe que eso
no es así, la mayoría de los elementos descritos forma parte de
alguna etapa en la síntesis de los corticoides y que los de actividad
son fundamentalmente, incluso la cortisona es producto del
metabolismo de la Hidrocortisona, pero de todas maneras podremos
considerar la cortisona y la hidrocortisona a nivel de los
glucocorticoides, la aldosterona y la corticosterona a nivel de los
mineralocorticoides y la Epiandrosterona a nivel de los
androcorticoides, luego vamos a hacer un recuerdo del como se
sintetizan estas.
Vale y colaboradores sintetizaron la Aldosterona que es la
representante del grupo de los mineralocorticoides.
Cushing describió los efectos del exceso de la actividad
glucocorticoide, cuando hay un aumento de este tipo de hormonas
que característicamente esta dada por alteraciones generalmente del
metabolismo de las 3 series orgánicas: Proteínas, Carbohidratos y
Lípidos, y también hay alteración del metabolismo mineral, sobre
todo calcio, potasio y agua; pero este se caracteriza porque hay
mayor actividad glucocorticoidea, entonces el sujeto tiene la cara
redonda, lo que se llama cara en luna llena, hay una distribución
especial de las grasas a nivel de la nuca que se llama
característicamente cuello de búfalos, y también a nivel de la
estructura pelviana, a parte de otras alteraciones de tipo metabólico
que dependen del efecto de los corticoides que vamos a ver.
Vale y colaboradores en 1981 determino la estructura de lo que es
la hormona liberadora de la Corticotropina.
Hench y colaboradores en 1949 hace mas o menos unos 100 años
después de la descripción de Addison vemos la acción de los
glucocorticoides y la ACTH en la artritis reumatoidea, es decir
demostró la utilidad de estos fármacos en el tratamiento de
enfermedades inflamatorias.
Como saben ustedes por Fisiología la suprarrenal puede ser
identificada desde el punto de vista citológico y fisiológico en 3
partes (la corteza suprarrenal):
 La zona glomerular.
 La fase fascicular.
 La fase reticular.
Eso tiene importancia y se pueden identificar incluso desde el punto
de vista fisiológico.
La parte externa que es la zona cortical que se asemeja mucho a los
glomérulos y desde el punto de vista fisiológico va producir los
mineralocorticoides, la fascicular que va producir los
glucocorticoides, y a nivel central, casi ya a la unión con la medula
es la zona reticular, uno nemotécnicamente puede imaginarse la
corteza suprarrenal como un ovillo de hilo en una hebra y que luego
se enreda en la parte central, las 3 zonas de la corteza suprarrenal
identificables desde el punto de vista histológico y también
fisiológico.
RELACION ESTRUCTURA-EFECTO:
Les había dicho que los glucocorticoides y los mineralocorticoides
tienen 21 carbonos y los androcorticoides 19 carbonos y hay una
relación estrecha entre la estructura y el efecto, es importante la
estructura completa del ciclopentanoperhidrofenantreno, si se abre,
o si se rompe esa estructura se pierde la actividad, que hay un doble
enlace en el carbono 4 y 5, y en el carbono 3 hay un oxigeno que es
una función Ceto que habíamos visto y que todos ellos son
importantes para que se mantenga la actividad tanto glucocorticoide
como mineralocorticoide, esto es en condiciones normales, pero que
se pueden modificar, que eso se a obtenido a nivel del laboratorio
superando a la naturaleza como les había mencionado, y si ponemos
un hidroxilo en posición beta en el anillo C del
ciclopentanoperhidrofenantreno incrementa su actividad
glucocorticoide y esto es lo que a pasado por ejemplo con la
pregnisona o la pregnisolona; que si se le pone un hidroxilo y un
carbono 21 se incrementa la actividad mineralocorticoide, un
hidroxilo en el carbono 17 en posición alfa incrementa también su
actividad mineralocorticoide.
Igualmente la metilacion a ese nivel o agregar un fluor o sea los
corticoides fluorados incrementan también su actividad
glucocorticoide.
Como vamos a ver hay algún producto que tiene mayor actividad
glucocorticoide y mineralocorticoide que en los productos naturales
de la hidroxicortisona que por ejemplo es el patrón de la actividad
del glucocorticoide.
Y acá solamente para recordar el esquema de la síntesis del
glucocorticoide, ustedes ven hay 2 líneas en posición vertical que
les lleva uno a la producción de mineralocorticoides y la otra a los
glucocorticoides, y una en sentido horizontal que les va llevar a la
producción de los androcorticoides, la hormona acá es la
Dihidroepiandrosteriona que puede transformarse también en
androsteriona, igualmente a partir de la progesterona en sentido
horizontal puede transformarse también en esa misma hormona,
pero que intervienen una serie de enzimas en cada una de ellas,
sobre todo aquí por ejemplo la 11 beta hidroxilasa y acá la 21 beta
hidroxilasa que son importantes a este nivel sobre todo porque hay
una serie de sustancias que pueden bloquear la síntesis, o sea
impiden que se produzca por ejemplo corticosterona e impiden que
se produzcan cortisol si se bloquea la 11 beta hidroxilasa.
¿Entonces que cosa se acumula?
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2. Todo lo que esta por atrás, hay desoxicortisol que no tiene actividad
glucocorticoidea, el cortisol es importante porque va frenar a la
hipófisis para la liberación de ACTH, si no hay cortisol sigue
incrementándose la ACTH y al incrementarse la ACTH va
incrementarse también los productos derivados en este sentido,
entonces va haber una mayor producción de androcorticoides, va
haber siempre actividad mineralocorticoide porque la
desoxicorticosterona tiene actividad mineralocorticoide, pero no
hay el bloqueo de la ACTH entonces hay un incremento de la
actividad a ese nivel, se produce un síndrome de Masculinización
con mayor producción de androcorticoides.
Acá por ejemplo a este nivel que es el primer paso desde el
colesterol hacia la progesterona, ustedes saben que el colesterol
tiene doble origen, un colesterol endógeno y otro exógeno que
ingresa en la dieta.
