Guía sobre drogas antihipertensivas

REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA
LA UNIVERSIDAD DEL ZULIA
FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLÓGICAS
CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA

Guía sobre las Drogas Antihipertensivas.
Introducción.-

L a hipertensión arterial [HTA] es la 1º causa de morbimortalidad del
mundo “civilizado”, y Venezuela no escapa a ello. Se calcula que existen
entre el 15 y 30% de hipertensos en cualquiera de estas poblaciones,
siendo la enfermedad cardiovascular más común y por ello se considera que es un
problema de salud pública. De allí la importancia que el estudiante de Medicina
conozca sus formas de tratamiento adecuadamente, y la necesidad imperiosa de
hacerse investigación en cualquiera de los aspectos de este proceso patológico.

La guía no pretende bajo ninguna circunstancia sustituir a los libros de texto ni
Revistas especializadas en la materia, sino que es una “guía” para que el (la)
estudiante tenga mayor facilidad en hacer sus revisiones y estudios.

1.- Pre-requisitos.-
Para cumplirse los objetivos trazados para el aprendizaje y máximo provecho
de este capítulo, el alumno (a) deberá tener bien claros como prerrequisitos
fundamentales:

 Los mecanismos de control de la presión arterial [PA] normal y sus rangos de
valores normales y las 5 variaciones fisiológicas: Ortostática, en el ritmo
circadiano, en el embarazo, durante el ejercicio y con la edad.
 Los sistemas hormonales que dentro y fuera del riñón contribuyen al control de
la PA y contribuyen a la fisiopatología de la HTA.
 Los mecanismos de control del gasto cardiaco y de la función cardiaca en
general.
 La Fisiología del Sistema Nervioso Autónomo.
 Los diuréticos que ya deben haber sido vistos.

2.- Los objetivos que se persiguen con este Capítulo son:
- Adquirir destrezas en detectar los tipos de HTA y su Fisiopatología.
- Hacer un diagnóstico correcto de la HTA y del paciente.
- Razonar y conocer los tipos de agentes antihipertensivos que existen, su
mecanismo de acción y efectos secundarios.

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Guía de Anti-hipertensivos.- Cátedra de Farmacología LUZ..- Septiembre 2005

- Razonar el uso de la (s) droga antihipertensiva adecuada a cada paciente, o
el
TRATAMIENTO INDIVIDUALIZADO.
- Adquirir destreza en el uso de las combinaciones eficaces de drogas
Antihipertensivas.

3. – La Presiòn Arterial (PA) normal, sus cifras, regulaciòn y sus
variaciones fisiològicas.

Los valores normales de la PA se han establecido dentro de rangos
fisiològicos, medida en condiciones de reposo de por lo menos de 10 minutos previos
y en posiciòn sentada o acostada, de:
Presiòn Sistòlica: menor o igual a 120 mm Hg.

Presiòn Diastòlica: menor o igual a 80 mm Hg.

Es importante recordar estas cifras de rango para poder detectar y diferencia
la Hipotensiòn Arterial y la Hipertensiòn Arterial (HTA). Mas adelante (tabla 1) se
especifican los valores aceptados para considerar a un paciente como Hipertenso o
con HTA.

Regulaciòn normal de la PA.-
La PA depende de un complejo sistema de regulaciòn que involucra a
muchos factores, por lo que se afirma que la HTA es multifactorial y no se puede
pretender ubicarla, diagnosticarla o tratarla por uno solo de sus factores. Sin
embargo, es muy importante el conocimiento de estos factores y su interrelaciòn
porque alguno (s) de ellos puede predominar en un paciente determinado y por eso
es que se afirma que todos los pacientes hipertensos no son iguales, cada uno tiene
particularidades que ameritan su diagnòstico preciso para hacer tratamiento
individualizado. Todos estos factores se resumen en las Figs. 1 y 2. Del analisis de
estas figuras se despende que la regulación de la PA depende del gasto cardiaco y
de la resistencia periferica (fundamtentalmente esta ultima), con un equilibrio entre
factores vasoconstrictores y factores vasodilatadores, pudiendo ocurrir, en el
paciente hipertenso disminución de los sistemas vasodilatadores, aumento de los
vasoconstrictores o ambas situaciones.

La figura 2 tambièn ilustra los sitios anatomo-fisiològicos de este sistema de
control sobre el cual actùan las drogas.

Factores fisiològicos que modifican la PA.-


Aùn mantenièndose dentro de los valores normales ya mencionados (excepto
el embarazo) , la PA se modifica bajo algunas circunstancias fisiològicas que el
alumno analizò en Fisiología

Frecuencia Simpàtico
Cardiaca Parasimpàtico
Gasto cardiaco.

Volumen Vol. lìquidos
(Precarga)
Latido Contract.
cardiaca

PRESION
ARTERIAL

ResistenciaPeriférica Vasoconstric- Catecolaminas
[Postcarga] tores Renina-
Angiotensina-
Aldosterona.
Endotelinas

Vasodila-
Prostaglandinas.
tadores Calicreinas-
Cinina
Factor
Natriurético
Atrial (FNA)
Oxido Nítrico.

Figura 1.- Esquema general de los sistemas de regulaciòn de la Presiòn Arterial Normal.
Es un esquema muy general y simplificado, en el cual se observan los 2 grandes
factores de los cuales depende la PA NORMAL: El gasto cardiaco (volumen) y la resistencia
perifèrica (Presiòn) y los factores fundamentales de regulaciòn. Tambièn se observa el
papel preponderante del Sistema Nervioso Autònomo, el Corazòn, el Riñòn y el Vaso
Sanguìneo como los elementos fundamentales de este complejo sistema regulatorio.
Cuando este sistema de regulaciòn falla, se produce el trastorno fisiopatològico y
basados en las modificaciones fisiopatològicas que sufren estos sistemas, se dirige la
terapia antihipertensiva con fàrmacos. De èste esquema tambièn se deducen los 2 tipos de
regulaciòn de la PA: el de corto plazo (Sistema Nervioso o Neurogènico) y el largo plazo
(Sistema Humoral, Hormonal o Renal).
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pero que tienen que ser muy tomadas en cuenta a la hora de indicar un tratamiento
antihipertensivo, como son:

 La posiciòn (fig. 3 )
 El sueño, o los cambios que se producen en las etapas de vigilia y sueño
(ritmo circadiano, fig. 4).
 El embarazo (fig. 5)

Figura 2.- Los 4 sitios anatomo-fisiològicos del control de la PA normal a travès de la
regulaciòn de la vasomociòn (1 y 2), la capacitancia venosa (2), la funciòn cardiaca (3) y el
volumen efectivo circulante (4), y los òrganos y sistemas involucrados en ello.
Nòtese el papel dual que ejerce el Riñón al producir hormonas vasoactivas tanto
vasodilatadoras (PGs y Calicreinas-Cininas) como vasoconstrictora (Angiotensina II) , y
ademàs es el òrgano blanco o efector de otras hormonas como los Mineralocorticoides, HAD,
FNA). Las lìneas contìnuas significan estimulaciòn, vasoconstricciòn o aumento de la
secreciòn, y las discontìnuass significan inhibiciòn o vasodilataciòn. (Tomada de: Colina-
Chourio JA, Oliveros-Palacios M, Godoy N y Rodrìguez-Iturbe B: Revista de la Academia de
Medicina del Zulia. 1988;21:8-34, y modificada de Benowitz ML, HR Bourne:
Antihypertensive agents. En: Basic & Clinic Pharmacology, editado por BG Katzung.
LANGE Medical Publications Inc. Los Altos, California, USA. 1982, pp 92. ).

 El ejercicio que amerita un ajuste cardiovascular de taquicardia, aumento de la
PA sistòlica y disminuciòn de la PA diastòlica y que puede ser abolida por las
drogas -bloqueantes.


 La edad.: Si bien es cierto que con la edad se produce un endurecimiento
arterial, el anciano debe tener valores de PA dentro de los señaladoss como
normales, y si se aumentan debe ser tratado. Es un error encontrar PA alta en
un anciano y decir que es producto de la edad. Habitualmente se detectan
aumentos mayores en la PA Sistòlica, haciendo que la PA diferencial se
haga mayor. Por otra parte, la edad tambièn afecta la respuesta terapèutica
porque hay diferencias hemodinàmicas y hormonales entre el joven y el viejo,
de manera que este ùltimo responde mejor a los Calcio-antagonistas y el
joven responde mejor a los -bloqueantes.

 El Stress: reconocido hoy como un factor de riesgo para la enfermedad
cardiovascular, produce aumento de la PA por las descargas simpáticas que
origina, tanto en forma aguda como crónica o sostenida.


Figura 3.- Cambios hemodinámicos posturales normales en el humano.
Estos cambios se deben a la adaptación del humano a la bipedestación, al
desencadenarse reflejos posturales compensatorios para aumentar la PA y mantener el flujo
sanguíneo cerebral. En algunos pacientes se pueden perder estos reflejos por enfermedad o
efecto de drogas y se produce la Hipotensión postural., por lo cual se insiste en medirse
siempre la PA tanto en posición acostada o sentada y de pié. Los valores están expresados
como Promedio ± Error Estándar. El borde superior de cada barra representa la PA Sistólica,
y el inferior a la Diastólica.(Datos obtenidos por los autores en pacientes del Servicio de
Nefrología y Unidad de Diálisis y Transplante del Hospital Universitario de Maracaibo, 1990).


Figura 4.- Variaciones circadianas normales de la PA en sujetos normtensos y
pacientes hipertensos leves a moderados., medidos con equipo de monitoreo ambulatorio
de la PA (MAPA).
n = 45 en cada grupo. Cada punto y las barras verticales representan los valores de
PA expresados como Promedio ± Error Estándar. Las horas del día se expresan tipo militar
de 0 a 24. Las líneas horizontales punteadas representan el promedio de la PA normal
(120/80 mm Hg).
De esta figura se deduce claramente que NO se debe indicar ni administrar
tratamiento antihipertensivo para antes de acostarse.
[Datos obtenidos por los autores en el Laboratorio de Hipertensión Arterial de la
Cátedra de Farmacología de la Facultad de Medicina de LUZ. (1995)].
Figura 5.- Evolución de la PA en
el embarazo normal.
Los valores son el promedio de
todas las pacientes estudiadas. El
cuadro vertical a la izquierda con la
leyenda “Normal no-embarazada” indica
los valores de la PA promedio del adulto
normal (120/80), y a la derecha se indica
la recuperación de la PA en el período
postparto o postnatal.
La figura indica claramente que la
embarazada es una “hipotensa
fisiológica” debido a la carga de volumen
extra a la que está sometida
(hipervolémica fisiológica), que tiene
importantes implicaciones terapéuticas,
por lo que es imperativo que el
estudiante razone que LOS
DIURETICOS ESTAN


CONTRAINDICADOS para el tratamiento antihipertensivo del Embarazo, a menos que se
necesiten estrictamente, como lo es la presencia de un Edema Agudo de Pulmòn.
(Tomada y modificada de Rose B, GA Rose, LA MacGillivray. Clinical Science. 1961;31:181-
195.)
4.- Algunas características de la HTA.
.Definicion y Clasificación de la HTA.-:
• Hipertension Arterial: Presión arterial elevada al menos luego de 3 lecturas en
diferentes ocasiones, durante un periodo de varios meses o elevada en forma
severa o asociada a síntomas, luego de 5 minutos de descanso en posición
supina o sentado y por lo menos 30 minutos luego de fumar o beber café.

