Repaso Genética Médica.pptx

Repaso Genética Médica
CURSO: GENÉTICA Y EMBRIOLOGÍA HUMANA
DOCENTE: MED. MANUEL LANDA ROMERO

Ácidos Nucleicos
Los ácidos nucleicos son polímeros formados por la unión de su estructura
fundamental, el nucleótido, mediante enlaces de tipo fosfodiéster.
Los diferentes tipos de nucleótidos, así como la estructura, estabilidad y
organización, generan diferentes tipos de ácidos nucleicos. Los nucleótidos
están formados por una pentosa (azúcar), una base nitrogenada y un grupo
fosfato.
Según la pentosa se define:
• 2-desoxirribosa: ADN (ácido desoxirribonucleico).
• Ribosa: ARN (ácido ribonucleico).
Según la base nitrogenada se diferencian:
• Purinas: guanina (G) y adenina (A), comunes para ADN y ARN.
• Pirimidinas: uracilo (U), exclusivo para ARN; timina (T), exclusivo del ADN, y
citosina (C) común a ADN y ARN.

Ácidos Nucleicos
ADN
Los conceptos clave sobre la estructura del
ADN son:
• Doble cadena.
• Complementariedad de bases (A-T, G-C).
● Estabilidad, constituye la forma de
almacenar y transmitir la informa ción
genética.
DIRECCIONALIDAD: 5´→ 3´
ARN
En cuanto a las claves del ARN:
• Mayoritariamente se encuentra en forma de
cadena sencilla.
• Existen tres formas principales, ARN
mensajero (ARNm), ribosomal (ARNr) y de
transferencia (ARNt).
• Inestable, de vida media corta, está implicado
en los procesos de expresión y regulación de
los genes.

IDEAS CLAVE
El ADN es estable y transmite y almacena la información genética.
El ARN es una molécula implicada en los procesos de expresión de los genes.
Diferencias entre célula eucariota (núcleo y ribosomas 80S) y procario ta (sin núcleo y con
ribosomas 70S).
Discriminación básica entre mitosis (generación de dos células 2n a partir de una célula 2n) y
meiosis (generación de 4 células n a partir de una celula 2N)

Regulación y expresión de genes
Todas las células somáticas de nuestro organismo contienen la misma información genética
(genotipo); sin embargo, el conjunto de los genes que expresan (fenotipo) es diferente entre ellas,
dando lugar a células de extirpes y funciones totalmente distintas. Incluso una misma célula puede
expresar genes diferentes en función de múltiples factores; un ejemplo clásico son los linfocitos T
que, en función de su estado de activación y de las vías por las que se han activado, expresarán
genes distintos (activación de la expresión del gen), que posteriormente pueden volver a no
expresar (represión).
Básicamente, el paso de la información genética a su producto proteico se resume en dos conceptos
clave:
• Transcripción. Paso de ADN a ARNm (sucede en el núcleo).
• Traducción. Paso de ARNm a proteína (sucede en el citoplasma a nivel del RER).

Factores que afectan la transcripción
• Organización del ADN. La cromatina debe estar descondensada para poder ser transcrita.
• Metilación de ADN. Ocurre en los dobletes CG (“islas” CG); a mayor metilación, menor expresión.
• Regiones de los genes. Los genes contienen tres tipos de regiones que intervienen en su transcripción
- Promotor. Sobre su secuencia se unen la ARN-polimerasa y los factores de transcripción, contienen secuencias
típicas (TATA, CAAT y GC). Inician la transcripción basal.
- Intensificador. Al que se unen proteínas denominadas factores de transcripción y otras proteínas reguladoras.
Controlan la tasa de transcripción.
- Silenciador. Reprimen la transcripción.

Regulación Postranscripcional (ARNm)
En la transcripción se ha formado el ARNm, por la acción de la ARN polimerasa II a partir de una cadena molde
de ADN. Este ARNm sólo contiene la información correspondiente a los exones del gen, no siendo transcrita la
secuencia de los intrones. Una vez formado el transcrito (ARNm), diversos factores pueden modificar la
expresión.
• Splicing alternativo. Un mismo gen (ADN) puede generar diferentes ARNm omitiendo unos u otros exones.
Para algunos genes este fenómeno es fisiológico, mientras que en otros casos se produce por mutaciones en las
secuencias adyacentes a los límites entre exón e intrón, confundiendo a la maquinaria de corte (splicing), que
reconoce dónde comienza y termina el exón.
• Vida media del ARNm. Viene condicionada por su secuencia, por el nivel de traducción y por unas moléculas
de ARN denominadas ARN corto de interferencia (ARNsi).
Los principales mecanismos de regulación de la expresión de los genes suceden a nivel pretranscripcional,
transcripcional y postranscripcional.