El colesterol es sumamente importante para el organismo como
parte de la estructura de vitaminas o incluso a nivel de fármacos van
a ver que esta misma estructura: El Ciclopentanoperhidrofenantreno
es común a todos los glucósidos que habíamos mencionado.
Luego acá por ejemplo este paso puede ser bloqueado por el
Ketoconazol, este Ketoconazol es un antimicótico y el mecanismo
de acción como antimicótico es impedir la síntesis del ergosterol de
la pared del hongo, entonces de ahí que actúa matando al hongo,
pero además es capaz por ejemplo de bloquear a esta enzima que
esta a este nivel y que no son otra cosa que enzimas del mismo
grupo o isoformas del citocromo P450, puede ser bloqueado
también por la Aminoglutetimida y por el Mitotano, este mitotano
es parecido al insecticida clorinado que es el DDT conocido por
todos ustedes, pero este es el pariente y es el DDD, entonces se
utiliza fundamentalmente en el cáncer de la suprarrenal, en otro tipo
de actividad no se utiliza, en el cáncer de la suprarrenal si porque va
bloquear toda esta síntesis y no haber actividad tanto
glucocorticoide que me va producir un cuadro de Cushing o en
administración también de glucocorticoides el medico en el
tratamiento de enfermedades sobre todo del tipo por ejemplo de
enfermedades del colágeno, de lupus eritematoso, artritis
reumatoidea, se da los glucocorticoides en dosis farmacológicas, es
decir superiores a los que produce el organismo y les produce un
Cushing Iatrogénico, pero ahí el medico sabe que le va producir ese
cuadro, pero peor es dejarlo sin tratamiento porque se va morir el
paciente, entonces ese es el riesgo en estos pacientes.
Entonces esto es solamente como les digo un recuerdo de lo que
ustedes conocen, igualmente en sentido horizontal aquí hay 2
enzimas que también están relacionadas con P450 que son 17 alfa
hidroxilasas y que van a impedir por ejemplo la síntesis de
androcorticoides; el Ketoconazol y la Aminoglutetimida también
pueden bloquear esta misma enzima, fíjense que pueden actuar en
diferentes niveles, pero lo que se utiliza en el tratamiento cuando
hay un síndrome de Hipercortisismo por ejemplo es el bloqueo de la
11 beta hidroxilasa a través de estas sustancias como parte del
tratamiento.
Igualmente como hemos visto acá, si no hay en este cuadro, lo que
no hay es cortisol que frene el ACTH, el exceso de ACTH esta
estimulando, entonces el medico puede dar también un
glucocorticoide para frenar la actividad de la ACTH y controlar el
cuadro del paciente.
INHIBIDORES DE LA SINTESIS:
Bien, y acá tienen lo que les he mencionado, de repente no se veía
muy bien en el cuadro, pero ahí tienen ustedes los inhibidores de la
síntesis de los Glucocorticoides:
La Aminoglutetimida, que es un fármaco que se usa en el
tratamiento del cáncer inhibe una Desmolasa que esta relacionada
con el citocromo P450 y que actúa a nivel del carbono 20 y 22,
transforma el colesterol en pregninolona, también puede inhibir a la
11 beta hidroxilasa, a la 18 beta hidroxilasa, y la que no esta muy
seguro es que si la 21 beta hidroxilasa también es inhibida por esta
sustancia, pero las otras 3 si son inhibidas.
Cuando se inhibe el primer paso que es la 3 beta deshidrogenasa,
eso es importante porque si no hubiera esa enzima por ejemplo la 3
beta deshidrogenasa es incompatible con la vida porque es el que
actúa a nivel del primer paso del colesterol a pregnenolona,
entonces no se puede inhibir sin corteza suprarrenal, sin
glucocorticoides, entonces no existe una ausencia total de esta
enzima, puede haber una disminución, pero no hay una ausencia
total porque seria incompatible con la vida.
- El Ketoconazol, que es un antimicótico como les había
mencionado igualmente inhibe a nivel del carbono 11 y 20 a la
liasa, preferentemente en la síntesis de andrógenos.
- El trilostano.
- La metopirona, esta inhibe sobre todo la 11 beta hidroxilasa.
Y luego tenemos antagonistas de los mineralocorticoides:
- La espironolactona que vamos a ver cuando hagamos diuréticos y
también el amiloride que es un diurético ahorrador de potasio, son
antagonistas de la aldosterona.
Y los antagonistas de los receptores de los glucocorticoides que
desgraciadamente no tienen mucha utilidad terapéutica, pero
tenemos a la: Mifepristona, pero más que todo tienen importancia
en estudios, en investigaciones pero no en el tratamiento.
Bien, les había dicho que todos estos fármacos tienen actividad
glucocorticoide y actividad mineralocorticoide, los 2 primeros son
naturales: La cortisona y la Hidrocortisona, se intercambian, la
hidrocortisona es en realidad consecuencia del metabolismo de la
hidrocortisona, pero puede pasar la cortisona a hidrocortisona y la
hidrocortisona a cortisol, o sea son intercambiables.
El patrón de comparación es la hidrocortisona o cortisol, si
ponemos como actividad uno como actividad glucocorticoide y uno
como actividad mineralocorticoide la cortisona tiene el 80% de la
actividad tanto glucocorticoidea como mineralocorticoidea de la
hidrocortisona, el resto ya son productos semisinteticos.
Entonces aquí por ejemplo ustedes ven que la actividad
glucocorticoidea ha ido aumentando gradualmente y disminuyendo
la actividad mineralocorticoide que es un efecto indeseable y que no
requiere, muchas veces no se quiere que tenga ese efecto; con
excepción de la Fludrocortisona fíjense que es 10 veces más potente
con el glucocorticoide y es 125 veces mas potente como
mineralocorticoide, es decir es la única sustancia que es mas
potente en ambas actividades, y esta por ejemplo (Fludrocortisona)
seria de elección en el tratamiento de sustitución, es decir cuando
no hay suprarrenales, se puede extirpar al sujeto las suprarrenales,
en el cáncer de mama uno de los tratamientos finales era la
extirpación de las suprarrenales, entonces hay que darles hormonas
de sustitución porque de lo contrario se mueren, entonces hay que
darle tanto actividad glucocorticoide con mineralocorticoide.