De acuerdo a varios criterios, se ha clasificado
• Según las cifras de la PA (Tabla 1).
• Segùn su etiologìa, se ha dividido en 2 grupos: a) Primaria
(anteriormente llamada
“Esencial”, cuya denominación debe eliminarse), que constituye mas del 80% de los
casos y se llama asì porque no se conoce la causa. El término “esencial” también se
discute seguirlo aplicando y decirle Primaria, ya que ninguna HTA es esencial para la
vida, sino al contrario. El hecho de que sean la gran mayorìa no quiere decir que
TODOS los pacientes sean de origen Primario y el mèdico està obligado a
estudiarlo. b) Secundaria, tiene una causa conocida y la mas frecuente es la
nefrògena o renal. Dentro de ella la mas frecuente es la Renovascular siguiendo la
parenquimatosa, pero en todos los casos siempre estàn involucrados los sistemas
hormonales vasoactivos renales. Incluyen:
• Medicamentos: estrogenos, esteroides, ciclosporina, AINES
• Enfermedad renovascular: estenosis de arteria renal
• Enfermedad renal cronica
• Aldosteronismo primario
• Sindrome de Cushing
• Feocromocitoma
• Coartacion de la aorta
• Enfermedad tiroidea
• Hipertension asociada al embarazo

Categoría Presión Sistólica (mm Presión Diastólica (mm
Hg) Hg)
Normal < 120 <80
Pre-HTA 120-129 80-89
Hipertensión Arterial (HTA)
Estadío 1 140 - 159 90 – 99
Estadío 2  160  100


Tabla 1.- Clasificación de la HTA para adultos mayores de 18 años, de acuerdo a la
cifra de Presión Arterial mas reciente de 2004 acordada en el “US Joint National Committee
for Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure.
Ha habido la tendencia a considerar a la PA Diastòlica como el factor mas importante
para considerar a un paciente como Hipertenso, pero actualmente la PA Sistòlica se
considera como un factor mas importante de riesgo cardiovascular, según lo han demostrado
los anàlisis epidemiològicos, incluyendo la Hipertensión Sistólica del Anciano, reconocida
hoy como una de las principales causas de Insuficiencia Cardiaca.
Esta clasificaciòn substituye a la anterior de HTA leve (Estadio I), moderada (Estadio
II, severa (Estadio III) y muy severa (Estadio IV) que existìa hasta 1993, dados los
metanálisis realizados recientemente que indican el riesgo cardiovascular por cada mm de
Hg de PA que ésta se eleve, pero muchos mèdicos y publicaciones todavìa continùan
usàndola dado el largo tiempo que prevaleciò y falta la adaptaciòn a esta nueva clasificaciòn
que serà con el tiempo.
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Por esta razòn se ha enfatizado que la HTA es una ENFERMEDAD
SISTEMICA y no una enfermedad exclusivamente cardiaca, aunque es cierto que el
corazòn es el òrgano que con mas frecuencia se afecta producièndose la Cardiopatìa
hipertensiva.

Complicaciones de la HTA.-
La HTA produce complicaciones sistèmicas en los òrganos blancos por
2 mecanismos: su efecto hemodinàmico directo por aumentar la resistencia perifèrica
y por ser un gran estìmulo para la arterioesclerosis. Por ello produce las
complicaciones sistèmicas en los òrganos blancos:
• El Corazòn: la Cardiopatìa hipertensiva que va desde el daño al miocadio ( la
hipertrofia cardìaca (principalmente ventricular izquierda,HVI), insuficiencia
Cardiaca Congestiva (ICC) o Edema Agudo del Pulmòn), la Enfermedad
Coronaria (Angina de Pecho e Infarto al Miocardio, y el daño al sistema de
conducciòn con las Arritmias Cardiacas. Por ello todo paciente hipertenso
debe tener un estudio de este òrgano.
• El SNC, produciendo el ACV hemorragico (mas frecuentemente) o trombotico.
A todo paciente hipertenso debe hacèrsele un Fondo de Ojo, para detectar la
Retinopatìa Hipertensiva
• El Riñon, produciendo la nefroesclerosis que lleva a la Insuficiencia Renal
Crònica (IRC), causa muy frecuente de tratamiento con Hemodiàlisis.
• Vasculares: El aneurisma disecante de la aorta. Enfermedad arterial
periferica.

Con mucha frecuencia el paciente llega solicitando ayuda mèdica cuando ya
està en una de estas fases de complicaciones, porque al ser mayormente
Asintòmàtica, no tiene manifestaciones hasta que aparezcan las complicaciones
incapacitantes.


Los Factores de Riesgo.- Existe una lista de otros trastornos que se
suman a la presencia de la HTA para empeorar la situaciòn y que tambièn deben ser
corregidos, que son entre otras:
o Diabetes *: >=126 mg/dl. Normoglicemia: 110 mg/dl
o Fumar
o Sedentarismo
o Obesidad* :indice de masa corporal >30kg/m2
o Dislipidemias*
o Microalbuminuria
o Edad >55 hombre y 65 mujer
o Sexo masculino y mujer posmenopausica
o Historia familiar: mujer <65 años y hombre <55 años
o Estres

• ** junto con HTA constituyen el Sindrome Metabolico

5. Otros hechos importantes establecidos en HTA.
• El riesgo de complicaciones y morbimortalidad es directa y geomètricamente
proporcional a las cifras de la PA
• El tratamiento (no-farmacològico + farmacològico) reduce la mortalidad y
alarga la vida del paciente.
• El problema fisiopatològico bàsico es el aumento de la Resistencia Perifèrica
que afecta a todos los territorios vasculares y se considera una Enfermedad
Sistèmica y Multifactorial.

6.- Generalidades de la Terapia Anti-hipertensiva.
Antes de decidirse a tratar a un hipertenso, hay que tomar en consideracio`n
algunos hechos importantes:

• Hay que conocer la Fisiopatologìa de la enfermedad.
• Hay que conocer al paciente, hacer un diagnòstico adecuado de su
situaciòn y de la HTA como se ha visto. Todos no son iguales y por ello hay
que hacer una HISTORIA CLINICA bien hecha. Hay que conversar con el
paciente y dejarlo hablar.
• Hay que conocer bien los medicamentos que se vayan a usar. No usar
medicamentos “porque estàn de moda” o porque es el recomendado `por
el vendedor. En general cada grupo de drogas antihipertensivas actùa en
grupos determinados de pacientes y la respuesta es mas òptima al escoger
la droga adecuada, manteniendo el concepto de CALIDAD DE VIDA. Es
decir, no es sòlo disminuir una cifra de PA sino que el paciente lleve una
vida muy cercana a lo normal.
Debe cumplirse lo establecido de TRATAR AL HIPERTENSO,


 TRATAR LA HIPERTENSION,
 SIN MALTRATAR AL
HIPERTENSO.

CUALES DEBEN SER LOS OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO
ANTIHIPERTENSIVO?:
 Reduccion de la morbi-mortalidad cardiovascular y renal (demostrado):
o ACV 35-40% de reduccion
o IM: 20-25% de reduccion
o ICC: 50% de reduccion
 Disminucion fundamental de la PAS
 PAS/PAD < 140/90 mmHg
 En diabeticos y nefropatas: el objetivo es aun mas estricto: <130/89mmHg

7. Tratamiento Anti-hipertensivo.
Tiene 2 partes:
Tratamiento NO-FARMACOLOGICO, que es el primero que debe instalarse
siempre, y se busca tratar o controlar aquellos factores de riesgo y que influyen sobre
el proceso, tales como:
• Peder peso si hay sobrepeso
• Limitar el alcohol (15-30ml de etanol)/dia
• Aumentar el ejercicio aeróbico
• Reducir el consumo de Na+ o dieta hiposodica (6g de ClNa+)
• Aumentar la ingesta de K+
• Adecuada ingesta de Ca++ y Mg++
• Dejar de fumar y reducir las grasas saturadas y colesterol en la dieta
• Reducir el estrés
• Tratar otras enfermedades intercurrentes: diabetes y otros.

El TRATAMIENTO FARMACOLOGICO.

Se hace con medicamentos o fàrmacos, en base a la Fisiopatologìa del
proceso y al tipo de paciente, y hay que diferenciar muy bien 2 conceptos que se
usan erròneamente en forma sinonima:

DROGA HIPOTENSORA: Es aquella que produce disminuciòn de la PA por
debajo del lìmite normal y esto es un efecto secundario indeseable.

DROGA ANTIHIPERTENSIVA: Es aquella que produce disminuciòn de la PA
para normalizarla, y es el concepto que debemos utilizar y se utilizarà en èsta guìa.

Actualmente existen mùltiples tipos de drogas con diferentes mecanismos de
acciòn, y en general la mayorìa sino todas son buenos antihipertensivos (eficaces en


disminuir la P.A elevada), de manera que lo que se insiste es en disminuir los
efectos secundarios y tòxicos.

8. Clasificación de las Drogas Anti-hipertensivas. . –
Se clasifican según su sitio de accion en:
• Diuréticos:
– Tiazidas: hidroclorotiazida, clortalidona, indapamida
– Diuréticos de asa: furosemida, bumetamida
– Diuréticos ahorradores de potasio: amilorida, triamtireno,
espironolactona, eplerenona.
• Simpáticolíticos:
– Centrales : metildopa, clonidina
– Periféricos: bloqueantes alfa, beta (BB) y mixtos.
• Vasodilatadores directos:
– Arteriales: hidralizina, minoxidil, diazoxido, fenoldopam
– Arterial y venoso: nitroprusiato
• Bloqueadores de canales de calcio (CCB):
– verapamil, diltiazem, amlodipina, etc.
• Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA):
– captopril, enalapril, quinapril, lisinopril, etc.
• Antagonistas de los receptores de angiotensina II (BAT):
– losartan, valsartan, irbesartan, etc.
• Futuros:
– Inhibidores de la endopeptidasa: Omapaprilat
– Antagonistas de la Endotelina-1: Bosentan

9. Los Diuréticos como anti-hipertensivos.
Històricamente son una de las primeras drogas antihipertensivas reportadas al
demostrarse su efecto expoliador de Sodio y de Agua. Son drogas eficaces muy
utilizadas. Se recomienda el repaso de la Guìa sobre los Diurèticos. En el caso del
tratamiento antihipertensivo los mas utilizados son las tiazidas y son a los que nos
referiremos en los siguientes apartados.

• Son derivados de las benzotiazidas (hidroclorotiazida) (HTZ) o de las
sulfonamidas (clortalidona, metolazona, indapamida), con cierta actividad tipo
inhibidores de la anhidrasa carbónica

Mecanismo de acción: Actúan a nivel del túbulo distal: inhiben el cotransporte
Na+/Cl- en la membrana luminal. Secundariamente en el contorneado proximal:
DIURESIS, NATRIURESIS Y CLORURESIS.

Acciones farmacologicas:
• Aumentan la excreción de Na+/Cl-, produciendo orina hiperosmolar.


