resumen síntesis nucleótidos para alumnos de medicina

1. METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS
Síntesis y degradación
• Tercera Fase
Bioquímica Medica

2. Nucleótido

3. Nucleósido

5. FUNCIONES DE LOS
NUCLEOTIDOS
1. Constituyentes de los ácidos nucleicos
2. Compuestos ricos en energía que dirigen los procesos
metabólicos (fundamentalmente la biosíntesis) en todas las células
3. Señales químicas capaces de responden a estímulos
extracelulares en los sistemas celulares (estímulos extracelulares de
tipo hormonal y de otros tipos)
4. Componentes estructurales de cofactores enzimáticos e
intermedios metabólicos

7. Biosíntesis de
nucleótidos
VIA DE SALVAMENTO
VIA DE NOVO
A partir de precursores de bajo peso
molecular: aa, ATP, CO2…
A partir de nucleósidos o bases
exógenos o productos de degradación
Ribosa activada (PRPP)

8. Síntesis de novo

10. • TEMARIO:
- Origen de los átomos del anillo púrico
- Síntesis de Novo de nucleotidos Púricos
- Regulación de la síntesis de nucleótidos púricos
- Vía de Salvataje de las purinas
- Degradación de nucleótidos Púricos
- Enfermedades asociadas al metabolismo de
las purinas:
• Gota
• Síndrome de Lesch Nyhan

11. C
C
C
N
N
C
H
NH
CH
N
Glicina
CO2
Aspartato
Formiato
Formiato
Gluatamina
FIGURA 1.- Origen de los atomos del anillo púrico

12. 5

13. O
HC
C NH
CHO
N
O
CH2
O
OH
OH
O
H
OH
O
P
O
CH2
O
OH
OH
O
H
OH
O
P
P
O
O
OH
O
OH
OH
O
P
ADP
AMP
FOSFORRIBOSIL
PIROFOSFATO
SINTETASA
Fosforribosil pirofosfato(PRPP)
NH2
O
CH2
O
OH
OH
O
H
OH
O
P
Glutamina + H2O
Glutamato + PPi
AMIDO
FOSFORRIBOSIL
TRANSFERASA
Fosforribosil amina
Glicina + ATP
ADP + Pi
FOSFORRIBOSIL
GLICINAMIDA
SINTETASA
O
HC
C NH
NH2
O
CH2
O
OH
OH
O
H
OH
O
P
Fosforribosil glicinamida
Ribosa 5 fosfato
O
CH2
O
OH
OH
O
H
OH
O
P
OH
N10
-Formil THF
THF
FOSFORRIBOSIL
GLICINAMIDA
FORMIL
TRANSFERASA
Fosforribosil formil glicinamida
HC
C
N
H2
NH
CHO
N
O
CH2
O
OH
OH
O
H
OH
O
P
Glutamina + H2O+ ATP
Glutamato + ADP+Pi
FOSFORRIBOSIL
FORMIL
GLICINAMIDINA
SINTETASA
Fosforribosil formil glicinamidina
HC
C
N
H2
N
CH
N
O
CH2
O
OH
OH
O
H
OH
O
P
ATP
ADP + Pi
FOSFORRIBOSIL
AMINOIMIDAZOL
SINTETASA
Fosforribosil aminoimidazol
C
C
C
N
H2
N
CH
N
O
O
H
O
CH2
O
OH
OH
O
H
OH
O
P
CO2
FOSFORRIBOSIL
AMINOIMIDAZOL
CARBOXILASA
Fosforribosil aminoimidazol carboxílico
FIGURA 2.- Sintesis de Inosina monofosfato
ATP

14. COOH
CH2
HC
COOH
C
C
C
N
H2
NH
N
CH
N
O
O
CH2
O
OH
OH
O
H
OH
O
P
Fosforribosil aminoimidazol carboxílico
Aspartato + ATP
ADP + Pi
FOSFORRIBOSIL
AMINOINIDAZOL
SUCCINOCARBOXI
AMIDA SINTETASA
Fosforribosil aminoimidazol carboxí-
amida succinico
C
C
C
N
H2
N
H2
N
CH
N
O
O
CH2
O
OH
OH
O
H
OH
O
P
Fumarato
FOSFORRIBOSIL
AMINOIMIDAZOL
CARBOXILASA
Fosforribosil aminoimidazol carboxí-
amida
C
C
C
N
N
H2
CH
N
CH
N
O
O
O
CH2
O
OH
OH
O
H
OH
O
P
N10
Formil THF FOSFORRIBOSIL
AMINOIMIDAZOL
CARBOXIAMIDA
FORMIL TRANSFERASA
THF
Fosforribosil formil aminoimidazol
carboxíamida
C
C
C
N
N
H
C
H
N
CH
N
O
O
CH2
O
OH
OH
O
H
OH
O
P
Fosforribosil formil aminoimidazol
carboxíamida
H2O
INOSINA
MONOFOSFATO
CICLOHIDROLASA
Inosina monofosfato (IMP)