Sin embargo la actividad de los mineralocorticoides no es tan
importante porque esta actividad mineralocorticoide debe ser
sustituida también a través del sistema Renina-Angiotensina y a
través de la misma variación de sodio, ustedes al sujeto le dan
sodio, y con eso prácticamente sustituyen un poco la actividad
mineralocorticoide, pero la glucocorticoidea si es indispensable, y
los más potentes son:
· La dexametasona.
· La betametasona.
Ambos son 25% mas potentes que la hidrocortisona como
glucocorticoide y tiene cero como actividad retentora de sodio y
agua, o sea no habría ningún problema utilizar por ejemplo en
pacientes hipertensos.
Para algunos la betametasona no es 25 veces, sino 30 veces más
potente, o sea para muchos la betametasona es el glucocorticoide
más potente que existe.
Aquí tienen un recuerdo de lo que les había mencionado, acá tienen
la hipófisis en el Hipotalamo, acá tienen la hormona liberadora de
corticotropina que va liberar ACTH, la ACTH va liberar cortisol y
todas las hormonas que hemos mencionado actuan sobre todo a ese
nivel sobre todo glucocorticoides y androcorticoides, pero el
cortisol es además importante porque puede actuar por un control
retrogrado que se llama el Feed Back bloqueando a la ACTH.
La ACTH con todos sus efectos que hemos mencionado:
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3. A nivel del hígado por ejemplo aumenta la gluconeogenesis,
aumenta la síntesis de varios sistemas enzimáticos a través de los
cuales van a actuar los glucocorticoides.
A nivel muscular produce una disminución de la actividad
muscular, un catabolismo muscular.
A nivel del tejido linfoide hay una disminución de los linfocitos por
lo que hay una disminución de los mecanismos de defensa del
paciente que se queda expuesto a las infecciones.
Igualmente el catabolismo a nivel de la piel, la piel se vuelva más
delgada.
A nivel del tejido adiposo hay una mayor degradación de las grasas,
se produce la lipólisis que es el desdoblamiento de los ácidos
grasos, pero este es un efecto más que todo indirecto que es
facilitando la actividad lipolitica de las catecolaminas, esto es parte
de lo que se conoce como EL EFECTO FACILITADOR DE LOS
GLUCOCORTICOIDES.
A nivel del cerebro tiene una serie de efectos, puede producir
euforia, incluso en dosis altas puede producir el cuadro de psicosis
por glucocorticoides.
A nivel del aparato cardiovascular igualmente hay retensión de
sodio, agua, aumento de la presión arterial; entonces prácticamente
es un efecto sistémico de todos los glucocorticoides, y esto a parte
del efecto farmacológico que vamos a ver fundamentalmente como
antiinflamatorio: Los glucocorticoides.
EFECTOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES:
Entonces si quisiéramos ver los efectos de los glucocorticoides
podemos ver a nivel del metabolismo orgánico y del metabolismo
inorgánico.
En el metabolismo orgánico tenemos efectos sobre proteínas,
carbohidratos y sobre lípidos.
EFECTOS SOBRE EL METABOLISMO DE
CARBOHIDRATOS:
Sobre carbohidratos los glucocorticoides son diabetogenos, o sea
favorece el incremento de la glucosa sanguínea.
¿Y porque se produce?
El mecanismo es central y periférico, cuando hablamos de
mecanismo central en la glicemia la parte central se refiere a
hígado, no al cerebro, y la periferie se refiere a la utilización de la
glucosa por los tejidos, entonces produce Hiperglicemia primero
porque hay una mayor absorción de glucosa a nivel intestinal.
Además hay estimulación de la gluconeogenesis, es decir la síntesis
de glucosa a partir de otras sustancias como por ejemplo proteínas o
también de lípidos.
Disminuye la utilización periférica de la glucosa, esto es lo que
llamaban el efecto periférico.
Aumenta la degradación de proteínas y estimula la lipólisis más que
todo favoreciendo la acción de las catecolaminas.
Disminuye la tolerancia a la glucosa y aumenta la tolerancia a la
insulina.
¿Esto que quiere decir?
El aumento de la tolerancia significa que se alteran los niveles de
glucosa mas que en sujetos normales si es que están con
glucocorticoides, no se si ustedes en Fisiología ustedes han hecho la
curva de tolerancia a la glucosa y curva de tolerancia a la insulina;
en sujetos normales si ustedes le dan una sobrecarga de glucosa,
generalmente 1 gramo de glucosa por vía oral y ven que la glicemia
se aumenta: 150 a 160mg, pero que a la hora u hora y media esta
prácticamente en niveles normales.
Cuando le dan a un sujeto diabético, la glucosa basal se eleva mas y
se mantiene por mas tiempo, cuando le dan a un sujeto no diabético
(con glucocorticoides) sino le dan glucosa, la curva se asemeja al
del diabético, o sea tolera menos la glucosa en presencia de
glucocorticoides, al revés de la insulina; a un sujeto normal le dan
insulina, la glucosa cae y después de media hora se recupera, y a
una hora ya esta normal, pero si le dan a un diabético esa misma
cantidad de insulina la glucosa cae, o sea la Hipoglicemia es muy
pobre y se mantiene por menos tiempo.
Quiere decir para que se produzca una curva como en el sujeto
normal tienen que utilizar mayor cantidad de insulina, con
glucocorticoides es igual, se necesita mayor cantidad de insulina;
por eso dice que aumenta la tolerancia a la insulina y disminuye la
tolerancia a la glucosa, entonces a veces se presta a confusiones,
pero explicarlo de esa forma creo es fácil de entender.
¿A nivel del hígado que pasa con los glucocorticoides en relación a
los carbohidratos?