Traducción
Es el proceso por el que, a partir de una
molécula de ARNm, se sintetiza una proteína.
Tiene lugar en los ribosomas del RER. El
ribosoma de las células eucariotas está
formado por dos subunidades (una 60S y otra
40S).
Se denomina código genético a la lectura de
la secuencia de nucleótidos del ARNm,
lectura que se rea liza siempre siguiendo
unas mismas reglas y que cumple estas
características básicas:

Traducción
• Es universal, para virus, procariotas y eucariotas.
• Se organiza en codones o tripletes, cada tres nucleótidos se escribe la secuencia necesaria para
codificar un aminoácido (aa).
• Cada triplete sólo codifica un aminoácido; por ello, el código no tiene ambigüedades.
• Existen codones que señalizan el comienzo y el final de la traducción.
El transporte de los aminoácidos hacia el ribosoma y su unión en un orden determinado establecido
por la secuencia del ARNm se produce gracias a la molécula del ARNt. Esta molécula contiene un
triplete de nucleótidos denominado anticodón, que es complementario a los codones del código
genético y su aa correspondiente. El ARNt se une al ARNm en función de la complementariedad de las
bases del anticodón/codón.

IDEAS CLAVE
➔ La secuencia de los genes eucariotas contiene segmentos codificantes (exones)
intercalados con segmentos no codificantes (intrones). Los genes procariotas no
contienen intrones.
➔ Los genes (ADN) contienen secuencias promotoras e intensificadoras, que regulan su
expresión.
➔ El ADN se transcribe a ARN primario (copia del gen) y debe ser procesado para eliminar
los intrones (splicing) y obtener el ARNm (mensajero), que será traducido a péptido en
los ribosomas.

Herencia y enfermedad
La herencia es la transmisión de unas determinadas características entre individuos de una
generación a otra.. Se debe recordar que los individuos de la especie humana son diploides; es
decir, que para cada gen han heredado dos copias o alelos, uno de procedencia paterna y otro de
procedencia materna.
Se va a utilizar la siguiente nomenclatura: ‘A’ (alelo “enfermo”) y ‘a’ (alelo “sano”).

Herencia Autosómica
Es la herencia que se transmite en genes que se encuentran en los autosomas o cromosomas no
sexuales.
Autosomica Dominante
Para que se transmita la enfermedad, sólo se requiere un alelo enfermo. Para estas enfermedades
existirán dos genotipos y dos fenotipos básicos:
• Aa o aA: enfermo.
• aa: sano.
La mayoría de las enfermedades dominantes suelen mostrar dos características que no aparecen en
síndromes recesivos: edad tardía de aparición y expresión clínica variable. Esta última característica se
establece en función de la penetrancia y expresividad del gen afectado. Se conocen más de 1.500
enfermedades que siguen esta herencia (Tabla 1). La más frecuente es la hipercolesterolemia familiar.

Patrón hereditario. Los alelos dominantes (patológicos o no) siguen un patrón característico :
• Transmisión vertical. Todo individuo afectado tiene un progenitor afectado. No hay portadores sanos (aunque sí
modificaciones de la expresión).
• Afecta a ambos sexos por igual, el individuo sano es genotípicamente homocigoto recesivo.
• Un enfermo tendrá un 50% de hijos afectados y un 50% de hijos sanos.
• Los hijos sanos de un afectado sólo tendrán hijos sanos.
• Cierta proporción de afectados se debe a una mutación de novo o espontánea, en la que el gen sano pasa a
defectuoso, éste con patrón de herencia dominante.
Se debe tener en cuenta que algunas de las enfermedades con herencia autosómica dominante no se manifiestan hasta
la edad adulta, por lo que pueden ser aparentemente sanos fenotípicamente progenitores de hijos enfermos, ya que en
algunas de ellas se produce, además, el fenómeno de anticipación, debido a que su mecanismo mutacional es la
expansión detripletes

Autosómica Recesiva
Un individuo sólo puede ser enfermo si ha heredado dos alelos enfermos. Los genotipos/fenotipos posibles son:
• aa: sano.
• aA o Aa: sano portador.
• AA: enfermo.
Los varones y las mujeres tienen la misma probabilidad de padecer y transmitir la enfermedad .
Patrón de herencia:
• Transmisión horizontal, en la que padres sanos pueden tener hijos enfermos.
• Un progenitor enfermo tiene hijos sanos, a no ser que el otro progenitor también sea portador y/o enfermo.
• Se pueden producir los siguientes casos:
• Los dos progenitores enfermos: todos los hijos enfermos.
• Un progenitor enfermo y otro portador: 50% de los hijos enfermos y 50% portadores.
• Ambos progenitores son portadores: el 25% de los hijos serán enfermos, otro 25% serán sanos y el 50% restante
portadores.
• Sólo un progenitor portador: 50% de los hijos portadores y 50% sanos.