• HIPOKALEMIA: Inducen pérdida de potasio: por intercambio con Na+,
siendo este su efecto adverso mas temido
• Disminuyen excreción de Ca++
• Disminuyen la Resistencia Vascular Periferica ( aumentan PGs)
• Efecto antihipertensivo:
• Inicial: Debido a la depleciòn hidroelectrolìtica disminuyen la precarga,
o efecto a Corto plazo, sin embargo, este efecto es rapidamente
compensado con mayor retencion de agua y sodio.
• Crónico: con vasodilatación, tienen efecto sobre la resistencia
perifèrica por la estimulaciòn de las PGs renales vasodilatadoras, o
efecto a Largo plazo. También se postula que la disminucion en los
niveles de sodio disminuye la reactividad de los vasos sanguineos a las
catecolaminas.
• El mayor efecto se observa a dosis bajas: 12,5-25 mg de HTZ.
Administración diaria o interdiaria En el caso de las tiazidas y si la
funciòn renal es normal, empezar con 25 mg de hidroclorotiazida.
Recordar que cuando està afectada la funciòn renal se deben usar
dosis altas de diurèticos del Asa
• Son mas potentes en negros, ancianos, obesos, fumadores, HTA
sistólica aislada, HTA de renina baja o sobrecarga de volumen.
• Son efectivos solos en el 50% de los pacientes con HTA leve-
moderada. También potencian la acciòn de otros antihipertensivos

• Cinética:
– Absorción oral
– Biodisponibilidad y Volumen de distribución variable
– Larga duración de acción.
– Eliminación por filtración y secreción tubular (compiten por la secreción
con ácido úrico y otras drogas)
– Disminuyen la filtración glomerular por efecto directo sobre vasos
renales
– Otros efectos:
Atenúan la perdida de hueso en la mujer postmenopausica
Parecen ser más efectivos que los BB en prevenir el IM
Diminuyen la sensibilidad a la insulina: aumento de la glicemia
Aumento del ácido úrico en sangre (por compentencia)
Aumento de lípidos sanguíneos: LDL, triglicéridos
Usos de los diureticos tiazidicos:

• HTA: Son los antihipertensivos de menor costo, pueden darse como
monoterapia, mejorando la calidad de vida del paciente.
• Son efectivos tanto como monodroga como combinados con otros
antihipertensivos.
• ICC
• Hipercalciuria, pacientes con cálculos por oxalato de calcio


• Diabetes insípida: por producir orina hiperosmolar Hidroclorotiazida: el mas
usado.
• Metolazona: funciona incluso en IRC
• Indapamida: tiene larga duración de acción, útil en IRC, no produce
hipomagnesemia y no afecta los lípidos séricos. Aumenta las prostaciclinas y
disminuye los Tromboxanos (efecto vasodilatador directo).
• Muchas veces combinados con BB, CCB, IECA y BAT.

Cuando se usa como droga ùnica de comienzo, la respuesta antihipertensiva al
diurètico se nota despuès de 4 a 6 semanas de comenzado el tratamiento. En
algunos casos, 3 a 4 semanas despuès. Si no obtiene efecto, se recomienda
asegurarse primero que lo està tomando adecuadamente, y si esto sucede agregue
otra droga antihipertensiva pero NO aumente la dosis porque ademàs de no obtener
efecto se van a presentar los trastornos secundarios. El tratamiento antihipertensivo
con diurèticos ciertamente ha disminuido la incidencia de morbimortalidad por
accidentes cerebro-vasculares (ACV), pero no la de enfermedad cardìaca isquèmica
ni por arritmias cardiacas (alteraciones de glicemia, lipidos e hipokalemia).
Tambièn son muy ùtiles cuando el paciente necesita un vasodilatador directo,
en hipertensiones muy severas, para contrarrestar su efecto retenedor de H2O y
Na+, formando parte de la llamada “Triple cura” (Vasodilatador directo + diurètico
+ -bloqueante)

.

Figura 6.- Mecanismo propuesto para el efecto antihipertensivo de los
diuréticos.
El espacio marcado “D” significa el tratamiento con Diurético, y el de “No-D” significa
la suspensión la terapia diurética. En la 1º etapa, (las primeras 4 a 6 semanas, efecto


agudo) hay un descenso considerable en el Volumen Plasmático y el Volumen Extracelular,
o sea, depleción de volumen, lo cual presumiblemente conlleva a un descenso en el retorno
venoso (precarga) con disminución del Gasto Cardiaco (GC, en líneas punteadas) y de la
Presión Arterial, con un aumento reflejo de la Renina Plasmática.
Posteriormente en la 2º etapa (largo plazo), el Volumen Plasmático , el LEC y el GC
tienden a regresar a los valores pretratamiento y comienza a observarse la disminución de la
Resistencia Periférica (RP, en línea contínua) por una acción directa sobre los vasos de
resistencia, especialmente la PGI2 de origen renal que se estimula con los diuréticos.
Obsèrvese que se mantiene el efecto antihipertensivo en todas las etapas.
(Tomada de: Tarazi RC: Diuretic drugs. Mechanisms of antihipertensive action. En:
Hypertension: Mechanisms and management, editado por Onesti G, KE Kim, JH Moyer. New
York (USA): Grune & Stratton . 1973, pp. 251-260).
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Como droga ùnica en el comienzo de la terapia tienen indicaciones en la HTA
volumen- dependiente, que se presenta asociada a:
Obesidad
Insuficienca Renal Crònica (Diurèticos del Asa)
Diabetes Mellitus Tipo II
Hiperaldosteronisno Primario. (Inhibidores de la Aldosterona)

Efectos adversos de las tiazidas:

• Hipokalemia: precaución en pacientes tomando digitálicos
• Hiperuricemia: por disminución de la excreción de ácido úrico
• Hipovolemia
• Hipercalcemia
• Hiperglicemia
• Hipersensibilidad: erupciones de piel, fotosensibilidad
• Disfunción eréctil

Se deben tener en cuenta las interacciones de los diurèticos con otras drogas:

Tipo de Droga Interacciòn
Con otros antihpertensivos Se potencia el efecto.
Con los Digitálicos Se precipita la intoxicaciòn digitàlica por la
hipokalemia
Con los Esteroides Se acelera la hipokalemia
Con el Litium Aumenta la toxicidad
Con los AINE Disminuyen su acciòn
Con los Esteroides Se potencia la hipokalemia.
+
Los ahorradores de K y los Cuidado con la Hiperkalemia, porque se potencia.
IECA.


Diuréticos de asa: Furosemida, bumetanida, torsemida
• Mecanismo de acción: Inhiben cotransporte de Na+/2Cl+/K+ en la rama
ascendente de Henle. Producen depleción de volumen muy acentuada y son
de corta duración de acción, por lo que no se usan en HTA, excepto si
creatinina >2.5mg/dl.
• Aumentan la excreción de Ca++.
• Uso oral-EV.
• Toxicidad: hipovolemia y desequilibrio hidroelectrolitico. Riesgo de
ototoxicidad.

• Ahorradores de potasio:
– Inhibidores de canales de Na de tubulo distal y colectores:
Triamtireno, amilorida (antagonismo competitivo).
– Antagonistas de la aldosterona: espirinolactona, eplerenona.

– Interfieren con la reabsorción de Na en el túbulo distal y colectores,
excretando Na y conservando K+. Poco efectivos solos. Se usan
combinados con tiazidas. Via oral.
– Efectos adversos: Hiperkalemia. Hiperuricemia. Formación de calculos
renales y nefritis con triamtireno, trastornos gastrointestinales.
Ginecomastia con amilorida. No deben combinarse con IECA ni BAT ni
deben usarse en pacientes con IR.
+
.- La Espironolactona ademàs de ser ahorrador de K es la droga de elecciòn si el
diagnòstico es hiperaldosteronismo primario o secundario o si existe intolerancia a
las tiazidas (hipokalemia, hiperuricemia, hiperglicemia, etc). Sin embargo, la
hiperkalemia que pueden producir es junto a la hiponatremia, el efecto secundario
mas peligroso o graves que pueden tener los diurèticos en general. Los
antagonistas de la aldosterona estan siendo utilizados en el paciente con ICC,
puesto que mejoran la sobrevida.

En general, con el uso de los diureticos se debe estar pendiente de los
efectos secundarios y tener cuidado en el embarazo y la lactancia. El efecto
secundaio mas temible es la HIPOKALEMIA que es mas intensa con las Tiazidas.

NUNCA DEBE USARSE UN DIURÈTICO ENDOVENOSO PARA TRATAR
UNA CRISIS HIPERTENSIVA como droga de primera instancia, porque el
mecanismo bàsico es un aumento de la Resistencia Perifèrica que necesita un
vasodilatador directo o indirecto.

Las Drogas que alteran la actividad del Sistema
10.-
Nervioso Autónomo Simpático.


Buscando con mucha ansiedad la terapia antihipertensiva, en 1940 se
tuvo la idea de bloquear quirùrgicamente la cadena simpàtica toràcica que en
efecto disminuìa la PA pero no diò resultados satisfactorios, y asì demostrò
que el bloqueo de la actividad simpàtica es una buena opciòn antihipertensiva
y se empezò a investigar en la bùsqueda de drogas que hicieran tal efecto.

Agentes de Acción Central. .-
Aunque se han descrito algunos de ellos y aùn aparecen en libros de texto y
en el pasado se utilizaron con frecuencia por ser los ùnicos que existìan, hoy no se
utilizan al igual que las drogas que actùan a nivel del ganglio simpatico . Están
disponibles la CLONIDINA, RILMENIDINA y METILDOPA.

CLONIDINA:
Es un derivado de la 2-imidazolina descubierta en 1962 como un hallazgo
casual mientras se estudiaba un descongestionante nasal para la gripe, y se
observò que producìa disminuciòn de la PA. Actùa a nivel central estimulando los
receptores 2 probablemente a nivel de la mèdula oblongata produciendo
inhibiciòn de la actividad simpàtica de los centros vasomotores por disminuciòn de la
descaga de nervios simpàticos pre-ganglionares, dando como consecuencia la
disminuciòn de la PA y de la FC. También es un agonista de receptores
imidazolinicos tipo 1.
Ademàs tiene efectos a nivel central semejantes a la Clorpromazina
produciendo SEDACION y disminuciòn de la actividad motora, y puede tambièn
producir estimulaciòn periférica (agonista parcial) por lo que puede aumentar la PA
al principio.

Se absorbe por la vìa oral y tambièn existe en forma EV que es muy ùtil en el
tratamiento de la crisis hipertensiva sobre todo cuando se usan vasodilatadores
directos tipo Diazòxido. Actùa sin modificarse y se elimina por la orina en 8.5 horas y
su efecto dura aproximadamente de 4 a 24 horas en hipertensos.

EFECTOS FARMACOLÒGICOS:

• Disminuye la Resistencia Perifèrica y por consiguiente la PA, y tambièn
disminuye la FC, aunque puede haber aumento de la PA al principio. Por
la vìa EV tiene su efecto màximo en 20 min. y dura hasta varias horas,
habitualmente 4.
• Relaja tambièn los vasos de capacitancia y disminuye la presiòn pulmonar
y el volumen de retorno venoso (precarga) y sin embargo produce muy
poca hipotensiòn postural.
• Disminuye la Renina y Aldosterona.