Induce la trascripción de enzimas que van a intervenir en la síntesis
de glucosa a través de proteínas por ejemplo, eso es a nivel de la
neoglucogenesis y el metabolismo de los aminoácidos.
¿Qué enzimas tenemos aquí?
Tenemos:
1. La fosfoenolpiruvato carboxipeptidasa.
2. La glucosa 6 fosfatasa.
3. La glucosa sintetasa.
4. La fructosa 2,6 bifosfatasa.
Y liberan aminoácidos en el curso del catabolismo muscular,
entonces tienen acción catabólica de las proteínas, hay mayor aporte
de aminoácidos y a partir de esos aminoácidos se va sintetizar
glucógeno.
Igualmente inhibe la captación periférica de la glucosa y estimulan
la liberación de la insulina.
Cuando hay una Hiperglicemia, en todos los casos de Hiperglicemia
como mecanismos de compensación el organismo reacciona
produciendo mas insulina, incluso si a sujetos normales le siguieran
dando siempre glucocorticoides cada vez va haber mayor
producción de insulina, el páncreas esta estimulado para estimular
insulina, y puede llegar un momento en que se agota la producción
de insulina y producirse una Diabetes, una Diabetes Mellitus
metapancreatica, se le llama así porque el origen esta fuera del
páncreas, igual la hormona tiroidea también puede producir un
cuadro semejante, los glucocorticoides también pueden producir
una Diabetes Mellitus metapancreatica por agotamiento en la
producción de insulina en las células beta.
EFECTOS SOBRE EL METABOLISMO DE PROTEINAS:
¿En cuanto a las proteínas que pasa?
Tienen acción antianabolica proteica y tienen acción catabólica
proteica, degradan las proteínas del hígado, del tejido linfoide,
tejido conjuntivo, del músculo, tejido adiposo, en la piel.
Tienen acción antianabolico, esto quiere decir que impiden la
síntesis, y esto es un problema porque donde el anabolismo esta en
mayor intensidad, donde el anabolismo predomina sobre el
catabolismo es en los pacientes jóvenes, en los niños que están en
crecimiento, entonces la utilización de glucocorticoides en forma
constante y permanente en los niños puede retardar el crecimiento.
Entonces mucha gente dice que comienza el envejecimiento desde
que nace la persona, pero lo que pasa es que hay anabolismo y
catabolismo, mientras predomina el anabolismo entonces la persona
sigue desarrollándose, sigue creciendo, no se nota ningún proceso
de envejecimiento, pero hay catabolismo y hay catabolismo
paralelamente, llega un momento en que prácticamente se equilibra
y eso se produce alrededor de los 30 años, y a partir de los 30 años
comienza realmente a disminuir todas las actividades, entonces se
dice que a partir de los 30 años comienza el envejecimiento.
Esto puede ser real desde el punto de vista práctico, pero desde el
punto de vista estrictamente científico desde que comienza,
comienza el envejecimiento en muchos aspectos, solo que
predomina el anabolismo sobre el catabolismo.
Entonces hay una disminución de la oseína, la oseína es la matriz
donde se va a precipitar el calcio y se va producir la osificación, eso
hace de que los huesos se debiliten, y ustedes puedan ver el hueso
mas transparente y mucho mas factible de que se produzcan
fracturas, en condiciones normales si nos dan un golpe en el hueso
no pasa nada, pero un sujeto que esta bajo el efecto de los
glucocorticoides un traumatismo que normalmente no produce una
fractura puede producir fractura, eso es lo que se llaman
FRACTURAS PATOLOGICAS, entonces se rompe el hueso ante
un estimulo que en condiciones normales no se rompe, y eso puede
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4. producirse por ejemplo por acción de los glucocorticoides que
disminuyen la matriz ósea, la oseína y también disminuyen el calcio
de los huesos, o sea se descalcifica el hueso y lleva a una
osteoporosis.
En sentido estricto la osteoporosis es la disminución de calcio
porque no hay oseína, y en el otro se habla de descalcificación,
puede haber la cantidad suficiente de la oseína, de la proteína, pero
el calcio esta disminuido, o sea hay una descalcificación, los
glucocorticoides producen una descalcificación.
El reposo en los pacientes también favorece una descalcificación,
por eso es contraproducente que a un paciente de edad avanzada se
le dice que no camine, que descanse, sino mas bien debe hacer
ejercicios, de lo contrario se descalcifica y se predispone a las
fracturas, entonces ahí tenemos las fracturas patológicas.
Puede producir la necrosis aséptica de la cabeza del fémur y
también del humero; en el fémur hay una arteria que es chiquita que
es la arteria nutricia y es la única, es terminal y que va a nutrir a la
cabeza del fémur, se cierra esa arteria y no tiene circulación, no
tiene aporte de oxigeno ni de alimentos, y se necrosa, pero no esta
infectado, por eso se llama necrosis aséptica, eso se puede ver en
sujetos de edad avanzada, aquí hay tener mucho cuidado, porque en
sujetos de edad avanzada además ya hay trastornos vasculares que
se agravan por efecto de los glucocorticoides.
Ya hemos visto trastornos del crecimiento.
Retardo de la cicatrización de tejidos, porque más bien para eso se
necesita síntesis proteica, mas bien los glucocorticoides tienen
acción catabólica proteica y antianabolica.
Disminución de las defensas, por eso es que los glucocorticoides se
utilizan con mucha frecuencia en los transplantes para evitar los
fenómenos de rechazo que son fenómenos antigeno anticuerpo, por
su efecto inmunodepresor, todos los glucocorticoides son
inmunodepresores y probablemente son los inmunodepresores de
mayor uso en la actualidad.
EFECTOS SOBRE EL METABOLISMO DE LIPIDOS:
En relación a los lípidos, los glucocorticoides favorecen la lipólisis,
la degradación de los ácidos grasos.