Autosómica Recesiva
La consanguinidad favorece la reunión en un individuo de genes recesivos poco frecuentes, de tal forma que en
poblaciones endogámicas son más habituales las enfermedades de base genética transmitidas con herencia
recesiva.
La ventaja selectiva del heterocigoto hace que a veces aparezca cierta enfermedad en mayor porcentaje de lo
esperado. Un ejemplo se muestra en los individuos heterocigotos para el gen de la anemia falciforme, más
resistente al paludismo que los homocigotos sanos (con dos copias no alteradas del gen de la anemia
falciforme).
La enfermedad monogénica autosómica recesiva más frecuente es la anemia drepanocítica (Tabla 2).

Herencia ligada al sexo
Es la herencia que se transmite en genes que se localizan en los cromosomas sexuales (X o Y).
Herencia Ligada al Cromosoma X
Existe herencia ligada al cromosoma X dominante y recesiva. Como los individuos masculinos sólo portan un
cromosoma X (XY), en el caso de heredar el alelo enfermo, siempre serán fenotípicamente enfermos.
• X recesiva. Todas las hijas de un varón enfermo serán portadoras sanas. No se transmite nunca de padre
enfermo a hijo varón enfermo (ya que el padre sólo transmite su cromosoma Y a los hijos varones).
• X dominante. Pueden existir mujeres afectadas, aunque la gravedad de la afectación suele ser menor que en
los varones afectados. Esto se explica debido al fenómeno de Lyon o inactivación de un cromosoma X en las
mujeres. En cada célula XX uno de los dos cromosomas X está inactivado, esta inactivación es independiente
para cada célula y clásicamente se ha definido como aleatoria.
Actualmente, los conceptos de herencia ligada al cromosoma X recesiva y dominante son muy discutidos,
decantándose la mayoría de los autores por los términos de herencia ligada al cromosoma X con expresividad
variable y penetrancia incompleta.

Herencia ligada al sexo
Herencia Ligada al Cromosoma Y
Sólo se pueden transmitir de varón a varón. En el cromosoma Y se encuentran genes determinantes para una
correcta definición del sexo fenotípico (gen SRY, relacionado con síndrome del testículo femineizante) y para el
desarrollo de la espermiogénesis.

Herencia autosomica influida por el sexo
Muchas enfermedades, cuyos loci se sitúan en autosomas, se expresan en ambos sexos, pero con
frecuencias distintas: la hemocromatosis es una enfermedad autosómica recesiva que tiene una
incidencia 10 veces inferior en mujeres. Se piensa que este hecho se debe a factores ajenos a la
enfermedad, como la pérdida de hierro menstrual o la ingesta de hierro más reducida en mujeres.
Otro ejemplo es la calvicie; los heterocigotos para un par de alelos autosómicos son calvos si son
varones, y tienen pelo normal si son mujeres. Por tanto, el gen responsable del fenotipo de la calvicie
se manifiesta como dominante en los hombres y recesivo en las mujeres.

Herencia Mitocondrial
Las mitocondrias son unas estructuras membranosas contenidas en el citoplasma de las células eucariotas.
El ADN mitocondrial se transmite de manera casi exclusiva por vía materna (tanto a hijos varones, como a
mujeres), ya que sólo el ovocito aporta mitocondrias durante la fecundación al cigoto. El ADN mitocondrial
sufre una alta tasa de mutaciones, por lo que en un mismo individuo y célula pueden existir diferentes ADN
mitocondriales (heteroplasmia). Esta característica confiere una gran variabilidad a la expresión de las
enfermedades con herencia mitocondrial.
Algunos cuadros de encefalopatía y miopatías se transmiten característicamente por herencia mitocondrial.
Algunos ejemplos de enfermedades que se transmiten con este tipo de herencia son la neuropatía óptica
de Leber, el síndrome MELAS (del inglés myoencephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodies) y el
síndrome MERRF (epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas rotas)