• Debe tenerse cuidado en el embarazo. Sus efectos en esta situaciòn no
estàn bien definidos.
• Efectos secundarios y tòxicos:
 SEDACION y BOCA SECA son los mas frecuentes (50%) que obliga a
muchos pacientes a abandonarla, sobre todo aquellos cuyo trabajo depende
de la voz o de hablar constantemente., y otros como conoductores o
vigilantes. Desaparece espontàneamente en 4-6 semanas, pero pocos
pacientes soportan este tiempo.
 Impotencia sexual masculina y constipaciòn
 Bradicardia. Esto es una ventaja algunas veces, sobre todo cuando se usan
Vasodilatadores directos EV que producen taquicardia refleja.
 Hipotensiòn postural, que es muy rara.
 Retenciòn hidrosalina.

 CRISIS HIPERTENSIVA de rebote a las 8-12 horas de retirarse
bruscamente. Probablemente se debe a descarga de catecolaminas. Hay que
tener mucho cuidado con pacientes que estèn recibiendo Clonidina y vayan a
Cirugìa, en cuyo caso hay que substituirla por otra droga 1-2 semanas antes.
 No debe darse en pacientes deprimidos.

USOS CLÌNICOS DE LA CLONIDINA.

 Tratamiento de la HTA leve a moderada, para terapia de largo plazo. No debe
tratarse la HTA severa con esta droga porque no es efectiva.
 Tratamiento de la crisis hipertensiva: la forma EV como coadyuvante de otro
antihipertensivo potente EV, especialmenteDiazòxido, para contrarrestar la
taquicardia refleja.
 Algunos pacientes con migraña.
 Tratamiento del sìndrome de abstinencia en adictos a los opiàceos: es uno de
los mayores usos que se le està dando.

RILMENIDINA:

Bloquea los receptores imidazolínicos tipo 1 del bulbo raquídeo (centro
vasomotor en el núcleo reticular lateral) y del túbulo contorneado proximal del
riñón, donde disminuyen la reabsorción de Na+ y agua. Receptores tipo2:
membrana mitocondrial de tejidos cerebral, adiposo, plaquetario. Participan en la
regulación energética.
Disminuye el tono simpático y RVP. No retiene agua ni Na+. También tiene
afinidad por receptores alfa 2 adrenérgicos (tipo clonidina)


• Cinética: buena absorción oral. Escaso metabolismo. Excreción renal. T1/2 de
7-8h. Modificar la dosis en IRC.
• Efectos adversos: escasos. Sequedad de boca y sedación en 5-10%.
• Usos: HTA leve-moderada. Se ha demostrado que es capaz de inducir
regresion de la Hipertrofia Ventricular Izquierda (HVI).
• Dosis: 1-2mg/dia

METILDOPA:
Tiene importancia por ser uno de los pocos antihipertensivos que han demostrado
ser seguros en el embarazo y practicamente es su unica indicacion actual. Es una
prodroga, que se metaboliza a alfa metildopamina, alfa metilnorepinefrina (falso
neurotransmisor) o agonista alfa  Disminucion del flujo simpatico. Entre sus
efectos se encuentran la reducción de la RVP y la disminucion de la FC en
ancianos. Puede haber retención de Na+ y agua.

• Cinética: oral. Efecto máximo 6-8h. Transporte activo al SNC. T1/2 de 2 h.
Excreción renal como metabolitos. Duración de acción de 24h.

• Efectos Adversos: edema, fiebre con eosinofilia, sedación, astenia mental,
depresión, boca seca, disminución de la libido, hiperprolactinemia
(ginecomastia y galactorrea), bradicardia severa (en disfuncion SA), colestasis
y hepatotoxicidad (incluso hepatitis necrosante fatal), desarrollo de Ab contra
GR(coombs+) en un 20% de los pacientes, anemia hemolítica (1-5%),
leucopenia, trombocitopenia, sind. Tipo lupus, erupciones de piel, miocarditis,
pancreatitis, parestesias, diarrea, mal absorción.

• Usos: HTA leve a moderada. HTA en embarazo. 250 mg-500 mg c/8-12 h.

AGENTES DE ACCION PERIFERICA.- Los  y -bloqueantes.

En 1948 Ahlquist describiò la presencia de 2 tipos de receptores perifèricos
para explicar la acciòn de las catecolalminas. En 1967 Lands y cols los
subclasificaron en diferentes tipos dependiendo del òrgano estudiado.
Se han identificado y clasificado los siguientes receptores: Receptores 1
ubicados en los sitios efectores postsinàpticos del mùsculo liso (visceral) y en
cèlulas glandulares. En el mùsculo liso es excitatorio.
Receptores 2 ubicados en los sitios efectores presinàpticos y en las
terminales nerviosas. Son los mediadores de la retroalimentaciòn inhibitoria
presinàptica de la liberaciòn neural de NE y quizà acetilcolina. Pueden estar tambièn
en las cèlulas postsinàpticas de la corteza cerebral, ùtero, plaquetas y glàndula
paròtida.
Receptores 1 : estàn ubicados en el tejido cardiaco y riñón.


Receptores 2 estàn ubicados en el mùsculo liso, especialmente muscular,
en el hìgado, y cèlulas glandulares. Tienen acciòn inhibitoria aunque no es absoluto.
Tambièn se encuentran en el mùsculo liso bronquial y producen broncodilataciòn y
por ello su bloqueo puede producir ASMA BRONQUIAL. Esto debe tomarse muy en
cuenta porque a alguien que sea asmàtico o tenga antecedentes de tal no debe
administràrsele un -bloqueante.

Algunos tejidos tienen ambos receptores 1 y 2 .

LOS -BLOQUEANTES.-
Fenoxibenzamina (PBZ) y la Fentolamina son los alfa-bloqueantes
vasodilatadores tìpicos pero no se usan terapèuticamente como antihipertensivos
excepto en el Feocromocitoma sobre todo la PBZ. Los utilizados son:

 PRAZOSIN
 TERAZOSIN
 DOXAZOSIN

Para su descripciòn se mencionarà a Prazosìn como prototipo.
Fue descubierto en 1974 y aprobado para su uso en 1976 e igual que
Doxazosìn, son derivados de la quinazolina. Su mecanismo de acciòn es
bloqueando los receptores adrenèrgicos 1 postsinàpticos perifèricos ( en el mùsculo
liso vascular) de manea que es un vasodilatador arteriolar indirecto. Tienen muy poca
afinidad por los receptores 2 presinàpticos.

METABOLISMO: se absorben muy bien por la via oral y por ende se
administran por esa vìa Se combinan con las albùminas en 97% y no son
dializables. Tienen Vida Media de 3 horas pero Doxazosin la tiene de hasta 18 horas
por lo cual se puede dar en monodosis. El 99% se metaboliza en el hìgado y aparece
en bilis y heces.

EFECTOS FARMACOLÒGICOS:

 Dimisnucion de la Resistencia Perifèrica y de la Presiòn Arterial
(Vasodilatadores
 indirectos), teniendo mayor efecto en la posiciòn de piè porque tambièn dilatan
las venas. A tal efecto, la fig. 9 muestra muy bien queDoxazosìn es una
buena droga para el tratamiento de la HTA leve y moderada ( Normal Alta,
Estadios 1 y 2, las mas frecuentes) con una sola dosis y a largo plazo.
 No aumenta la Renina plasmàtica ni producen taquicardia refleja.


 Producen estimulaciòn de la excreciòn urinaria de Calicreìnas, que se cree
puede contribuir a su mecanismo de acciòn vasodilatador.
 Pueden producir retenciòn de lìquidos en algunos pacientes que pueden
necesitar agregarles un diurètico a baja dosis, y en algunos casos ha habido
necesidad de agregar tambièn un -bloqueante a dosis baja.

EFECTOS SECUNDARIOS Y TÒXICOS: En general son bien tolerados.

• El 33% puede desarrollar anticuerpos antinucleares, y algunos pacientes
desarrollan el “Sindrome parecido al Lupus”.
• “Efecto de la primera dosis”: En 0.15 –3% de los pacientes. Sòlo se ve con
Prazosìn y consiste en que cuando se administra la 1º dosis produce una
hipotensiòn arterial postural y sìncope, habitualmente precedido por
taquicardia y palpitaciones, y la causa parece ser la dificultad de retorno
venoso al corazòn producido por la droga. Doxazosìn no presenta este hecho.
Desaparece solo al acostarse el paciente. ¿Còmo evitarlo? NO dar nunca la 1º
dosis en càpsula de Prazosin mayor de 1 mg TID y darla siempre antes de
acostarse. Es la ùnica excepciòn en la cual se recomienda dar tratamiento
antes de acostarse, y es sòlo la 1º dosis de Prazosin. Las dosis subsiguientes
se deben dar regularmente durante el dia.
• Astenia (efecto secundario de casi todos los antihipertensivos por el efecto de
 la PA o cuando està haciendo su mayor efecto).
• Palpitaciones, cefalea y mareos: igual al anterior, consecuencia del efecto
vasodilatador. Es mas frecuente e intenso con Doxazosìn, pero el paciente se
adapta en 1 semana.

INTERACCIÒN: Tener cuidado en pacientes con Lupus o sus antecedentes y
enfermedades hepàticas. Estar pendiente del uso de diurèticos y -bloqueantes para
contrarrestar la retenciòn hidlrosalina y la taquicardia refleja que se puedan
presentar.

USOS CLÌNICOS: En nuestro medio disponemos de Prazosìn, Doxazosin y
Terazosin. Su ùnico uso es como antihpertensivos en HTA leve y moderada a largo
plazo. Sin embargo, no han demostrado se superiores en relacion a los diureticos y
los BB para prevenir eventos cardiovasculares, por lo que su uso se mantiene
limitado. Su efecto òptimo ses obtiene a las 6 semanas de empezado el tratamiento
para ambas drogas. La Fentolamina es de uso EV y poco utilizada, sòlo en el
tratamiento preoperatorio del Feocromocitoma, 50 mg QID, y en el momento
intraoperatorio se dan 5 mg EV, y para el tratamiento de las lesiones cutàneas
cuando se exravasan las Catecolaminas que se han inyectado. Sin embargo, hay
que anotar que en la actualidad la HTA del Feocromocitoma se trata con
bloqueadores mixtos  +  (Labetalol
Actualmente se estàn utilizando los -bloqueantes para el tratamiento
sintomatico de la retenciòn urinaria que acompaña a la Hipertrofia Prostàtica


Benigna [HPB]. El mùsculo del trìgono vesical y la uretra peneana tienen receptores
 que contribuyen a la resistencia al flujo de orina tanto en pacientes con HPB como
con lesiones espinales, y Terazosìn y Doxazosin se usan con este fin.

Los -Bloqueantes.
Se descubrieron en 1958 e introducidos como antihipertensivos en 1964. El
Dr. James Black (de Inglaterra) recibiò el Premio Nobel de Fisiologìa y Medicina por
este hallazgo y los inhibidores de receptores H2 en el estòmago en 1988.

Han recibido gran atenciòn y estudio y actualmente forman parte importante
de muchos esquemas de tratamiento antihipertensivos a largo plazo, ademàs de sus
indicaciones cardiovasculares como antianginosos y antiarrìtmicos, siendo una de
las 10 drogas mas vendidas en el mundo.
Todos son compuestos sinteticos y se describiràn las caracterìsticas del
PROPRANOLOL como su prototipo. Los otros tienen diferencias en potencia y
tiempo de acciòn.
Figura7.- Mecanismo de acciòn de los Bloqueadores adrenèrgicos  y  .