La lipólisis es un efecto de las catecolaminas, entonces en presencia
de glucocorticoides las catecolaminas producen mayor degradación
de los andrógenos, sino hubiera totalmente glucocorticoides no se
produce el efecto lipolitico de las catecolaminas, eso se llama EL
EFECTO FACILITADOR DE LOS GLUCOCORTICOIDES
PARA LA ACCION PERMISIVA DE LOS
GLUCOCORTICOIDES, se presentan con varias hormonas, una de
ellas hemos dicho con las catecolaminas, pero también con el
glucagon, si no hay glucocorticoides no actúa el glucagon, se
necesitan pequeñas cantidades de glucocorticoides para la acción
permisiva que hemos mencionado.
Hay una estimulación de la lipogenesis a través de la insulina, o sea
hay mayor liberación de insulina.
Hay redistribución de la grasa corporal y la redistribución por
razones que no se conocen, la grasa se distribuye a nivel de la cara
en las bolas de Bichad, a nivel de la nuca y en la cintura pelviana,
eso es lo que a dado las características de los cuadros de Cushing
que es un Hipercortisismo que es en media luna, en semiluna o en
luna llena dependiendo del grado en que se presente.
Cuando ustedes miran a un paciente que esta recibiendo
glucocorticoides solo con mirar la cara ustedes dicen que el
paciente esta recibiendo glucocorticoides y van a ver por ejemplo
los transplantados del riñón que casi todos están recibiendo
permanentemente glucocorticoides entre otros inmunosupresores.
Igualmente la acción permisiva que les había mencionado, la acción
lipolitica de las catecolaminas, a la hormona del crecimiento,
agonistas beta adrenergicos, el glucagon que les he mencionado.
Y las características del Hipercortisismo como la cara de luna llena
y el cuello de búfalo.
EFECTOS SOBRE EL METABOLISMO INORGANICO:
Pero no solamente actúan a nivel del metabolismo orgánico, sino
también del inorgánico fundamentalmente del calcio y el potasio.
Aumentan la absorción de sodio y agua, por eso es que retienen
sodio y agua excepto los semisinteticos más potentes que hemos
mencionado que no tienen capacidad repletora de sodio y agua.
Favorecen la excreción de potasio e hidrogeniones, ustedes saben
que el organismo tiene mecanismos de defensa para la perdida
excesiva de sodio, si ustedes dan una dieta cero de sodio, a los 5
días la eliminación de sodio por la orina es cero porque todo el
sodio que esta filtrando lo reabsorbe y lo intercambia, la forma de
intercambiar para ahorrar sodio es intercambiarlo por potasio, o sea
pierde potasio y pierde hidrogeniones, o sea la orina se hace mas
ácida y pierde mas potasio, pero el potasio es importante en el
funcionamiento del sistema nervioso y del músculo en general
como el músculo liso, músculo cardiaco y músculo estriado.
Hay disminución del efecto de la vitamina K en la absorción del
calcio, por eso hemos dicho que los glucocorticoides disminuyen la
absorción del calcio a nivel intestinal y la reabsorción de calcio a
nivel renal, y en eso se basa la utilización en el tratamiento de la
hipercalcemia, hay casos en que el calcio esta aumentado se utilizan
los glucocorticoides para favorecer la eliminación del calcio, claro
que ahí se puede producir otro riesgo, porque el exceso en la
eliminación de calcio por la orina puede condicionar la formación
de cálculos renales, eso es otro aspecto a tener en cuenta.
La acción permisiva en la excreción renal de agua libre.
La retensión de líquidos.
El aumento de la volemia que es la consecuencia de la retensión de
sodio que producen los glucocorticoides.
EFECTOS SOBRE EL APARATO CARDIOVASCULAR Y
RENAL:
¿Qué produce en el aparato cardiovascular?
Aumento de la reactividad vascular, esto quiere decir que en
presencia de los glucocorticoides los vasos responden mas a las
catecolaminas, ya hemos dicho que en primer lugar tienen acción
permisiva, si no hay glucocorticoides no actúan a ese nivel.
Pero además los glucocorticoides aumentan la síntesis de receptores
de catecolaminas a nivel del los vasos, entonces eso explica el
mayor efecto de las catecolaminas, eso explica entonces el aumento
de la reactividad vascular.
Tiene acción inotropa positiva.
Produce vasodilacion capilar, en esto probablemente se basa, y
hasta la fecha se sigue utilizando los glucocorticoides en el
tratamiento de todos los tipos de Shock.
Aumenta la expresión de los receptores adrenergicos que ya lo
habíamos mencionado.
Aumenta la secreción de la vasopresina, la vasopresina tiene 2
acciones: tiene un efecto antidiurético e Hipertensor, pueden
producir aumento de la presión arterial.
Disminuyen la filtración glomerular.
EFECTOS SOBRE EL MUSCULO ESTRIADO:
Y a nivel del músculo estriado el efecto puede ser indirecto o
directo, indirecto a través de la glucosa, hay menos aporte de
glucosa para el consumo del trabajo muscular y también a través del
potasio, de hecho que el potasio es importante en el funcionamiento
del tejido muscular y también del tejido nervioso.
Puede producir miopatias por esteroides, y la menor utilización de
la glucosa también contribuye a la debilidad y a la fatiga muscular.
Además vemos que por su acción catabólica proteica, una de las
proteínas que se degradan es justamente la proteína al nivel del
músculo.
EFECTOS SOBRE EL APARATO DIGESTIVO:
A nivel del aparato digestivo los glucocorticoides son ulcerigenos,
eso es una contraindicación relativa, cuando uno quiere administrar
glucocorticoides en pacientes portadores de ulcera peptica
incrementa o favorece la formación de ulceras.
¿Porque?
Porque hay un aumento del ácido clorhídrico, es decir uno de los
factores agresores a nivel de la mucosa gástrica y hay una
disminución del moco gástrico o mucus gástrico que es uno de los
mecanismos de protección, entonces disminuye el efecto protector y
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5. aumenta el agresor y eso hace que se produzca con mayor facilidad
las ulceras.
