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N-20151121
Cuanto más sabemos sobre la biología molecular del Cancer de
mama, más observamos su complejidad.
(EL PAIS)
Javier Cortés es jefe de sección de tumores de mama y ginecológicos del Hospital
Universitario Ramón y Cajal de Madrid, e investigador del VHIO, en Barcelona. Entre
otras instituciones, Cortés es miembro de la Sociedad Española, Europea y Americana
de Oncología Médica (SEOM, ESMO, ASCO).
Pregunta:
¿En qué medida se conocen las
alteraciones que presenta el genoma en el
caso de cáncer de mama?
Respuesta:
Cada vez conocemos más, pero aún
nos queda mucho. No obstante, cuanto
más sabemos sobre la biología molecular
del tumor, más observamos su
complejidad. Por ejemplo, hoy sabemos
que conocer el genoma del cáncer de
mama no es más que una pequeña pieza
de la enfermedad. El conocimiento del
microambiente tumoral, la heterogeneidad
tumoral intra-paciente, la proteómica, y un
largo etcétera de disciplinas juegan un
papel tan importante o más que la
genómica en este tumor. El conocimiento
integral de todas ellas es un aspecto
fundamental para conseguir avances más
importantes y conseguir más y mejores
fármacos.
Pregunta:
En mujeres recientemente diagnosticadas, ¿son fiables las pruebas genéticas en la
predicción de la sensibilidad al tratamiento con quimioterapia?
Respuesta:
En la actualidad existen una serie de plataformas génicas que nos ayudan no
sólo a determinar el pronóstico del cáncer de mama recién diagnosticado, sino que
también nos ofrecen una idea sobre la sensibilidad a la quimioterapia en general, pero
no sobre ningún fármaco en concreto. Desde mi punto de vista, aunque estas
herramientas pueden ayudar, la decisión de dar uno u otro tratamiento aún no
debemos basarla en la genética del tumor.
El doctor D. Javier Cortés, jefe del Grupo de
Cáncer de Mama y Melanoma del Instituto de
Oncología del Hospital Vall de Hebron de
Barcelona.

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Pregunta:
¿En qué medida la biología tumoral ha contribuido a hacer tratamientos más
personalizados?
Respuesta:
Esto es una realidad en muchos tumores, pero no lo es aún en cáncer de mama.
Desde un punto de vista clínico, tan sólo los receptores hormonales y la proteína
HER2 (que es también biología tumoral), son los que consideramos a la hora de
decidir qué tratamiento debe recibir un paciente. Ya existen estudios con resultados
muy prometedores que van por esta línea, y es muy probable que en un futuro la
mayoría de las decisiones terapéuticas se basen principalmente en la biología del
cáncer.
Pregunta:
El test basado en firmas genómicas que indican quimioresistencia,
quimiosensibilidad y sensibilidad hormonal permiten conocer qué pacientes tienen
más posibilidades de supervivencia al tratarse con quimioterapia…
Respuesta:
Todas las firmas genéticas disponibles se desarrollaron en la clínica como
herramientas pronósticas y como tal deben utilizarse. Es fácil entender que los
tumores con peor pronóstico sean aquellos tumores más agresivos y, por lo tanto,
respondan mejor a los tratamientos de quimioterapia. Por el contrario, aquellos
tumores con una biología más benigna son más sensibles, en líneas generales, al
tratamiento hormonal. De hecho, ninguna de estas plataformas se utiliza a la hora de
decidir un tratamiento de quimioterapia o de hormonoterapia cuando el paciente ha
desarrollado metástasis.
Pregunta:
¿Puede la terapia hormonal afectar al pronóstico de la enfermedad?
Respuesta:
Por supuesto que afecta. Desde hace unos años sabemos que administrar
tratamiento de hormonoterapia a pacientes con tumores de mama hormonopositivos
disminuye, no sólo las posibilidades de que aparezca metástasis, sino que también
decrece el riesgo de recidiva. Actualmente tenemos un abanico importante de
tratamientos hormonales que han mejorado el pronóstico respecto al clásico
tarnoxiteno y, conforme vamos conociendo mejor la biología tumoral, iremos
incorporando nuevos tratamientos que se combinarán con las hormonas. Ello,
probablemente, mejorará aún más el pronóstico en pacientes curables, como ya lo
está haciendo en aquellos con metástasis.