En ambos casos se actùa por el mecanismo adenil-ciclasa de la membrana. En el lado
izquierdo de la figura se esquematiza el mecanismo de los -bloqueantes inhibiendo o
estimulando la formaciòn de cAMP dependiendo de su localizaciòn en el receptor (pre o
postsinàptico), y en el lado derecho se esquematiza el mecanismo de los -bloqueantes
estimulando la formaciòn de cAMP. Ello indica claramente que ambos bloqueadores de
receptores actùan en forma diferente.

Se clasifican según sus propiedades:
– Afinidad relativa por los receptores 1 o 2.
– Actividad simpático mimética intrínseca (ISA+)
– Bloqueo 


Mecanismo de acción:
• Antagonizan de forma competitiva, reversible y especifica los receptores.
• Efecto estabilizador de membrana.
• Actividad simpático mimética intrínseca o efecto  agonista parcial
• Agonismo  2 y selectividad relativa por algún subtipo de receptor.

Según su afinidad relativa por los los receptores 1 o 2, se describen 2 grupos:

 Los Cardioselectivos: Bloqueadores 1
 Los NO-Selectivos. Bloqueadores 1+ 2
 LOS DE ACCION MIXTA ( + ): LABETALOL, CARVEDILOL,
BUCINDOLOL.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
----

Compuesto ISA Biodisp Solub lipidica Estabiliz T1/2
membrana hrs

No selectivos
PROPRANOLOL 0 25 +++ ++ 3-5
NADOLOL 0 35 0 0 10-20
PINDOLOL + 75 +/- +/- 3-4
LABETALOL* 0 20 +/- +/- 4-6
TIMOLOL 0 50 0 0 3-5
CARVEDILOL*, ** 0 25-35 ND 0 7-10

* Bloqueo alfa 1, ** antioxidante
Selectivos
METOPROLOL 0 40 ++ +/- 3-4
ACEBUTOLOL + 10 +/- + 2-4
ATENOLOL 0 50 0 0 5-8
CELIPROLOL +B2 30-70 0/+ 0 4-8
NEBIVOLOL + 12-96 +++ 0 8-27
ESMOLOL 0 - + 0 0,15
BISOPROLOL 0 80 + +/- 9-12


Tabla 2.- Caracteristicas farmacológicas de los betabloqueantes.

Esta clasificaciòn se basa en su capacidad relativa para antagonizar las
acciones de las aminas simpaticomimèticas en algunos tejidos a dosis mas bajas
que las requeridas en otros tejidos.

Algunos tienen actividad de agonista parcial o tambièn llamada “Actividad
simpaticomimètica intrìnseca). Esta lista es interminable porque se describen nuevos
betabloqueantes con mucha frecuencia tratando de mejorar la potencia, duraciòn y
disminuir la toxicidad. Se han descrito mas de 100 de los cuales hay alrededor de 30
en uso clìnico y no todos existen en Venezuela.

Farmacocinética:
• Buena absorción VO. concentraciones máximas en 1 a 3 horas, algunos
vienen para administraciòn EV
• Metabolismo hepatico de primer paso variable.
• Buena distribución
• Propranolol es el más liposoluble y atraviesa bien la BHE.
• Vidas medias entre 2 y 5 horas, que no reflejan bien sus efectos terapéuticos.
• Pueden administrarse 1 o 2 veces al día.
• Propranolol y metoprolol son metabolizados por higado, celiprolol, pindolol y
atenolol se metaboliza menos y nadolol es excretado por orina sin cambios.
Su t1/2 puede prolongarse en casos de IR.

EFECTO ANTIHIPERTENSIVO. Adicionalmente y como consecuencia de
estos efectos en el miocardio y mùsculo liso, se han propuesto varios mecanismos
para la acciòn antihipertensiva de estas drogas:

  del Gasto Cardiaco. Probablemente la mas importante.
 Inhibiciòn de la secreciòn de Renina por el aparato yuxtaglomerular.
 Efectos sobre el SNC (los mas liposolubles).
  de liberaciòn de NE en los receptores  postsinàpticos
  en la Resistencia perifèrica.
  en el tono venoso y del volumen plasmàtico
 Reajuste de los baroreceptores.
 Atenùan la respuesta presora a las catecolaminas durante el ejercicio y el
stress.

EFECTOS FARMACOLOGICOS.-

Receptores 1 Receptores 2
(Neurotransmisión) (Acciòn hormonal)
Estimulaciòn cardiaca Broncodilataciòn


(80%)
Liberaciòn de Renina Vasodilatación
Lipólisis Glicogenólisis
Tabla 3.- Esquema resumido de las diferencias de acciòn entre los 2 tipos de
receptores Beta.

Aparato Cardiovascular:
 Disminuyen la PA en pacientes con HTA, por efectos en corazón y vasos,
sistema renina-angiotensina (disminuyen renina plasmática) y SNC.
 Efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos y  FC incluso en reposo (
excepto los ISA +),
 conducción auricoventricular y  intervalo PR. La  de la frecuencia de
descarga del nodo
 SA y BRADICARDIA es caracterìstica y por ende, disminuye el Gasto
Cadiaco.
 Este efecto nos permite asegurarnos que el paciente està tomando la droga,
porque tiene que tener bradicardia o haber disminuido su FC con respecto
al valor pretratamiento.
 Reducen las necesidades de oxigeno al  del consumo de O2 por el miocardio
y del Flujo Sanguìneo Coronario. Estos ùltimos son los que hacen que estas
drogas tambièn se utilicen como ANTIANGINOSOS., y han aumentado la
sobrevida en pacientes que han sufrido un IM, porque disminuyen la carga de
trabajo al miocardio.
  el flujo coronario al disminuir la FC y aumentar el tiempo diastólico para la
perfusión coronaria.
 Efecto antiagregante plaquetario por acción inespecífico de membrana.
  del potencial de acciòn y de la despolarizaciòn espontànea de los
marcapasos fisiològicos y ectòpicos cardiacos, con el resultado de
disminuciòn del automatismo.
  de los efectos inotròpico y cronotròpico de las catecolaminas .
 A altas dosis, tienen efecto semejante a la Quinidina y deprimen mucho mas
la funciòn cardiaca.
 Bloquean la broncodilataciòn adrenèrgica (2) de las catecolaminas
aumentando la resistencia al flujo de las vìas aèreas, produciendo el ASMA
BRONQUIAL como efecto secundario indeseable (fig. 21, pàg 59 y tabla 3,
pag. 22).
 Bloquean la vasodilataciòn del mùsculo esquelètico en los dedos de las
manos, precipitando el FENOMENO DE RAYNAUD.

Efectos metabolicos y endocrinos:
• Inhiben la lipólisis y la glucogenolisis hepática.
• Potencian el efecto hipoglicemiante de la insulina y las sulfonilueras y
enmascaran los síntomas de la hipoglicemia, hipo o hiperglicemia


•  las VLDL y  HDL, modificando poco las LDL (menos los ISA+).
Trigliceridos.
• Carvedilol mejora dicho perfil, posiblemente debido su efecto  bloqueante y
antioxidante
• Los ISA+ pudieran ser mas útiles en pacientes con bradicardia sintomática y
en pacientes con trastornos de los lípidos

Aparato respiratorio:
• .-  en la resistencia de las vías respiratorias, en pacientes susceptibles,
incluso los 1 selectivos.

Ojos: reducen la presión intraocular, por disminución de la producción del
humor acuoso

Efectos varios:
• Por sus efectos sobre el músculo estriado, hacen desaparecer el temblor.
• Sus efectos sobre el SNC dependen de la solubilidad lipídica, pero muchos de
ellos producen depresión.

Hechos a considerar en el paciente que va a recibir
ß-Bloqueantes:
Son importanates recalcarlos porque en ocasiones pueden constituirse en una
enfermedad iatrogènica más que una soluciòn a un problema, y deben tenerse
conceptos claros sobre su uso:

 La presencia o predisposiciòn a la Insuficiencia Cardiaca, especialmente el
anciano.
 La presencia de Diabetes Mellitus en cualquiera de sus formas y /o en tratamiento
con Insulina o hipoglicemiantes orales, que puede precipitar o agravar el cuadro o
hacerlo insulino-resistente.
 Antecedentes o presencia de ASMA BRONQUIAL. Estàn absolutamente
contraindicados en esta situaciòn. Se ha reportado que el Metoprolol no produce
este efecto, pero en nuestsra experiencia y la de otros se ha observado el Asma
Brojquial de todas maneras, aunque es cierto que la incidencia es menor.
 Presencia o antecedentes de Fenòmeno de Raynaud (en Lupus por ejemplo)
estàn contraindicados.

USOS CLINICOS DE LOS BETA-BLOQUEANTES.-

Indicaciones cardiovasculares.-


 Hipertensiòn Arterial: Es una de las indicaciones mas frecuentes, eficaces
y bien tolerados, solos o combinados con un diurético o un vasodilatador,
especialmente en blanco y jovenes.Son esenciales cuando se usan los
vasodilatadores directos, como parte de la “Triple cura” para contrarrestar la
taquicardia refleja.. Algunas situaciones de la HTA tienen indicaciones
especìficas de estas drogas, tales como:
o En la HTA con elevado gasto cardiaco y aumento de la FC, como lo
observado en jòvenes con el estado hiperquinètico circulatorio.
o En hipertensos con angina de pecho
o En HTA hiperreninèmica: Renovascular, acelerada y esencial de
Renina alta.
 Cardiopatia isquémica: reducen las crisis y mejoran la tolerancia al ejercicio
en la angina sobrevida del paciente con IM y limitan el tamaño del infarto
Angina de Pecho (Son antianginosos porque disminuyen la demanda de O2
por el miocardio. Isquemia miocàrdica silente. Reducciòn del riesgo de
mortalidad y reinfarto en pacientes que sobreviven un Infarto al Miocardio.
Fase hiperaguda del MI.
 IC leve a moderada (grados I y II dela Clasificación NYHA): los pacientes
con IC tienen elevadas las catecolaminas, lo cual redunda en mas taquicardia
y mayor demanda y trabajo para el corazon, por lo que losBB contribuyen a
romper el circulo vicioso. Ademas, Carvedilol, por su efecto alfa bloqueante
disminuye tambien la postcarga. Asi, se ha demostrado que mejoran la
sobrevida y disminuyen el progreso de la IC, junto con los diureticos y los
IECA. No deben utilizarse si el paciente tiene ICC descompensada.
 Arritmias cardiacas. Son antiarritmicos tambièn:
o Intoxicaciòn digitàlica.
o Arritmias ventriculares.
o Arritmias supraventriculares.  la respuesta ventricular en casos de
flutter y fibrilación
o Feocromocitoma (Combinados con -bloueantes).  latidos ectopicos
ventriculares si son precipitadas por catecolaminas
 Otras afecciones cardiovaculares:  volumen sistólico en cardiomiopatia
obstructiva. Utiles en la disección del aneurisma aórtico. Reversiòn de la
hipertrofia cardiaca. Prolapso de vàlvula mitral. Sindrome del intervalo QT
alargado.Tetralogìa de Fallot. Estenosis mitral Cardiomiopatìa congestiva.
Taquicardia fetal. Astenia neurocirculatoria

Indicaciones no-cardiovasculares:
 Neurosiquiàtricas:
Profilaxis de la migraña
Temblor esencial.
Ansiedad situacional.
Abstinencia alcohòlica (Delirius tremens).
 Endocrinas:


Tirotixocosis (Hipertiroidismo).
Hiperparatiroidismo.
 Otras: Glaucoma. Hipertensiòn portal (varices esofagicas) y hemorragia
digestiva.