Hay una supresión de la respuesta inmunológica, sobre todo al
Campilobacter o helicobacter Pilory (aquí el Doctor se equivoca y
dice Campilobacter en vez de Helicobacter y dice que es lo mismo)
que se cree que esta asociada tanto a la ulcera como a la gastritis e
incluso al cáncer gástrico, yo no se si han exagerado, pero hay
estudios que se han hecho y que creen que este es un factor
importantísimo en el tratamiento de las ulceras pépticas, antes a
nadie se le ocurría dar por ejemplo antibióticos para tratar una
ulcera, hoy día al hacer un estudio se ve si además de la lesión
ulcerosa hay presencia de esta bacteria, y se tiene que hacer un
tratamiento triple a base a una asociación de antibióticos y un
inhibidor de la secreción del ácido clorhídrico para tratar
adecuadamente tanto la gastritis como la ulcera péptica.
EFECTOS SOBRE LA SANGRE:
A nivel de la sangre produce linfopenia porque hay una destrucción
directa de los linfocitos.
Los glucocorticoides también destruyen a los timocitos, ustedes
recordaran que los timocitos son importantes para la diferenciación
de los linfocitos, y los linfocitos están en relación con la producción
de anticuerpos, es decir con el aspecto inmunológico; después de
los 18 años, a los 25 años ya no debe haber timo, sin embargo dicen
que todavía algunas veces hay y podemos ver sujetos altos, pero
con comportamientos de niños.
El papel que juega el timo es fundamentalmente en la
diferenciación de los linfocitos, es decir en el desarrollo en la
capacidad inmunológica del paciente, entonces muchas veces
cuando se ve a un paciente a los 18 o 19 años encuentran que hay
por ejemplo una Hipogammaglobulinemia o una
Agammaglobulinemia, y el medico no tiene explicación del porque
se ha producido, pero esto es porque al paciente de chico le dieron
glucocorticoides y ahí esta la explicación de la Hipogamma o
Agammaglobulinemia por la destrucción de los timocitos que no
permitió una diferenciación de los linfocitos.
Además los linfocitos son directamente eliminados por los
glucocorticoides, tiene una acción linfopenica, también los
eosinofilos; esto de los eosinofilos incluso fue inicialmente
utilizado en un test de función suprarrenal, ese test fue introducido
por Told y lleva el nombre de Test de Told.
Inicialmente el Test de Told consistía en administrarle adrenalina,
la adrenalina a nivel del Hipotalamo aumentaba la invasión de
ACTH, la ACTH a nivel de la corteza liberaba glucocorticoides.
¿Entonces como se hacia el test?
Primero se determinaba una cantidad de eosinofilos que en numero
por mililitros son mas o menos 400 y luego se le daba la adrenalina
y se volvía a determinar los eosinofilos; si había una disminución
de por lo menos el 50% significaba que la suprarrenal no estaba
funcionando, entonces hacia el cuadro de la insuficiencia
suprarrenal, hoy día se modifico porque la adrenalina tiene otros
inconvenientes con la acción hipertensora, etc.; y entonces como
actuaba a través de la ACTH se modifico este aceptor y ya no se
daba adrenalina, sino se daba ACTH, el recuento de eosinofilos de
ACTH, si hay una reducción del 50% quiere decir que hay
respuesta, hay glucocorticoides, entonces la suprarrenal esta
funcionando, si no se modifica quiere decir que no se esta
produciendo glucocorticoides entonces hay una insuficiencia
suprarrenal.
Entonces este aceptor basado en la acción eosinopenica de los
glucocorticoides, igualmente de basofilos; aumentan las plaquetas y
los eritrocitos, aquí se cree probablemente de que no tienen acción
directa sobre las plaquetas, a menos que haya un proceso de tipo
inmunológico porque puede haber por ejemplo una disminución de
las plaquetas o una mayor disposición de plaquetas por reacciones
de tipo inmunológico, entonces en ese caso los glucocorticoides
bloquean el fenómeno inmunológico y las plaquetas comienzan a
aumentar por la función directa igual que los eritrocitos, una anemia
por ejemplo de tipo hemolítica autoinmune por ejemplo pueden
incrementar la disminución de los glóbulos rojos, pero en
condiciones normales no hay prácticamente efectos sobre los
eritrocitos.
EFECTOS SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO:
En el sistema nervioso tienen diferentes acciones indirectas, una de
ellas puede ser a través de la glucosa, el sistema nervioso es muy
sensible a los cambios de glucosa, es sensible a 2 cosas:
A las variaciones de glucosa y de oxigeno, si la glucosa disminuye
50% aumenta la hiperactividad y puede presentarse convulsiones,
igualmente con la falta de oxigeno también puede convulsionar.
Felizmente la utilización de la glucosa por el sistema nervioso no
depende la insulina, porque sino imagínense el paciente no podría
pensar, no tendría una actividad normal, el cerebro consume
glucosa independientemente de la insulina.
Igualmente habiendo cambios en la presión arterial y de la glucosa
indirectamente puede afectar el sistema nervioso central.
Además puede haber modificaciones en el estado de ánimo, de la
conducta, y una excitabilidad del cerebro.
Se ha dicho que también puede haber un incremento de la presión
del líquido cefalorraquídeo simulando a la presencia de un tumor
cerebral, eso es lo que se llama EL SINDROME DEL
PSEUDOTUMOR CEREBRAL, el incremento de la presión del
líquido cefalorraquídeo.
EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS E INMUNOSUPRESORES:
¿Cuáles son los efectos de los glucocorticoides?
El uso de los glucocorticoides se puede hacer desde 2 puntos de
vista:
1.- Como sustitutorios, o sea aquellos que no tienen suprarrenal o
que no se producen glucocorticoides, y se administra los
glucocorticoides en cantidades o en dosis fisiológicas.
2.- El uso farmacológico de los glucocorticoides que significa el
empleo de los glucocorticoides en dosis altas, se llaman dosis
farmacológicas o suprafisiologicas.
Los glucocorticoides tienen efecto antiinflamatorio, son
inmunosupresores.