Pregunta:

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Recientes investigaciones han mostrado un nuevo tratamiento contra el cáncer de
mama basado en la combinación de nuevos análogos de vitamina O con
quimioterapia. El trabajo demuestra que la combinación de nuevos análogos de
vitamina O con la quimioterapia utilizada de forma habitual en el tratamiento del cáncer
de mama más agresivo - basada en cisplatino - es más efectiva que la administración
de quimioterapia de forma aislada.
Respuesta:
Hay estudios de laboratorio que sugieren que la vitamina O puede aumentar
la muerte celular inducida por quimioterapia, no sólo del cisplatino, sino también de
otros fármacos. Aunque es una observación interesante, hay muy pocos datos
clínicos al respecto. Desde mi punto de vista, a día de hoy no se puede recomendar
suplementos de vitamina O si el objetivo es mejorar la eficacia de la quimioterapia.
Pregunta:
El primer fármaco inmuno-conjugado para mama HER2+ aumenta la eficacia
terapéutica con un beneficio añadido: ¿ha minimizado la toxicidad?
Respuesta:
Sí, efectivamente. Se trata de un medicamento muy interesante llamado TOM 1 ..
Es un fármaco que combina el trastuzumab (un anticuerpo monoclonal contra la
proteína HER2, presente en un 15-20% de las pacientes con cáncer de mama) y el OM
1, un medicamento de quimioterapia muy potente. De manera muy novedosa, el OM 1
va unido al trastuzumab, y sólo dentro de la célula tumoral se libera una especie de
"caballo de Troya". El resultado es una actividad tumoral muy interesante con una
toxicidad mínima. Desde el hospital Ramón y Cajal, en Madrid, y el VHIO, en Barcelona,
estamos liderando un programa con nuevos fármacos anti HER2 muy atractivo. Dos de
los medicamentos que estamos estudiando dentro de estudios clínicos son
tremendamente prometedores; uno de ellos funciona de una manera parecida a como
lo hace el TOM1, y el otro optimiza el mecanismo de acción del trastuzumab,
potenciando sus propiedades inmunológicas. Es muy probable que estos fármacos
estén en la clínica dentro de pocos años.
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N-20140514
Cáncer de mama: el valor de la investigación
Un artículo del oncólogo Javier Cortés
En menos de un año se han incorporado a nuestro Sistema Nacional de Salud
nuevos fármacos para el cáncer de mama, como el nuevo anticuerpo monoclonal
Pertuzumab. Conviene tener en cuenta que estas novedades no valen para todas las
pacientes, si bien todas las pacientes deben beneficiarse de la mejor opción posible
para su tumor.

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El doctor Javier Cortés, jefe del Grupo de Cáncer de Mama y Melanoma del Instituto
de Oncología del Hospital Vall d’Hebron de Barcelona, repasa el avance de la
investigación en los tres tipos principales de cáncer de mama, “con pasos pequeños
pero continuos” y ve en la inmunoterapia (la lucha contra las células malignas con
nuestras propias defensas) una revolución que podría suponer incluso la curación de
pacientes que han desarrollado metástasis. Por eso, apunta, “no se puede seguir
recortando en investigación”. Este oncólogo, que codirige la Unidad de Cáncer de
Mama del Instituto Oncológico Baselga (IOB), es autor de más de 90 publicaciones en
revistas científicas como The Lancet o The New England Journal of Clinical Oncology.
En menos de un año se han incorporado a nuestro Sistema Nacional de Salud
nuevos fármacos para el cáncer de mama. Hace apenas unas semanas le llegaba el
turno a un nuevo anticuerpo monoclonal, el Pertuzumab. Conviene tener en cuenta
que estas novedades (como explico más adelante), no valen para todas las pacientes,
si bien todas las pacientes deben beneficiarse de la mejor opción posible para su
tumor.