Caracterìsticas de algunos ß-bloqueantes:

NADOLOL.- Es no-selectivo semejante a Propranolol que no es metabolizado, su
vida media es muy larga (20-24 horas) y se administra como monodosis
preferiblemente en la mañana. Para verse su efecto deben esperarse varios dìas. Se
presenta en tabletas de 80 mg ranuradas.

LABETALOL..- Es un agente que inhibe ambos receptores adrenèrgicos, se
absorbe bien por vìa oral y se elimina en 5 horas por la orina. Su efecto de bloqueo
combinado lo hace efectivo en:
 Tratamiento del Feocromocitoma ( o la HTA que lo acompaña).
 Tratamiento de la crisis hipertensiva que se observa al suspenderse Clonidina
Bruscamente.
 Tratamiento de la HTA del embarazo.

METOPROLOL.- Es un selectivo 1 con acciòn sobre el corazòn que tiene la
importancia de que NO actùa sobre el bronquio y por consiguiente se puede indicar
en Asmàticos, pero que sin embargo se ha visto el desarrollo de Asma, aunque con
menos frecuencia e intensidad.

EFECTOS SECUNDARIOS Y TOXICOS.- Son producto de su acciòn y muchos ya
han sido citados, y el problema es que no sòlo bloquean los receptores en el sitio
donde se requiere para ser antihipertensivos, sino que tambièn se bloquean otros
receptores que no tienen que ver con la PA y se producen los efectos secundarios.

 Bradicardia con Sìncope (FC < 40/min) que se trata con ATROPINA, 0.25 a 1.0
mg E.V. Si ho hay Atropina, se puede usar Isoproterenol.
 Pueden desencadenar una ICC y por ello hay que tener mucho cuidado al
administrarlos en ancianos que pudieran tener cardioangioesclerosis y precipitar
asì la ICC.
 Fenòmeno de rebote si se suspenden bruscamente. NUNCA deben
suspenderse de manera súbita luego del uso crónico, pueden producirse
ataques de angina e incluso IM en pacientes con cardiopatia isquémica. (
“regulación en alza” del número de receptores, por lo que si es necesario, debe
hacerse una disminución gradual de la dosis)
 El bloqueo 2 emperorará el asma o enfermedad broncoobstructiva.
 Potenciaciòn de la hipoglicemia de la Insulina (No se recomiendan en pacientes
diabéticos insulino dependientes ) y modificación de los lípidos plasmáticos


 Nàusea, vòmito, diarrea o constipaciòn (Sìntomas y signos GI).
 Efectos en SNC: sedación, trastornos del sueño y depresión, raramente
reacciones psicóticas (compuestos más liposolubles). Se preferirán los menos
liposolubles ( atenolol o nadolol)
 .Fenòmeno de Raynaud. Crisis de insuficiencia vascular en enfermedad vascular
periférica
 Rash, fiebre, prurito, pùrpura (Respuesta inmune alterada o hipersensibilidad).
 Sìndrome oculo-muco-cutàneo.
 Impotencia sexual.
 Interacciones con verapamil: hipotensión grave, ICC, bradicardia y anormalidades
de la conducción.

Precauciones y contraindicaciones:
• Pacientes con asma bronquial o enfermedades broncoespásticas
• IC descompensada
• Enfermedad hepática severa
• Bloqueo auriculoventricular de II y III grado
• Enfermedad del nodo sinusal
• Shock cardiogénico
• Bradicardia severa
• Pacientes con trastornos de los lípidos plasmáticos
• Pacientes diabéticos o con hipertiroidismo ( por enmascarar los síntomas de
la hipoglicemia y del hipertiroidismo
• Pacientes con enfermedad vascular periférica: pueden precipitar o agravar los
síntomas de la insuficiencia arterial, provocando claudicación vascular,
calambres y sensación de frio o cansancio en las extremidades.
• Pacientes con síntomas de SNC: depresión, pesadillas, confusión, fatiga.

Droga o Enfermedad Interacción
ASMA BRONQUIAL La precipita o agrava
Insuficiencia Cardiaca La precipita o agrava
descompensada
Diurèticos Se potencia el efecto
-bloqueantes* Se potencia el efecto*
Vasodilatadores directos Suprimen la taquicardia refleja (Triple cura)
Atropina** ES EL ANTIDOTO si hay sìncope o FC <
40/min**
Debe descontinuarse 48 horas antes de Cirugìa
Anestèsicos Generales o anestesia, excepto en Feocromocitoma.
Fenòmeno de Raynaud Se precipita o agrava.
Insulina e Hipoglicemiantes Se potencia la hipoglicemia.


Orales

Tabla 4.- Interacciones de los -bloqueantes con otras drogas o
enfermedades.-
Las interacciones pueden ser positivas o beneficiosas y negativaso
deletèreas y de allì la necesidad de que el alumno las conozca porque estas drogas
con muy utilizadas pero poco concocidas, de manera que estos hechos deben ser
tomados en cuenta para obtener un mejor efecto con estas drogas y prevenir
cualquier complicaciòn o efecto secundario indeseable. Es de hacer notar algunos
hechos de la tabla, como la presencia de un antecedente de Asma Bronquial,
Diabetes, Fenòmeno de Raynaud e Insuficiencia Cardiaca descompensada (ICC)
en el paciente que pueden precipitarse o agravarse. * La interacciòn con los -
bloqueantes es importante porque no es raro observar en nuestro medio
indicaciones de los 2 tipos de bloqueantes en un mismo pacientes cuando no estàn
indicadas y se provoca potenciaciòn de los efectos. ** La ATROPINA es la droga de
elecciòn como antìdoto cuando hay envenenamiento con estas drogas.
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Los Vasodilatadores Directos.-
Son drogas muy importantes que existen desde hace mucho tiempo y algunas
son nuevas. Han sufrido altibajos en la historia de la terapia antihipertensiva: se
empezaron a utilizar en la dècada de 1950 pero sus efectos secundarios (la
taquicardia refleja especialmente) hizo que fueran retirados del mercado por
intolerables, pero gracias a la investigaciòn intensa y constante que se hace se
logrò introducirlos de nuevo con el descubrimiento de los ß-bloqueantes.

Son fàrmacos de acciòn muy potente y directa sobre el mùsculo liso vascular,
es decir sin el intermedio de alguna hormona o producto activo previo, produciendo
relajaciòn (vasodilataciòn) y disminuciòn de la PA, por lo que su uso es
mayoritariamente para la HTA SEVERA que no cede con otros medicamentos
considerados de primera linea . Su acciòn aunque potente es muy fugaz y deben
administrarse varias veces al dìa los indicados por la vìa oral.

Su efecto potente tiene como consecuencia una respuesta fisiològica refleja del
organismo que se esquematiza en la fig. 11 que conlleva a producir Taquicardia
refleja y retenciòn hidrosalina con edema intensos que provocan un fenòmeno de
taquifilaxis farmacològica y que contrarresta o disminuye su acciòn, por lo cual
SIEMPRE deben administrarse como parte de la “Triple Cura”. Esta combinaciòn
debe siempre administrarse en esta situaciòn desde el mismo comienzo de la
terapia con vasodilatadores directos, porque si no el control del edema y de la
taquicardia refleja se hace mas difìcil una vez establecidos


La indicaciòn mas precisa de èstas drogas es en la hipertensiòn severa que es
la menos frecuente, y la Crisis hipertensiva en algunos de ellos, los que se usan por
via EV. . Este grupo de pacientes habitualmente tiene ya complicaciones por lo cual
su tratamiento se dificulta porque tiene que recibir ademàs otras drogas que pueden
hacer interacciones positivas o negativas. En cualquier instancia, es muy importante
y necesario que el Mèdico tome en cuenta que para administrara estas drogas tiene
que hacerlo desde el comienzo con el règimen de “triple cura” , pero
afortunadamente ya existen drogas potentes que han reemplazado a los
vasodilatadores directos en la mayorìa de los casos, aunque pueden persistir
algunos que todavìa necesiten drogas muy potentes, especialmente los pacientes
con HTA debida a nefropatìas o vasculitis renal.

El Vasodilatador Ideal. .
Como en todo grupo de fàrmacos, no existe la droga ideal y por consiguiente,
no existe el Vasodilatador ideal que se necesita para el tratamiento de la HTA donde
el mecanismo fisiopatològico fundamental es el aumento de la Resistencia perifèrica.
(Los que mas se acercan en la actualidad son los calcio-antagonistas). Se requieren
algunas condiciones para que una droga cumpla con este requisito y ejerza su efecto
beneficioso para el paciente:

 Cuando actùe, la Presiòn Arterial debe disminuir efectivamente en forma
sostenida con el tratamiento a largo plazo.
 La RP arteriolar debe disminuir en los òrganos vitales.
No debe estimular los sistemas neuro-humorales reflejos y alterar el Gasto
Cardiaco, es decir, no producir taquicardia refleja por estìmulo del Sistema Nervioso
Simpàtico
 Cuando actùe, la Presiòn Arterial debe disminuir efectivamente en forma
sostenida con el tratamiento a largo plazo.
 La RP arteriolar debe disminuir en los òrganos vitales.
 No debe producir dilataciòn venosa, es decir, no producir disminuciòn de la
precarga que es la responsable de la hipotensiòn postural.
 No debe estimular por vìa refleja el Sistema Renina-Angiotensijna-
Aldosterona y producir asì retenciòn hidrosalina (edema).
 Debe tener buena tolerancia por el paciente, es decir, buen espectro de
efectos secundarios.
Ninguno de los vasodilatadores directos cumple con estos 6 requisitos, y por
ello su utilidad se optimiza cuando se usan con la “Triple Cura” que contrarrestan
sus efectos reflejos de taquicardia refleja y retenciòn hidrosalina.


Vasodilatadores Directos

VASODILATACION

Hipertricosis y Lupus Inducido por Hiperglicemia
Derrame Drogas (DIAZOXIDO)
Disminuciòn de la Estimulaciòn de Pericàrdico HIDRALAZINA
Resistencia Baroreeceptores (MINOXIDIL)
Perifèrica

S.N.C y
Perifèrico
Liberaciòn de Estimulaciòn de
Renina terminaciones
adrenèrgicos
DISMINUCION
DE LA PRESION
ARTERIAL
Producciòn de TAQUICARDIA
Angiotensina II y REFLEJA
III

Producciòn de
Aldosterona
Retenciòn de
Sodio y Agua EDEMA

Figura 11.- Esquema de las acciones farmacològicas y efectos secundarios de los fàrmacos
vasodilatadores directos.

Las drogas vasodilatadores directos son 4, en orden de potencia
vasodilatadora:
HIDRALAZINA.
MINOXIDIL
DIAZOXIDO
NITROPRUSIATO DE SODIO.

HIDRALAZINA. (Apresolina)
Fue el primer vasodilatador directo usado, desde 1961, pero fue retirada del
mercado por producir taquicardia refleja intolerable para los pacientes y por
desencadenar Lupus Inducido por Drogas. Con el advenimiento de los -
bloqueantes y los diurèticos se reincorporò al mercado formando de la”Triple Cura”
teniendo la ventaja de ser uno de los màs econòmicos.