Definitivamente la inflamación y los procesos inmunológicos tienen
en muchos aspectos mecanismos comunes, intervienen las mismas
sustancias.
Son los más potentes antiinflamatorios, mucho más potentes que los
AINES porque en los glucocorticoides no solamente se bloquea la
vía de la ciclooxigenasa, sino también de la lipooxigenasa, y no
porque bloqueen directamente la vía, sino porque se impide la
liberación de ácido araquidonico, y al no haber ácido araquidonico
no hay el sustrato para las 2 vías.
Impiden la activación de la fosfolipasa, porque el ácido
araquidonico se va producir a partir de los fosfolipidos de las
membranas, están en todas las membranas celulares, pero por
acción de la fosfolipasa A2.
Los glucocorticoides no es que bloqueen a la fosfolipasa A2,
acuérdense que hemos dicho que favorece la producción de enzimas
que van a sintetizar proteínas, y una de esas es por ejemplo la
Lipocortina, esta lipocortina es la que va a competir con la
fosfolipasa A2 y va impedir que actúe la fosfolipasa A2 para la
degradación y la producción de ácido araquidonico.
Además tiene otro efecto que es la inhibición de la inducción de la
COX 2, recuerden que la COX 2 es una de las enzimas que
inicialmente se consideraba que solo podrían ser inducidas por
todos los procesos infecciosos o inflamatorios, hoy día se sabe que
también hay constitutivas, pero en aquellos se induce como todos
los procesos inflamatorios; los glucocorticoides impiden la
inducción de esto, entonces es otro mecanismo mas que va a
contribuir al afecto antiinflamatorio de los glucocorticoides.
Disminuyen la liberación de factores vasoactivos y quimiotacticos
que influyen tanto en la inflamación como en los procesos
inmunológicos.
Disminución de las enzimas lipoliticas y proteoliticas.
Menor migración de los leucocitos, los leucocitos para que actúen
tienen que activarse, recuerden que hay una activación previa de los
leucocitos, esa activación puede ser impedida por los AINES.
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6. Disminuyen la liberación de citocinas como el interferón gamma, el
factor estimulante del crecimiento de colonias de monocitos y
granulocitos, las interleucinas, prácticamente todas las
interleucinas: IL1, IL2, IL3, IL6, TNF-gamma, y aquí quizás para
referirnos que muchas veces hablan de interleuquinas, pero en
castellano deben de ser leucinas, todas las variaciones de
interleucinas, aquí solamente están algunas, no esta ni siquiera la
IL8, el TNF gamma, inhibición de la síntesis de las citocinas, todas
ellas intervienen o son mediadores de los procesos inflamatorios,
entonces al disminuir toda esta actividad los glucocorticoides
ejercen un potente efecto antiinflamatorio.
Pero también disminuyen la activación del factor nuclear Kb que
hemos mencionado que es importante para la síntesis de una serie
de sustancias que a la larga van a activar a los monocitos y la
liberación de las sustancias proinflamatorias que hemos
mencionado.
Dentro de la relación de efectos de los glucocorticoides son
enormes, yo diría que no ha habido patología en la que no se hayan
utilizado los glucocorticoides, al extremo ya que los médicos a
veces cuando están en casos extremos tenían que utilizar un
glucocorticoide para ver que pasa, prácticamente los
glucocorticoides se convirtieron en la panacea.
Los glucocorticoides tienen efectos antialergicos, antihistamínicos,
antiestrés, tienen la acción permisiva que ya habíamos mencionado,
los efectos antineoplasicos, antitóxicos, suprimen la liberación de
ACTH, GH, LH, TSH.
¿Y antialergicos porque?
Porque la alergia es un fenómeno antigeno anticuerpo, y lo que
hacen es bloquear el fenómeno antigeno anticuerpo, pero además de
esto los glucocorticoides tienen efecto antihistamínico, es una de las
sustancias que intervienen en las reacciones alérgicas; y el efecto
antihistamínico de los glucocorticoides es a diferentes niveles, por
un lado disminuyen la síntesis de histamina.
¿A partir de que se produce la síntesis de histamina?
¿Qué son las aminas?
Las aminas son los aminoácidos a los que se les quita el radical
carboxilo, o sea la descarboxilacion de un aminoácido me produce
la amina; la descarboxilacion de la histidina me produce la
histamina, y para eso tiene que haber una enzima que catalice esa
descarboxilacion, y esa enzima es LA HISTIDINA
DESCARBOXILASA, entonces esta enzima es inhibida por los
glucocorticoides, pero además la histamina ya liberada actúa menos
en presencia de glucocorticoides, o sea se bloquea directamente el
efecto de este.
El estrés no es mas que el estimulo al que esta sometido
permanentemente el organismo, y la respuesta al estrés se hace a
través de glucocorticoides y de la adrenalina, pero
fundamentalmente es a través de los glucocorticoides, por eso es
que habíamos dicho que la suprarrenal es una glándula importante,
sino tenemos glándula suprarrenal no podremos vivir a menos que
se sustituya con glucocorticoides.
Entonces cada vez que hay un estrés hay un aumento de producción
de glucocorticoides; cuando uno esta caminando por ejemplo y cree
que va ser atropellado hay un estrés, y sino hay glucocorticoides se
muere la persona, incluso esto puede tener efectos de tipo medico
legal, se han descrito casos por ejemplo que alguien esta manejando
un carro y un sujeto se le atraviesa, el chofer para bruscamente y el
sujeto cae, pero en algunos casos si cae por consecuencia del golpe
el responsable es el chofer, pero en algunos casos se ha visto que
cae, pero no a sido golpeado y en la necropsia se encuentra que hay
una Hipoplasia de la suprarrenal, entonces esto significa que no
pudo soportar ese estado de estrés que significo el hecho de haber
sido atropellado, por eso les digo la importancia de esto desde el
punto de vista medico legal.
Pero igualmente todos los tóxicos actúan menos en presencia de
glucocorticoides, tienen efecto antitoxico.