En cualquier caso, lo que parece fuera de toda duda es que su abordaje atraviesa
un momento relevante y que detrás de algunos de los principales hitos que están
contribuyendo a cambiar la historia natural de la enfermedad hay un esfuerzo de
investigación clínica en el que merece destacarse el papel de liderazgo desempeñado
EL CÁNCER DE MAMA: EL VALOR DE LA INVESTIGACIÓN

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por la oncología española. Es por ello un buen momento para revisar los últimos hitos
ligados a su manejo.
El cáncer de mama es el tipo de cáncer más frecuente en las mujeres. Alrededor de
24.000 mujeres (y unos 250 hombres), se diagnostican cada año de esta enfermedad
en España. Sin embargo, también es uno de los tumores con un porcentaje de
curaciones más elevado. Aproximadamente, un 75 a 80% de las pacientes se curarán.
Y ello es debido a múltiples factores; por un lado a la implementación de las pruebas
de screening o diagnóstico precoz, que hace que muchos tumores se diagnostiquen
en etapas muy tempranas.
Pero, por otro lado, al mejor conocimiento de la biología molecular del cáncer y al
poder contar con más y mejores tratamientos, cada vez más selectivos y con menos
efectos secundarios. En los últimos años, se han publicado grandes estudios con
nuevos tratamientos, muchos de ellos liderados por investigadores españoles.
Desde un punto de vista clínico hay tres grandes tipos de cáncer de mama,
dependiendo de si tienen o no tres tipos de receptores (o proteínas) específicas; los
receptores de estrógenos y de progesterona (también conocidos como receptores
hormonales) y un receptor de membrana llamado HER2.
De esta forma, podemos tener tumores que tiene receptores hormonales, pero no
HER2; son los llamados cánceres de mama hormonodependientes u hormonales. En
segundo lugar, aquellos que tiene HER2, y los llamamos cánceres de mama HER2-
positivos; y los que no tienen ninguno de estos tres receptores y los llamamos
cánceres de mama triple negativos.
Si hay tumores donde el pronóstico ha cambiado de manera dramática ha sido el
de los tumores de mama HER2-positivos. La razón es sencilla. Estos tumores
dependen de esta proteína para sobrevivir; es su tendón de Aquiles. Por lo tanto, su
bloqueo hace que los tumores sea muy frágiles y las células se mueran.
Estos tumores de mama, los HER2-positivos, que eran hasta hace tan solo unos
pocos años los de peor pronóstico, gracias a los nuevos tratamientos, han pasado a
ser los de mejor pronóstico. De hecho, el porcentaje de pacientes que se curan de
estos tumores roza el 90%.
Existen en la actualidad diversas modalidades de tratamiento. El más importante es
el de los llamados anticuerpos monoclonales. El primero de ellos, el trastuzumab, se
aprobó en nuestro país hace unos 10 años. En la actualidad existen otros tres
fármacos aprobados y se espera que los próximos años haya más de 10. Es posible
que estemos ante uno de los primeros cánceres en los que la curación o cronificación
sea un hecho y nuestras pacientes dejen de morirse por esta enfermedad.

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Sin embargo, el grupo de tumores más numerosos es el de los tumores
hormonales, cuyo tratamiento de base es el antihormonal. El conocimiento de la
biología de estos tumores ha permitido el desarrollo de nuevos fármacos que buscan
inhibir los distintos mecanismos que tiene las células para hacerse resistente a estos
fármacos. Entre ellos, hay un vía de activación (una especie de cascada de proteínas
en la que se activan unas a otras) llamada vía de PI3K/AKT/mTOR. Cuando esta vía se
activa, la enfermedad se hace resistente a los tratamientos clásicos de
hormonoterapia.
En la actualidad, podemos inhibir estas vías con multitud de fármacos, la mayoría de
ellos en estudios clínicos. Sin embargo, tenemos ya la posibilidad de utilizar algunos
(como el everolimus) para el tratamiento de nuestras pacientes si el oncólogo lo
estima oportuno. Es previsible que en un futuro cercano, otra plétora de fármacos nos
llene de ilusión y de optimismo en este sentido. Nuevas y numerosas dianas o
proteínas se están posicionando como posibles para el tratamiento de estos tumores.