Es un derivado de la phtalazina que actùa sobre el mùsculo liso
vascular arteriolar directamente sin intermedio de hormonas u otro agente quìmico.
Activa Guanilciclasa  GMPc. Ca++ citosolico desde el reticulo sarcoplásmico,
por IP3. Tiene mayor efecto sobre el mùsculo arteriolar que el venoso y por ello
produce muy poca hipotensiòn ortostàtica o postural.

Se absorbe bien por vìa oral (se presenta en tabletas de 50 mg ) y 85% se
combina con las proteinas. Se acetila en el hìgado y existen 2 fenotipos de
acetilaciòn: los lentos y los ràpidos, teniendo los lentos mayor biodisponibilidad. La
ingesta alimenticia aumenta su biodisponibilidad, de manera que se recomienda
administrarla con las comidas. Su efecto dura en promedio 6 horas, y por ello se
recomienda indicarla BID. Se excreta por la orina en 48 horas y se concentra en el
mùsculo liso vascular.

Efecto Farmacològico.- Es muy similar a todos los vasodilatadores directos

  de la RP: Efecto antihipertensivo potente.
 Estimula la funciòn cardiaca por vìa refleja simpàtica : TAQUICARDIA REFLEJA,
aumentando el Gasto Cardìaco que pronto atenùa su efecto, `por lo que necesita
un -bloqueante adicional.
 Estimula la producciòn de Renina y activaciòn del Sistema Renina-Angiotensina-
Aldosterona por el estìmulo reflejo del Aparato Yuxtaglomerular del glomèrulo
renal, con la consecuente RETENCION HIDROSALINA, que puede conllevar al
edema, por lo que necesita un diurètico para contrarrestar este efecto que
tambièn limita su acciòn. (La Triple Cura). Estos 2 ùltimos efectos son comunes
a todas las drogas de este grupo.

Efectos secundarios. Hay efectos comunes a las otras drogas de este grupo,
y los hay especìficos de cada uno

 Tienen alta incidencia: 18.5%
 NUNCA DEBE DARSE SOLA, al igual que todos los de este grupo.
Cuando se le indica esta droga a un paciente debe darse desde el comienzo la
“Triple Cura”, excepciòn hecha del Embarazo, pues es con frecuencia indicada en la
Hipertensiòn del Embarazo que no tiene ninguna lògica y existen mejores
medicamentos hoy en dìa.
 Taquicardia refleja con palpitaciones, hecho que puede desencadenar
isquemia coronaria.
 Retenciòn hidrosalina, con aumento de peso y edema.
 Cefalea, nàuseas, sudoraciòn, congestiòn nasal, lagrimeo, parestesias,
astenia. Todos ellos son producto de su intenso efecto vasodilatador.


 Reacciones de hipersensibilidad: fiebre, urticaria, polineuritis, pancitopenia.
La neuropatìa se corrige con Piridoxina.
 LUPUS ERITEMATOSO DISEMINADO (LED), llamado “Lupus
inducido por drogas”, que se observa entre 10 y 20% de los pacientes,
especialmente mujeres. De allì la importancia de interrogar bien al paciente antes de
administrarle esta droga, y la sola sospecha de LED o de antecedentes familiares
debe inhibir al mèdico de prescribirla.
 Puede aumentar la presiòn pulmonar en la Enfermedad Valvular Mitral
Obstructiva.

Los efectos secundarios de la Hidralazina se han clasificado en 4 grupos de
acuerdo al tiempo de apariciòn:

- Reacciones iniciales: Son inmediatas y derivadas de su efecto vasodilatador
potente , tales como palpitaciones, cefalea, nàuseas, sudoraciòn.

- Toxicidad aguda (A los 30 dìas): Hipersensibilidad, anemia hemolìtica,
manifestaciones reumàticas, neuropatìa perifèrica. Debe suspenderse la droga y
tratarla con Esteroides.

- Toxicidad tardìa (Despuès de 6 meses): LED y Artritis Reumatoide. Hay
que suspender la droga y tratar con Esteroides dependiendo de la evoluciòn y la
severidad.

- Reacciones adversas clìnicas y/o de Laboratorio no incluidas en estos 3
grupos anteriores, que son impredecibles.

INTERACCIONES: Està contraindicada o darla con mucho cuidado y
observaciòn a pacientes con antecedentes de hipersensibilidad, alergia o asma,
enfermedad coronaria, enfermedad valvular mitral y LED.

USO CLINICO.- Sòlo està indicada como Antihipertensivo en HTA severa y
despuès que otros tratamientos hayan fallado, siempre con la “Triple cura”. En 1980
se describiò que puede tener efecto beneficioso en Hipertensiòn Pulmonar Primaria.
Algunos Obstetras todavìa la indican en Hipertensiòn del Embarazo, pero esta
pràctica debe abandonarse porque existen otras drogas con mejor relaciòn
efecto/beneficio para la paciente, y hay que considerara los factores de riesgo
mencionados. Hidralazina tiene a su favor su costo, que es el menor de todas las
drogas de este grupo.

MINOXIDIL.- (Loniten,)
Es un vasodilatador directo muy potente por vìa oral, derivado de la piperidino-
pirimidina, con mecanismo de acciòn similar a la Hidralazia pero mucho mas potente.


Se dice que no hay Hipertensiòn Arterial que se resista a esta droga. Sin embargo,
sus efectos secundarios y alto costo en muchos casos limitan su indicaciòn. Es una
Prodroga: se metaboliza a sulfato de minoxidil en higado (forma activa) y su
mecanismo de acción consiste en la apertura de canales de K+, hiperpolarización de
membrana e inhibición de la entrada de Ca++.

Su comienzo de acciòn es en 1 hora y su efecto màximo se obtiene en 2 horas
que puede durar hasta 12 horas, por lo que se hace necesario administrarlo BID.
Tiene metabolismo hepàtico con eliminaciòn urinaria en la cual se han encontrado
hasta 3 metabolitos.

EFECTO FARMACOLÒGICO.-
1. Hemodinàmicamente es el mismo de la Hidralazina pero mucho mas
potente y se aplican los mismos criterios. La respuesta refleja es mucho
mas intensa.
2. Hipertricosis. Este efecto la hace intolerable para las mujeres porque
adquieren abundante distribuciòn de pelo de distribuciòn masculinoide. De hecho, su
recomendaciòn y uso mas frecuente es para el tratamiento de la calvicie en su
presentaciòn en forma de pomada y lìquida.

EFECTOS SECUNDARIOS.

 Taquicardia refleja y retenciòn hidrosalina muy intensas, de allì la insistencia de
nuevo en indicar la “Triple Cura” desde el comienzo, so pena de obtener efectos
muy indeseables que obligaràn al paciente a abandonarla.
 Hipertricosis.
 DERRAME PERICARDICO: Efecto que es muy peligroso, y se recomienda
altamente que se realice un ecocardiograma previo al comienzo de la terapia y
hacer controles muy estrechos.

USOS CLINICOS.- Sòlo està indicado como antihipertensivo en HTA severa,
complicada y resistente a otros tratamientos. La dosis habitual es comenzar con 5 a
10 mg BID e ir aumentando progresivamente, hasta una dosis màxima extrema es
de 100 mg/dìa, y siempre con la “Triple Cura” desde el comienzo. Tambièn se indica
con frecuencia en HTA + IRC, sobre todo cuando la HTA que acompaña a la IRC
es de origen renal o por vasculitis renal.

DIAZOXIDO.- (Diazostat, Hyperstat)
De uso exclusivo ENDOVENOSO, fue introducido en 1973 para el tratamiento
de la crisis hipertensiva. Aunque es un derivado de las tiazidas, retiene Sodio y Agua
fuertemente. Es una droga mas potente que los anteriores y comienza su acciòn en 1
minuto y dura de 2 a 12 horas. Se une 90% a las albùminas por lo que se proclama
que debe inyectarse ràpido, pero se ha publicado que se obtienen mejores


resultados con su uso en forma de infusión, por lo que ya no se recomienda la
inyeccion en forma de bolo . Se metaboliza en el hìgado y se elimina por la orina y un
poco por las heces.

Su mecanismo de acciòn es apertura de canales de K+, hiperpolarizacion de
membrana e inhibición de la entrada de Ca++ en la contracciòn muscular y
bloqueo del potencial de acciòn, produciendo relajaciòn muscular arteriolar,
uterina y gastrointestinal.

EFECTOS FARMACOLOGICOS.-

  la Resistencia Perifèrica en forma muy potente y ràpida, en 1 minuto hace su
efecto que puede transformarse en hipotensiòn.
 Taquicardia refleja, aumentando el Gasto Cardìaco.
 Aumenta la Renina y Aldosterona = Retenciòn de Sodio y Agua.
 Inhibe la secreciòn tubular distal de àcido ùrico.
 Inhibe la secreciòn de Insulina, produciendo HIPERGLICEMIA.
 Relaja la musculatura uterina, sobre todo en el embarazo. (Efecto semejante al
MgS04).
 Puede producir hemòlisis.

EFECTOS SECUNDARIOS Y TÒXICOS.

1. Hiperglicemia.
2. Retenciòn hidrosalina. [Estos 2 son los màs importantes].
3. Hipotensiòn severa que habitualmente se recupera ràpido. Por ello algunos
recomiendan administrarlo mas lento o en infusiòn o dosis fraccionadas.
4. Lesiòn cutànea si se extravasa. El Diazòxido tiene pH de 11.6 y produce una
lesio`n corrosiva muy dolorosa con celulitis, inflamaciòn y ùlcera local.
5. Puede detener las contracciones uterinas si la paciente està en trabajo de parto.
Se recuperan al tratarse con Oxitocina.
6. Hiperuricemia, que no es importante porque el tratamiento dura muy corto
tiempo.
7. Alteraciòn del gusto.

INDICACIONES TERAPÈUTICAS DE DIAZÒXIDO.)

 UNICAMENTE se indica para el tratamiento de la Crisis o Emergencia
Hipertensiva cuando se desea obtener un control ràpido de las cifras muy
elevadas de la Presiòn Arterial. Es efectivo en 80-100% de las veces La ampolla
trae 300 mg en 20 ml.
 Se indica en HTA severa o muy severa con daño renal o refractaria que se
encuentra en crisis.


 En otros paìses existe en forma de tabletas para el tratamiento de la Hipoglicemia.
 En niños la dosis es de 5 mg/kg.
PRECAUCIONES Y CUIDADOS PARA INYECTAR DIAZÒXIDO:

1. El paciente debe estar acostado y permanecer asì por lo menos 6-8 horas en
observaciòn. No se debe permitir que deambule, porque puede hacer una
hipotensiòn y tener un traumatismo.
2. Debe utilizarse una jeringa grande con capacidad para los 20 ml que trae la
ampolla.
3. Debe utilizarse una aguja gruesa y larga, Nº 18 es la adecuada.
4. Debe estarse seguro de que està en una vena porque si se extravasa se produce
lesiòn por corrosiòn del pH alcalino de la droga.
5. Inyectarlo en 10-30 segundos, aunque èsto ha variado porque se puede dar
lentamente o en infusiòn, pero se ha reportado que como se une 90% a las
abùminas, debe inyectarse muy ràpido.
6. En experiencia de los autores, contribuye mucho inyectar una ampolla EV de
Clonidina con o sin un diurètico junto o ½ hora despuès para contrarrestar la
taquicardia refleja que se presenta, ya que en Venezuela no existen los -
bloqueantes por via EV que serìa lo ideal.
7. Se recomienda con mucha intensidad tener a disponibilidad un sistema de
monitoreo de ECG y Presiòn Arterial, y observar muy cuidadosamente a estos
pacientes. Es muy fàcil que pasen de una HTA severa a una hipotensiòn severa
que pudiera acarrear trastornos, por lo cual se insiste en observar los detalles de
la Tabla 6 de la pàgina anterior.