Anomalias Cromosómicas
Las alteraciones cromosómicas que pueden originar patologías son de dos tipos: estructurales y
numéricas.
Cualquier anomalía cromosómica puede presentarse de modo congénito en la totalidad de las células
del organismo (el cigoto ya presentaba la alteración), o bien en células aisladas (mosaicismo). Se
considera que del 65 al 80% de las alteraciones cromosómicas del cigoto se asocian con abortos
espontáneos.
La mayoría de los casos son esporádicos y no existe una historia familiar; el riesgo de recurrencia en
madres que tienen ya un hijo con una alteración cromosómica es del 1%. Existen anomalías
cromosómicas adquiridas (sólo afectan a algunas células y tejidos del organismo) en patologías como
el cáncer, la exposición a mutágenos químicos y radiaciones ionizantes. En los casos adquiridos suele
haber una gran heterogeneidad en las alteraciones cromosómi cas, mientras que en los congénitos la
alteración es la misma para todas las células afectadas.

ANOMALIAS CROMOSOMICAS ESTRUCTURALES
Consisten en una reordenación lineal de los genes sobre los cromosomas. La incidencia es de 1 cada 2.000
nacimientos, siendo las más frecuentes las deleciones y traslocaciones.
• Deleción. Pérdida de un segmento cromosómico y, por tanto, de la información contenida en él. Una deleción se
nombra con el número del cromosoma y el brazo afectados, seguida del signo menos.
• Microdeleción. Son deleciones no observables por técnicas citogenéticas habituales (pero sí por técnicas de
biología molecular). Tienen interés clínico las deleciones:
- 13q14. Brazo largo del cromosoma 13, asociada al retinoblastoma.
- 22q11. Brazo largo del cromosoma 22, asociada al síndrome de Di George.
- 5p15. Brazo corto del cromosoma 5, que origina el síndrome del maullido de gato.
• Duplicación. Repetición de un segmento cromosómico.
• Inversión. Cambio de sentido de un segmento cromosómico.

• Transposición. Un segmento delecionado de un cromosoma se traslada a otra posición, bien dentro del propio
cromosoma o a otro distinto. En el 15% de las deleciones, el fragmento se traspone en otro cromosoma; el
contenido genético de la célula es el mismo, por lo que no suele afectar al individuo donde se presenta
(reordenamiento balanceado o equilibrado) pero, al separarse los cromosomas en la meiosis, unos gametos llevan
el cromosoma delecionado y otros al que tiene el fragmento añadido, lo que originará que, en la descendencia,
aparezcan monosomías o trisomías parciales.
• Traslocación. Se produce una deleción en dos cromosomas y, en la reparación, se intercambian los segmentos.
Se denomina también traslocación balanceada o recíproca. La nomenclatura de las trasloca ciones consiste en: la
letra t y, entre paréntesis, los cromosomas impli cados por orden numérico, separados por punto y coma. Por
ejemplo, la traslocación 8-14 del linfoma de Burkitt se indicaría así t(8;14).
• Cromosomas dicéntricos. Es una traslocación o transposición en la que el segmento traslocado lleva centrómero;
por tanto, el nuevo cromosoma tendrá dos centrómeros.
• Cromosomas en anillo. Se produce una deleción en los dos polos de un cromosoma y en la reparación se
empalman ambos extremos.

• Isocromosomas. Deleción de un brazo y duplicación del otro, dando lugar a cromosomas con ambos brazos
idénticos.
• Roturas cromosómicas. Hay cuadros clínicos, de herencia autosómica recesiva, en los que se observan
abundantes roturas cromosómicas, como el síndrome de Bloom, la ataxia-telangiectasia y el xeroderma
pigmentosum, que, como se vio anteriormente, se deben a una reparación defectuosa de las lesiones en el ADN.
• Traslocación robertsoniana . Es una situación intermedia entre las anomalías numéricas y estructurales. Se
produce por la fusión de cromosomas acrocéntricos. Los brazos largos de ambos cromosomas quedan
preservados. Los gametos que producen los portadores de esta traslocación dan lugar a trisomías o monosomías
de un cromosoma completo. El individuo con fenotipo normal portador de la traslocación posee 45 cromosomas
(uno de ellos en realidad es doble). Algunos casos de síndrome de Down o de Patau se producen por este
mecanismo. Los enfermos presentan 46 cromosomas, uno de ellos doble.