En los tumores triple negativos, la investigación se basa de nuevo en el conocimiento
de la biología molecular y el descubrimiento de más y mejores fármacos de
quimioterapia.
Sin embargo, es en el campo de la inmunoterapia donde veremos los mayores
avances contra el cáncer de mama. A pesar de no tener todavía ningún fármaco
aprobado e ir la investigación en este campo muy por detrás respecto a otros tumores,
la revolución en esta disciplina será, a mi juicio, de tal magnitud que probablemente
podamos empezar a ver pacientes que se curen a pesar de haber desarrollado
metástasis. Potenciar nuestras propias defensas frente a las células malignas será en
los próximos años el tratamiento más activo para muchos tipos de tumores.
Los avances en cáncer son pequeños, pero continuos. Hace unos 40 años
curábamos el 50% de los tumores; hoy estamos cerca del 80%. Nuestras autoridades
sanitarias y la sociedad han de concienciarse de la importancia de cada paso que se
está dando. No se pueden negar los recursos necesarios para que estos tratamientos
lleguen a toda la población y no se puede seguir recortando en investigación: si
queremos curar el cáncer, necesitamos el esfuerzo de todos. Y el esfuerzo es humano,
sí, pero también económico.
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N-20151108
POR JAVIER CORTÉS , ONTÓLOGO
Más conocimiento y más complejidad sobre el tumor
Lo peor del cáncer en general, y del cáncer de mama en particular, es el propio
nombre. “Cáncer” es una palabra que todavía conlleva un estigma personal y social y
que muchas veces se asocia con sufrimiento y muerte. Aunque desgraciadamente hay
muchas pacientes que no se pueden curar, la inmensa mayoría sí lo consiguen. La
incidencia de este tumor va aumentando, pero el de fallecimientos va claramente

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disminuyendo, especialmente en los países de nuestro entorno. La razón más
importante es el diagnóstico precoz, y aquí la mamografía juega un papel
determinante.
Pero a su vez, el conocimiento cada vez mejor del cáncer de mama y de sus
mecanismos moleculares, hace que dispongamos de más y mejores tratamientos que
también han ayudado mucho. El debate que existe en EE.UU y Gran Bretaña donde se
duda del beneficio de someter a la totalidad de las pacientes a tratamiento no va tan
mal encaminado. Empezamos a conocer mejor algunos mecanismos especialmente en
modelos animales y cada vez podemos “afinar” más en predecir qué pacientes harán o
no metástasis. Esto nos ha ayudado a disminuir el número de mujeres a las que les
damos tratamiento de quimioterapia tras la cirugía.
En este sentido, las plataformas génicas son una herramienta de gran ayuda y
están disponibles en casi todos los hospitales de nuestra comunidad. No obstante, y a
pesar del avance sobre el conocimiento del tumor, la realidad es que hasta la fecha
aún no sabemos con exactitud por qué dos tumores iguales en tamaño y biología se
comportan de manera distinta.
Probablemente, las características del tumor sean importantes, pero el
sistema inmunitario de cada paciente puede tener también un papel muy relevante.
Cuanto más vamos sabiendo sobre la biología molecular del cáncer en general, y del
cáncer de mama en particular, nos vamos dando cuenta de su complejidad inherente.
Por ejemplo, hoy sabemos que conocer el genoma del cáncer de mama no es más
que una pequeña pieza de la enfermedad.
El conocimiento del microambiente tumoral, la heterogeneidad tumoral intra-
paciente, la proteómica, y un largo etcétera de disciplinas juegan un papel tan
importante o más que la genómica en esta enfermedad. El conocimiento integral de
todas ellas es un aspecto fundamental para conseguir avances más importantes y
conseguir más y mejores fármacos.
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N-20140630
El fármaco sacado de la basura que alarga la vida de
las enfermas de cáncer
Por Muño Domínguez.
Un nuevo fármaco cuyo diseño clínico ha sido liderado por expertos españoles,
permite alargar varios meses la vida de mujeres que sufren cáncer de mama.
“Este ha sido el Mundial de la oncología española”. Así resumía el médico Javier
Cortés la llegada a España de un nuevo fármaco cuyo diseño clínico ha sido liderado
por expertos españoles y que permite alargar varios meses la vida de mujeres que
sufren un subtipo de cáncer de mama.