NITROPRUSIATO DE SODIO. [Nipride]

El mas potente de todos los antihipertensivos, fue descubierto en 1850 y utilizado
como un colorante indicador. Es una droga muy potente para uso exclusivo EV en la
crisis hipertensiva refractaria y resistente a todas las terapias existentes, y es muy
diferente a todos los demàs en todos los aspectos. Su efecto antihipertensivo fue
descubierto en 1929 y fue aprobado para uso en humanos en 1974.

Es 100% efectivo y se usa ùnicamente como infusiòn EV. Quìmicamente es un
+
aniòn [Nitroferrcianuro de Na ] que se deteriora o descompone con la luz al entrar en
soluciòn acuosa (cambio de color). Su efecto vasodilatador muy potente se debe al
grupo Nitroso (NO) , por lo que este efecto ademàs de su potencia, es inmediato o
muy ràpido y fugaz. No relaja el mùsculo liso uterino ni el GI.

Se administra en soluciòn como una infusiòn EV contìnua, actuando en 1 o 2
minutos y dura de 3 a 4 minutos, con t½ de 3 a 4 min. Al entrar en la sangre se


transforma en el iòn Ferroso que al combinarse con SH del GR produce CN (cianato)
dando el SCN en el hìgado. Se elimina por el riñòn en 4 dìas como tiocianato (SCN).

EFECTO FARMACOLOGICO.

1. Vasodilataciòn: muy, pero muy potente, ràpido y fugaz que dilata tanto
arteriolas como venas. Por ello el paciente deber estar acostado.
2.  la precarga pero  la FC (Taquicardia Refleja) y por ello  el GC.
3. Mejora la angina de pecho porque dilata las coronarias.
4. Se mantienen el FSR y la FG.
5. Aumenta la secreciòn de Renina, como todos los vasodilatadores (fig. 11,
pàg. 26)
6. DOSIS: 0.5 –1.5 µg/kg/min, pero se pueden dar hasta 3 µg/kg/min. si la
severidad del
caso lo requiere.

EFECTOS SECUNDARIOS Y TOXICOS..

 Hipotensiòn severa y/o shock . Esto se evita utilizando monitoreo contìnuo de
la P. Arterial intrarterial y ajuste de la dosis a la respuesta del paciente por la
velocidad de la infusiòn de la droga, por lo que se necesita una bomba de infusiòn.
NO se recomienda administrar Nitroprusiato de Sodio si no se dispone de una
Unidad de Cuidados Intensivos o de Cuidados Intermedios bien equipada y con
personal exclusivo para este paciente.
 Náusea, vòmito, sudoraciòn, cefalea, palpitaciones. Todos debidos al intenso
y brusco efecto vasodilatador de la droga.
 Metahemoglobinemia.
 Intoxicaciòn por Cianato (CN): Nàusea, debilidad general, signos de hipoxia,
tinitus, espasmos musculares y psicosis. Es muy rara y se observa cuando el
tratamiento es prolongado o la dosis es muy alta o la velocidad de infusiòn es muy
alta. Se necesitan concentraciones plasmàticas mayores de 10 mg/dl, y se trata con
Cianocobalamina (Vit. B 12). Por esta razon no se recomienda su uso por mas de 24
horas.
 Intoxicaciòn por Tiocianato (SCN), que se puede manifestar como:
- Hipotiroidismo por inhibiciòn de la captaciòn de I2 y de su uniòn a las
proteinas.
- Psicosis tòxica cuando hay Insuficiencia Renal o hiponatremia.

INTERACCIONES:

 Con todos los otros antihipertensivos con los cuales se potencia aùn mas su
acciòn


 Con los anestèsicos volàtiles (Halotano, enflurane), con los cuales tambièn se
potencia su acciòn.
 No debe administrarse en casos donde hay HTA con mecanismos
compensatorios, al igual que Diazòxido (tabla 6, pag. 31).

USOS CLINICOS.

1. En el tratamiento de la CRISIS HIPERTENSIVA, que no responda a ningùn otro
tratamiento y es 100% efectiva. No hay hiipertensiòn que se resista a esta droga. Es
su uso mas frecuente y casi exclusivo.
1. En Cirugìa, para provocar hipotensiòn arterial sostenida que los Cirujanos
necesitan, sobre todo en Neurocirugìa.
2. En el tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca: post-infarto, con EAP y la
refractaria. Sin embargo, existen otros medios menos problemàticos para esta
terapia.

PRECAUCIONES Y METODOLOGIA PARA EL USO DE NITROPRUSIATO
DE SODIO.

Esta droga, asì como es muy efectiva, tambièn conlleva a riesgos por su
potencia y hay que tener cuidado de no pasar a una hipotensiòn y/o shock
iatrogènico que es tan o mas deletèreo que la HTA que originò la terapia, y tambièn
por su propiedades fìsico-químicas hay que tomar algunas precauciones cuando se
va administrar;

 El paciente debe estar siempre hospitalizado en un ambiente de Cuidados
Intensivos o Intermedios donde se garantice vigilancia permanente y estricta.
 Debe establecerse monitoreo constante y contìnuo de P. Arterial y ECG. El
monitoreo de la Presiòn debe hacerse con mètodo directo intrarterial con un
catèter permanente en una arteria accesible, porque la Presiòn debe medirse
minuto a minuto.
 Debe establecerse monitoreo de la infusiòn con una bomba de infusiòn
automatizada con microgotero.
 Todo el material que contenga la droga debe estar protegido de la luz (papel de
aluminio).
 La soluciòn que contenga el fàrmaco se prepara debe ser glucosada dl 5%, y se
hace la soluciòn a infudirse así:
- Diluir la ampolla de 50 mg de Nipride en 2 a 3 ml de Sol. Glucosada al 5%
- De allì se obtiene la segunda diluciòn en 250, 500 o 1,000 ml segùn el
càlculo de la dosis hecho previamente.
- No debe agregarse ningùn otro medicamento a èsta soluciòn.
 La soluciòn se debe preparar fresca cada 4 horas. Al llegar a 4 horas de infusiòn,
debe descartarse la solución que se està usando y hacer una nueva.


 DOSIS: 3 µg/kg/min. La dosis màxima permisible es 100 µg/kg/min durante un
tiempo màximo de 5 horas, dependiendo de las condiciones del paciente.
 Debe empezarse de una vez el tratamiento antihipertensivo de mantenimiento con
otras drogas.
Los Calcio-Antagonistas (CCB) o Bloqueadores de los
Canales de Ca2+
En 1883 Segismundo Ringer en Inglaterra describió la importancia que tiene el
2+
catiòn Ca para la contacciòn del miocardio, dando origen ademàs a su muy
conocida Soluciòn de Ringer. En la dècada de 1960 Neher y Sakmann en Alemania
descubrieron los “Canales membranosos de transporte de iones” por lo cual
recibieron el Premio Nobel de Fisiologìa y Medicina en 1991. En 1977 Fleckenstein
en Alemania describiò la Farmacologìa de las drogas Calcio-antegonistas o drogas
bloqueadores de los canales lentos de calcio. Todos estos hechos cientìficos son la
base de la utilizaciòn de este nuevo grupo de fàrmacos muy ùtiles y efectivos en
diversas patologìas incluyendo la HTA, descrito por 1º vez en forma accidental por
Murakami en Japòn en 1972.

La fig. 8 detalla la Fisiologìa de los Canales de Calcio, que son los que hacen la
diferencia entre el metabolismo extracelular e intracelular del catiòn bivalente, de tal
forma que las drogas calcio-antagonistas ejercen su acciòn bloqueando estos
canales e impidiendo la entrada del Calcio al interior celular de las cèlulas
contràctiles y del sistema de conducciòn cardiaco. Dado que hay diversos tipos de
canales, existen algunas diferencias entre las drogas bloqueadoras de los canales de
Calcio (BCC) en lo que a sus efectos se refiere.

Figura 8-
Esquema
ilustrativo de la
Fisiologìa de los
Canales de Calcio
en la menbrana
celular del mùsculo
liso (vascular) y
cardiaco.
El metabolismo del
Ca2+ extracelular
tiene un
mecanismo de
control
completamente
diferente al
intracelular que se
ilustra en esta
figura. La entrada
Ca2+ al interior de


la cèlula està regulada y controlada por los Canales de Calcio que pueder ser de 4 tipos: los
voltaje-dependientes [1] operados por potenciales de los cuales existen los L (lentos, de
larga duraciòn y alto voltaje donde actùan la mayorìa de las dihidropiridinas) y los T
(transitorios, de bajo voltaje que bloquea Mibefranil); canales unidos a ligandos de la
neurotransmisiòn (receptores ) [2], los canales receptores-dependientes [3] y aquellos que
comparten con otros elementos como el Na+ [4] especialmente para salida de la cèlula que
con regulados por enzimas transportadoras como la ATPasa. Ello explica las diferent4es
acciones de las drogas calcio-antegonistas que bloquean estos canales, pues unos son
mejores vasodilatadores y otros son mejores antiarrìtmicos.
Una vez que el Calcio ingresa a la cèlula a travès de los Canales lentospasa a los
depòsitos intracelulares de donde sale cuando la cèlula lo necesita y es modulado por el
Sistema de la Calmodulina formando el complejo Calcio-Calmodulina que inicia el proceso de
la contracciòn muscular. El bloqueo de estos canales se traduce en VASODILATACION por
evitarse la contracciòn muscular.
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• Clasificación:

– Derivados fenilalquilaminas: verapamil
– Benzotiazepinas: diltiazem
– Dihidropiridinas:

• De 1º generaciòn: NIFEDIPINA (la 1º que saliò),
NITRENDIPINA, NISOLDIPINA, NICARDIPINA, NIMODIPINA,
etc..
• De 2º generaciòn: ISRADIPINA, FELODIPINA, et
• De 3º generaciòn: AMLODIPINA

Existen mùltiples presentaciones y nombres de estas drogas. Se han mencionado los
tipos o prototipos de ellas, con mucha frecuencia sale una nueva al mercado pero
todas terminan en “IPINA”.

Mecanismo de Accion de los Calcioantagonistas:

Son vasodilatadores indirectos porque bloquean la entrada de calcio a través de
los canales dependientes de voltaje tipo L en las membranas del músculo liso
evitando la vasocostricciòn y produciendo asì VASODILATACION por disminuciòn de
la RP. En el músculo cardiaco bloquean la entrada de Ca++ en la fase 2 (meseta) del
potencial del acción actúando en el sistema de conducción (nodos SN y AV). Por
esta razòn tambièn son drogas antianginosas y antiarrìtmicas. Todos los BCC
ejercen estos efectos, pero los derivados de las dihidro-piridinas son las que ejercen
el mejor efecto antihipertensivo por actuar especìficamente sobre los canales
dependientes de voltaje, y este hecho de tener efectos especìficos sobre cada tipo
de canal de Calcio explica por què unos son mejores antihipertensivo y otros con
mejores antiarrìtimicos. Vasodilatan coronarias

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