ANOMALIAS CROMOSOMICAS NUMERICAS
El número euploide de cromosomas es 46 (diploide); existe una anomalía numérica cuando hay una variación
(ganancia o pérdida) del número euploide.
• Poliploidía. La célula tiene un número de cromosomas distinto de 46, pero múltiplo de 23 (triploide, 69;
tetraploide, 92; entre otros), el 1,7% de las concepciones son de embriones poliploides, pero todos acaban como
abortos espontáneos.
• Aneuploidía. Situación en la que una célula tiene un número de cromosomas distinto del euploide y que no es
múltiplo de 23. Las trisomías son las aneuploidías más frecuentemente observadas en la especie humana.
Las aneuploidías distintas de las trisomías y el síndrome de Turner que afec tan a todas las células del organismo
no son compatibles con la vida, pero sí se pueden observar en material de abortos y en grupos celulares aislados
en patologías genéticas adquiridas (cáncer y exposición a mutágenos químicos y radiaciones).

Anomalias Cromosómicas más frecuentes
Trisomias
El paciente tiene 47 cromosomas, existiendo, por tanto, uno de más. Más de la mitad de los abortos espontáneos
presentan aneuploidía. La trisomía más frecuente en la especie humana es la del par 16, pero sólo se advierte en
abortos espontáneos.
Sólo se ven en la práctica médica pacientes con trisomías de los gonosomas y de los pares 21, 13,18 y 9 (el 92% de
los embriones afectos de trisomía 9 completa no llegan a nacer). A la edad adulta sólo llegan los pacientes de
síndrome de Down y los portadores de trisomías de gonosomas.
• Trisomía del 21. Síndrome de Down. Es la trisomía más frecuente en clínica: 1/700 nacidos vivos, a pesar de
esto, el 78% de los fetos con esta trisomía no llegan a nacer (abortos espontáneos). El 95% de los enfermos tienen
cariotipo 47,+21 y se han originado por falta de disyunción (separación de cromosomas o cromátidas) en la meiosis.
Un 1% son mosaicos: coexisten células 46 y 47,+21, y se originaron por falta de disyunción en una de las primeras
mitosis de la vida embrionaria. El 3-4% tienen un reordenamiento balanceado (traslocación robertsoniana), siendo la
más frecuente t(14q;21q). Los genes responsables de la patología típica del síndrome están en la región 21q22.1 del
cromosoma..

Trisomias
• Trisomía del 21. Síndrome de Down.
En esta zona se sitúan cinco genes, siendo los más inte resantes la superóxido dismutasa-1(SOD1) y GART. SOD1 es
una enzima que cataboliza el paso de radicales de oxígeno a peróxido de hidrógeno.La sobreexpresión podría tener
que ver con el envejecimiento prematuro de los pacientes.
El gen GART codifica tres enzimas básicas en la síntesis de purinas, cuyos niveles están aumentados
permanentemente en los pacientes. Ésto podría explicar las anomalías neuropsíquicas del síndrome. El riesgo de
recurrencia es de 1-2% según dos factores: edad de la madre y posibilidad de que los progenitores sean portadores
de una traslocación. En el caso de que la madre porte una translocación entre sus dos cromosomas 21, la
probabilidad de que su descendencia viable porte la trisomía 21 será del 100%

Trisomias
● Trisomía del 18. Síndrome de Edwards. Predomina en mujeres. El 95% de los fetos afectados acaba como
abortos espontáneos, y de los que llegan a nacer, el 90% muere en el primer año de vida. Origen: no disyunción
cromosómica en la meiosis. El riesgo de recurrencia es del 1%.
Sintomatología: datos claves son la alteración que afecta a los pies (astrágalo vertical) y a los dedos de las
manos (cruzamiento del 2.° y 5.° dedos sobre el 3.° y 4.° respectivamente), el resto del cuadro es más
inespecífico como la microcefalia o la displasia del pabellón auricular .
● Trisomía del 13. Síndrome de Patau. El 90% muere en el primer año de vida. Origen: en el 80% de los casos,
una no disyunción meiótica; en el restante 20%, uno de los padres es portador de una traslocación entre los
cromosomas 13 y 14: t(13;14q).