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La historia, ha explicado Cortés, comenzó hace 10 años. Fue entonces cuando su
equipo, liderado por el oncólogo español José Baselga, se acercó a la empresa
Genentech de EEUU. Le pidieron que les dejaran probar un fármaco desarrollado por
la compañía en pacientes de cáncer de mama positivos para la proteína HER2. Los
análisis anteriores no habían dado los resultados esperados y el fármaco estaba “en la
basura”, recuerda Cortés.
“Las relaciones fueron difíciles pero finalmente nos dejaron llevar a cabo un
pequeño ensayo liderado por España que resultó ser un éxito”, ha explicado Cortés,
vicedirector del programa de cáncer de mama del Hospital Vall d’Hebron de Barcelona.
// Un estudio posterior con más de 800 pacientes llamado Cleopatra y con una
importante participación de médicos y hospitales españoles confirmó que aquel
fármaco, llamado pertuzumab y comercializado como Perjeta por la farmacéutica
Roche, podía alargar seis meses la vida sin progresión de la enfermedad en las
pacientes de cáncer de mama con HER2 positivo.
“Este es uno de los dos o tres fármacos contra el cáncer de mayor impacto que se
han desarrollado y está disponible gracias a España”, ha proclamado Cortés en una
rueda de prensa organizada por Roche en el Centro Nacional de Investigaciones
Oncológicas (CNIO).
Cientos de mujeres podrían beneficiarse del tratamiento. El uso del fármaco en
España por parte del Ministerio de Sanidad fue aprobado hace apenas una semana.
Por ahora está indicado como primera línea de tratamiento para las mujeres con el
subtipo de cáncer de mama HER2 positivo con metástasis.
Los tumores HER2 suponen entre un 15 y un 20% de todos los cánceres de mama.
Entre 500 y 600 mujeres en España podrían beneficiarse del tratamiento, según ha
explicado Cortés. El nuevo tratamiento con pertuzumab se administra junto al
convencional, que consiste en Herceptin, otro fármaco específico para HER2 que
también comercializa Roche, y el fármaco de quimioterapia docetaxel.
El nuevo tratamiento con los tres fármacos juntos permite llegar “hasta los 18 o 20
meses sin que progrese la enfermedad y esto es muy importante pues permite a las
pacientes hacer una vida normal”, ha resaltado Ana Lluch, jefa del servicio de
Oncología y Hematología del Hospital Clínico de Valencia y que también ha participado
en los ensayos. Los últimos datos disponibles del ensayo Cleopatra muestran que el
nuevo tratamiento reduce el riesgo de muerte en un 34%, según una nota de prensa de
Roche, aunque los datos absolutos de supervivencia global no están disponibles. El
equipo espera poder publicarlos en septiembre.
Los últimos datos disponibles del ensayo Cleopatra muestran que el nuevo
tratamiento reduce el riesgo de muerte en un 34%.

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El mismo tratamiento podría ofrecer más ventajas si se usa en fases más tempranas.
Ahora el objetivo es “curar los tumores HER2 en otros tipos de pacientes”, resalta
Lluch.
La médico se refiere a pacientes en las que el tumor de mama no se ha extendido a
otros órganos. En concreto, recuerda que ya hay en marcha dos ensayos clínicos con
pacientes en España en los que se va a investigar la efectividad del nuevo tratamiento
antes y después de la cirugía con pacientes en fases tempranas. // Y el mismo objetivo
podría trasladarse incluso a las pacientes con metástasis. “Probablemente esta sea la
primera enfermedad metastásica que consigamos cronificar”, ha explicado Miguel
Martín, presidente del Grupo de Investigación del Cáncer de Mama y jefe de Oncología
Médica del Hospital Gregorio Marañón
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Divulgación de la lucha contra el cáncer
(z)
Ana Lluch, Jefa de Oncología del Hospital clínico de Valencia.
Trazas de lucha e investigación contra el cáncer de mama.
Oviedo, 22 de noviembre de 2015 / Víctor Manuel Cortijo Rubín de Celis