Tienen efectos antineoplasicos sobre todo en los tumores del
sistema linfático y los linfomas, en las leucemias sobre todo en las
leucemias de tipo linfociticas porque van a destruir directamente a
las células tumorales, pero además actúan como coadyuvantes en el
tratamiento antineoplasico sobre todo cuando los tumores dan
metástasis y hay Hipercalcemia, entonces ahí se asocia no porque
tenga un efecto directo antineoplasico, sino por el tratamiento de la
hipercalcemia, pero en los otros casos, en los linfomas, en las
leucemias linfociticas si tienen un efecto directo sobre las células
neoplásicas que son los linfocitos en ambos casos.
CINETICA:
En cuanto a la cinética diremos que los glucocorticoides una vez
que son activados se ligan a las proteínas, se ligan tanto a las
albúminas como a las globulinas, pero tienen mayor afinidad por las
globulinas, pero están ligadas en mayor cantidad a las albúminas.
¿Porque?
Porque las albúminas son mucho mayores en cantidad que las
globulinas, por eso dice ahí: Se liga en el 90%, en la transcortina:
Mayor afinidad por la globulina alfa y la albúmina en menor
afinidad, pero mayor capacidad de ligazón porque la cantidad de
albúmina es mucho mayor que la alfa globulina.
Se excretan como glucoronicos y esteres por la orina.
TRATAMIENTO CON GLUCOCORTICOIDES:
Esto es simplemente para ver los trastornos que pueden producirse
por los glucocorticoides:
1. Osteoporosis.
2. Intolerancia a la glucosa.
3. Aumento del riesgo de la enfermedad ateroesclerotica, esto es
porque hay un trastorno del metabolismo de los lípidos, el
aumento de los triglicéridos por efecto de los glucocorticoides.
4. Miopatia.
5. Inhibición del sistema inmunitario.
6. Cataratas, sobre todo hay cataratas en la parte posterior del
cristalino.
7. Necrosis avascular o aséptica del hueso por ejemplo en la
cadera.
8. Trastornos neuropsiquiatricos, recuerden que hemos dicho que
hay una psicosis por glucocorticoides.
MECANISMOS DE ACCION:
En cuanto a los mecanismos de acción hay que mencionar que los
glucocorticoides no tienen un efecto un efecto inmediato porque
tienen que ser transportados hacia el núcleo.
Requiere la expresión de genes y la síntesis proteica, y eso no es
inmediato, es un error cuando uno esta con una reacción alérgica y
dicen un glucocorticoide va actuar de inmediato, no; de inmediato
lo que tiene que hacer ahí es la adrenalina.
Se transportan al núcleo e interactúa con las secuencias de DNA y
luego induce la trascripción de genes que va llevar a la síntesis
proteica.
Aquí tienen por ejemplo los receptores de los glucocorticoides, el
glucocorticoide ingresa a la célula y aquí tienen el receptor del
glucocorticoide que esta inactivo y este es el que esta activo,
entonces una vez que esta activo ingresa acá y se fija al receptor
nuclear que lleva a la transcripción de la síntesis proteica a través
del RNA mensajero y la producción de la proteína.
Y dentro de esos elementos, fíjense esa es la proteína de calor que
esta vista aquí, aquí tienen el receptor del glucocorticoide que esta
representado como GR, esta es una proteína de choque y esta es
otra proteína de choque, y esta es una inmunofibrina y ambos están
unidos y el receptor se mantiene inactivo, entonces la separación de
eso es la activación del receptor y una vez que se liga es traslocado
hacia el núcleo, y luego al receptor nuclear y luego se activa a
través del RNA mensajero y se produce la síntesis proteica, pero lo
que quiero recordarles es que el efecto de los glucocorticoides no es
inmediato.
INDICACIONES:
En las indicaciones prácticamente no hay patología en la que no se
hayan utilizado los glucocorticoides, pero los que tienen base
científica son:
 El tratamiento de reemplazo que ya lo hemos mencionado en
pacientes que no tengan suprarrenales.
 Reumatismo.
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7.  Síndromes nefroticos.
 Cuadros alérgicos.
 Asma bronquial, nunca debe ser de primera elección, solo debe
ser usado cuando no responde a otros tratamientos.
 Cuadros infecciosos.
 Inflamaciones oculares.
 Dermatosis y dermatitis.
 Colitis ulcerosa crónica, este tiene un mecanismo de tipo
inmunológico.
 Edema cerebral.
 Neoplasias.
 Enfermedades del colágeno.
 Trombocitopenia y anemia hemolítica en los cuales hay un
mecanismo de tipo autoinmune.
EFECTOS INDESEABLES:
En dosis altas y la supresión brusca del tratamiento crónico puede
desencadenar en una insuficiencia de la suprarrenal secundaria.
Disminuye la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina,
es diabetogena; produce Hipertrigliceridemia que es el aumento de
los triglicéridos en sangre.
Hipernatremia, hipopotasemia, hipertensión arterial, miopatias,
retardo del crecimiento en niños; osteoporosis, susceptibilidad a
infecciones; ulceras gastroduodenales, glaucoma, cataratas
subcapsulares posteriores; psicosis.
SIGNOS Y SINTOMAS DEL SINDROME DE CUSHING:
Aquí tienen los cuadros que pueden encontrar ustedes en los
pacientes con exceso de Glucocorticoides en el Síndrome de
Cushing:
1. Miopatia.
2. Atrofia de los músculos periféricos.
3. Obesidad centrípeta.
4. Cara de luna llena.
5. Almohadillas grasas supraclaviculares y dorsocervicales.
6. Estrías abdominales.
7. Acne.
8. Hirsutismo.
9. Plétora.
10. Zonas equimoticas y fragilidad capilar.
11. Hipertensión.
12. Intolerancia a la glucosa.
13. Hipopotasemia.
14. Arteriosclerosis.
15. Infecciones.
16. Trastornos neuropsiquiatricos.
17. Osteoporosis.
18. Hipogonadismo.
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