Alteraciones de Cromosomas Sexuales
Son menos graves que las alteraciones en autosomas. Producen como rasgo principal infertilidad, mientras
que las autosómicas originan malformaciones graves y retraso mental. Las más frecuentes son:
● Sindrome de Turner (45,X). Es la única monosomía compatible con la vida. Frecuencia: 1/5.000 mujeres.
Aunque es la aneuploidía más habitual en embriones humanos, la mayor parte no llega a nacer, siendo la
frecuencia de abortos espontáneos de los fetos 45,X del 99% . Un 50% son monosomías puras (45,X): todas sus
células tienen 45 cromosomas, un 33% presentan mosaicismo y el resto presenta un cariotipo 46,XX, pero uno
de los cromosomas X es anormal, existiendo deleciones en su brazo corto. La patología del síndrome se debe a
la no expresión de algunos genes, situados en el segmento homólogo del cromosoma X, que deben estar
duplicados para un metabolismo celular normal. Se debe recordar que estos genes no se inactivan por efecto
Lyon.
● Sindrome de Super Hembra o Triple X (47,XXX). Origen: no disyunción meiótica. Es un síndrome mal definido.
En la mayor parte de las ocasiones no aparece patología. Se ha asociado con retraso mental leve y psicosis. En
pacientes que poseen más de tres cromosomas X (48,XXXX, 49,XXXXX, etcétera) aparece retraso mental y
cuadros psicóticos, que son más intensos cuanto mayor sea el número de cromosomas X.

● Sindrome de Klinefelter (47,XXY). Aparece en hombres. Origen: no disyunción meiótica. En el 60% de los
casos, el cromosoma X extra es de origen materno. A veces aparece el mosaico 46,XY/47,XXY. Sus células tienen
un corpúsculo de Barr, característica propia de las células “femeninas”. Sintomatología: microrquidia,
azoospermia y ginecomastia. En algunos casos aparece retraso mental y conducta antisocial.
● Sindrome de Super Macho (47,XYY). En estudios de cribado realizados sobre recién nacidos que luego fueron
controlados, se evidenció que son más altos que la media, suelen tener inteligencia normal o algo disminuida,
generalmente no son estériles (pueden tener hijos sanos) y tienen un riesgo elevado de padecer problemas
conductuales.

● Sindrome de Cromosoma X Fragil o de Marin Bell. Es, en frecuencia, la segunda causa de retraso mental tras
el síndrome de Down y la primera ligada al sexo. Se trata de un síndrome ligado a la fragilidad de la región
Xq27.3 (telómero del brazo largo del cromosoma X) afectando el gen FMR1. El mecanismo de la enfermedad es,
como en la corea de Huntington, la expansión de secuencias de tripletes. El síndrome se denomina así porque el
telómero presenta un aspecto deshilachado, como si se hubiese roto por mínimas manipulaciones (frágil).
Aunque tradicionalmente el cariotipo podía ofrecer una imagen característica cromosómica, actualmente el
abordaje diagnóstico implica el estudio directo del gen FMR1. Sintomatología: retraso mental y genital, orejas y
nariz de mayor tamaño del normal. El 30% de las mujeres portadoras tienen retraso mental moderado, también
pueden presentar fallo ovárico.
● Otras anomalias cromosomicas sexuales:. Son anomalías frecuentes entre los cromosomas X e Y la formación
de ISOCROMOSOMAS (deleción de un brazo y duplicación del otro) o la deleción de un brazo o de todo el
cromosoma, dando lugar a cuadros clínicos no puros por aparecer en el mismo individuo varios cariotipos.

● Molas Hidatiformes. Constituyen un caso excepcional de alteraciones numéricas en embriones. Conviene
recordar que las molas se originan a partir de un embarazo anormal, las vellosidades coriónicas crecen de modo
anormal y constituyen un tumor invasivo. Las molas son de dos tipos:
- Completa. No contiene feto. Las células tienen un cariotipo 46,XX, siendo todos los cromosomas de origen
paterno. Todoslos marcadores son homocigotos, es decir, los dos cromosomasde cada pareja son idénticos
entre sí. Se piensa que se originapor fecundación de un ovocito sin núcleo.
● - Parcial. Contiene restos de placenta y/o un feto atrófico. Son triploides, el contenido haploide adicional puede
ser paterno o materno.

IDEAS CLAVE
➢ Concepto de fenotipo y genotipo. El patrimonio genético de un individuo recibe el nombre de genotipo. El
fenotipo es la expresión observable de la expresión génica.
➢ Locus genético. El lugar concreto que ocupa un gen en el genoma humano (localización en un determinado
segmento de un cromosoma concreto).
➢ Alelos. Son las distintas variantes de la secuencia de un gen polimórfico. Si las dos copias son iguales en un
individuo, será homocigoto para ese gen, si son distintas, será heterocigoto.
➢ Alelo dominante. Se expresa con estar presente.
➢ Alelo recesivo. Solamente se puede expresar si ambos alelos son iguales.
➢ Alelo codominante. Se expresa independientemente de cuál sea el otro alelo de ese gen presente en el
individuo.
➢ Las aneuploidías son anomalías cromosómicas numéricas en las que el número de cromosomas no es el
euploide (46) y no es múltiplode 23.
➢ Debes practicar la resolución de problemas de consejo genético/probabilidades, aplicando los conceptos
que sobre la transmisión de cada tipo de herencia has aprendido en este capítulo.

Mecanismos Mutacionales
Mutación es la alteración en la secuencia del ADN.
El concepto clásico de que mutación era igual a enfermedad se encuentra en desuso en la actualidad.
No se debe confundir mecanismo mutacional con tipo de herencia. Las mutaciones se clasifican de diferentes maneras
en función de cómo se originan y de qué cambios producen.
• Mutaciones espontáneas. Se producen de manera natural, generalmente durante la replicación del ADN en el ciclo
celular.
• Mutaciones inducidas. Se ocasionan por la acción de agentes externos (radiaciones, agentes químicos...).
• Mutaciones somáticas. Pueden afectar a cualquier célula, menos a los gametos; por ello no se transmiten a la
descendencia.
• Mutaciones germinales. Afectan a los gametos y se transmiten a la descendencia.
• Mutación puntual. Afecta a un único nucleótido. Se asimila al término SNP (single nucleotide polymorphism). Si no
produce cambio de aminoácido (aa), se denomina mutación silente. Si se produce cambio de aa, se denomina mutación
de cambio de sentido. Si produce un codón de parada (codón stop) prematuro, se denomina mutación sin sentido.
Asimismo, inserciones o deleciones de un nucleótido pueden alterar la pauta de lectura del gen.

Mecanismos Mutacionales
Otros tipos de mutaciones son las ganancias (inserciones) o pérdidas (deleciones) de más de un nucleótido y el
cambio en el sentido de orientación del ADN (inversión).
• Mutación por expansión de tripletes. Algunos genes contienen una zona de repetición de un triplete de
nucleótidos determinados. Estas regiones son inestables, lo que puede aumentar el número de repeticiones por
encima del número de los alelos normales en el proceso de replicación de ADN, dando lugar a enfermedades.
Ejemplos de enfermedades cuyo mecanismo mutacional es la expansión de tripletes son el síndrome del X frágil
(triplete CGG), la corea de Huntington (CAG), la ataxia de Friedrich (GAA) y la distrofia miotónica de Steinert (CTG)
.
• Mutaciones de splicing. Afectan a nucleótidos situados en las regiones flanqueantes entre exones e intrones, lo
que produce pérdida de exo nes o ganancia de intrones.
La ataxia de Friedrich, corea de Huntington, distrofia miotónica de Steinert y síndrome del X frágil, se producen
por expansión de tripletes.

Tecnología Genética
De manera simple, se podrían dividir las técnicas de estudio genético en dos grandes grupos: la citogenética y la
biología molecular.
CITOGENÉTICA
La citogenética engloba el estudio de los cromosomas. Esta tecnología ha evolucionado desde el clásico cariotipo
(visualización de los cromosomas en metafase a través de un microscopio), hasta las modernas técnicas de FISH
(fluorescence in situ hybridization) . Estas técnicas se han utilizado para el estudio de aneuploidías (monosomías y
trisomías) y para la determinación de traslocaciones cromosómicas, fundamentalmente.
BIOLOGÍA MOLECULAR
Cuando se requiere una aproximación mayor al estudio de los genes (determinación de la secuencia genética,
análisis de mutaciones...), las técnicas de la citogenética no aportan el grado de resolución necesario. Se entra
entonces en el ámbito de la biología molecular.

Reacción en cadena de la polimerasa
La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es la técnica básica de la biología molecular. Si el
objetivo es el estudio de un determinado gen de un individuo, se necesita amplificar de manera
específica el fragmento concreto del genoma que interesa. Por medio de la PCR se obtienen millones
de copias de ese fragmento. Sin entrar en detalle, se deben conocer los elementos básicos de una
PCR:
• ADN problema (el ADN del individuo a estudio).
• Taq polimerasa es la enzima encargada de unir nucleótidos para sintetizar las moléculas de ADN a
partir del molde del ADN del paciente.
• Primers u oligonucleótidos son secuencias, de aproximadamente 25 nucleótidos, diseñadas para
ser específicas de las zonas iniciales (primer 5 ́) y finales (primer 3 ́) del fragmento de ADN que se
quiere amplificar. Son necesarios, ya que dan la “señal” a la Taq polimerasa para comenzar a
funcionar.
• Cloruro magnésico (Mg Cl2) el magnesio es el cofactor necesario para la Taq polimerasa.

LLa PCR consiste en ciclos de temperatura repetidos en un número determinado de veces en una
máquina llamada termociclador. Cada ciclo consta de tres fases:
• Desnaturalización. Se produce a 95 °C, el ADN pasa a estar en forma de cadena sencilla.
• Anillamiento. Generalmente entre 54 °C y 64 °C, la temperatura se baja para permitir que los
primers se unan específicamente a su secuencia complementaria sobre el ADN desnaturalizado del
individuo. La temperatura de anillamiento viene determinada por la secuencia de nucleótidos del
primer.
• Elongación. La Taq polimerasa se une al ADN del paciente en las regiones donde han hibridado los
primers y comienza a generar una cadena de nucleótidos complementaria al ADN molde. La
temperatura óptima es de 72 °C, ya que esta enzima proviene de la bacteria Thermus aquaticus, cuyo
hábitat natural son aguas a altas temperaturas.

El producto de amplificación obtenido tras realizar la PCR (amplicón) puede ser posteriormente
analizado por diferentes técnicas. A continuación, se describen muy brevemente algunas de ellas.
• Secuenciación directa. Consiste en la obtención de la secuencia nucleótido a nucleótido. En los
últimos años, la introducción de plataformas de secuenciación masiva (NGS, Next Generation
Sequence) ha posibilitado el estudio de múltiples genes de forma simultánea en uno o más individuos.
Merece la pena destacar el estudio de exomas, mediante el cual se puede secuenciar de forma
completa el contenido codificante completo de los genes de un individuo.
• RFLP (restriction fragment length polymorphism). Tras someter al amplicón a una digestión
enzimática, se obtienen fragmentos de ADN de diferente tamaño. Se utilizan las denominadas enzimas
de restricción; existen múltiples enzimas de restricción, y es su acción específica de secuencia. En
función de si esa secuencia se encuentra o no en nuestro amplicón, la enzima cortará o no el ADN.

Otras técnicas
● Blot. Las técnicas de blot consisten en depositar sobre un soporte físico (generalmente, una membrana de
nitrocelulosa o nylon) una molécula para su posterior estudio. En función de qué molécula se trate, se habla de
Southern Blot (ADN), Northern Blot (ARN), Western Blot (proteínas).
● Arrays. Sobre una superficie denominada chip, se colocan fragmentos de ADN complementarios a los genes que
interesa estudiar y se enfrentan con los del paciente. Su mayor aplicabilidad se produce en el estudio de
expresión de genes.
● Espectrometría de masas. Un espectrómetro de masas es un equipo en el que se convierten las proteínas en
iones en estado gaseoso, para luego acelerarlas en un gradiente de potencial eléctrico y, a continuación, hacerlas
pasar a través de un tubo de vacío de gran longitud en “vuelo libre”, ya sin campo eléctrico. El tiempo que tarda
en llegar la proteína ionizada desde donde se produjo hasta el detector situado al final del tubo de vacío, es
proporcional a su masa. La sensibilidad de estos sistemas permite calcular la masa con una resolución inferior al
Dalton (la masa del protón), y esto es suficiente para distinguir no sólo entre varias proteínas, sino también entre
diferentes modificaciones postraduccionales como fosforilación, acetilación y glicosilación, entre otras.
● Citometría de flujo. Principalmente dirigida al estudio de moléculas presentes en las membranas celulares,
mediante su identificación con anticuerpos monoclonales marcados con moléculas capaces de emitir
fluorescencia al ser excitadas con una luz láser. La citometría de flujo no es una técnica propiamente del estudio
genético, se emplea, principalmente, en los laboratorios de inmunología.

IDEAS CLAVE
❖ Sonda génica. Fragmento de ácido nucleico monocatenario complementario de una región
que se quiere localizar y a la que se une por complementariedad de bases.
❖ La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) permite amplificar fragmentos concretos de
ADN, obteniendo millones de copias del mismo.
❖ Animal transgénico es aquél al que se le ha transfectado en sus células un gen ajeno a ellos
(humano o de otra especie), haciendo que lo exprese.
❖ Los arrays permiten el estudio simultáneo de la expresión de varios genes.
❖ La citometría de flujo permite estudiar células marcadas con anticuerpos modificados para
emitir fluorescencia y de ese modo iden tificarlas (ejemplo: una célula CD3+ y CD4+ sería un
linfocito T CD4).

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