15. C
C
C
N
N
H
C
H
N
CH
N
O
O
CH2
O
OH
OH
O
H
OH
O
P
Inosina monofosfato (IMP)
Aspartato + GTP
GDP + Pi
COOH
CH2
CH
HOOC
NH
C
C
C
N
N
H
C
H
N
CH
N
O
CH2
O
OH
OH
O
H
OH
O
P
NAD+
+ H2O
NADH + H+
O
C
C
C
N
H
N
H
C
N
CH
N
O
O
CH2
O
OH
OH
O
H
OH
O
P
Xantosina monofosfato (XMP) Adenilsuccinato
Guanosina monofosfato (GMP) Adenosina monofosfato (AMP)
Glutamina
ATP + H2O GUANOSINA
MONOFOSFATO
SINTETASA
Fumarato
ADENILSUCCINATO
SINTETASA
INOSINA MONOFOSFATO
DESHIDROGENASA
ADENILSUCCINATO
LIASA
Glutamato
AMP +PPi
NH2
C
C
C
N
N
H
C
H
N
CH
N
O
CH2
O
OH
OH
O
H
OH
O
P
N
H2
C
C
C
N
N
H
C
N
CH
N
O
O
CH2
O
OH
OH
O
H
OH
O
P
FIGURA 3.- Sintesis de AMP y GMP

16. ADP
AMP
FOSFORRIBOSIL
PIROFOSFATO
SINTETASA
Fosforribosil pirofosfato(PRPP)
Glutamina + H2O
Glutamato + PPi
AMIDO
FOSFORRIBOSIL
TRANSFERASA
Fosforribosil amina
Glicina + ATP
ADP + Pi
FOSFORRIBOSIL
GLICINAMIDA
SINTETASA
Fosforribosil glicinamida
Ribosa 5 fosfato
N10
-Formil THF
THF
FOSFORRIBOSIL
GLICINAMIDA
FORMIL
TRANSFERASA
Fosforribosil formil glicinamida
Glutamina + H2O+ ATP
Glutamato + ADP+Pi
FOSFORRIBOSIL
FORMIL
GLICINAMIDINA
SINTETASA
Fosforribosil formil glicinamidina
ATP
ADP + Pi
FOSFORRIBOSIL
AMINOIMIDAZOL
SINTETASA
Fosforribosil aminoimidazol
CO2
FOSFORRIBOSIL
AMINOIMIDAZOL
CARBOXILASA
Fosforribosil aminoimidazol carboxílico
Esqema 1.- Acción de las sulfonilamidas
Aspartato + ATP
ADP + Pi
FOSFORRIBOSIL
AMINOINIDAZOL
SUCCINOCARBOXI
AMIDA SINTETASA
Fosforribosil aminoimidazol carboxí-
amida succinico
Fumarato
FOSFORRIBOSIL
AMINOIMIDAZOL
CARBOXILASA
Fosforribosil aminoimidazol carboxí-
amida
N10
Formil THF FOSFORRIBOSIL
AMINOIMIDAZOL
CARBOXIAMIDA
FORMIL TRANSFERASA
THF
Fosforribosil formil aminoimidazol
carboxíamida
H2O
INOSINA MONOFOSFATO
CICLOHIDROLASA
Inosina monofosfato
(IMP)
Reacciones inhibidas
indirectamente por las
sulfonilamidas que
impiden la sintesis de
ácido fólico por
compentencia con el
ácido p-amino benzoico.
Las sulfonilamidas
impiden la síntesisde
ácido fólico en las
bacterias susceptibles

17. BIOSINTESIS
DEGRADACIO
N
NUCLEOTIDOS
PURICOS
NUCLEOTIDOS
PIRIMIDINICOS

18. Ribosa - 5 - P PRPP Fosforribosil
amina
IMP
Adenil
succinato
Xantosina
monofosfato
AMP ADP ATP
GMP GDP GTP
+
- -
FIGURA 4.- Regulacion de la sintesis de nucleotidos púricos

19. SINTESIS DE
SALVAMENTO

20. Adenina
NH2
C
C
C
N
N
H
C
H
N
H
CH
N
Adenosina monofosfato
(AMP)
PPi
PRPP
ADENINA FOSFORRIBOSIL
TRANSFERASA
NH2
C
C
C
N
N
H
C
H
N
CH
N
O
O
H
OH
O
P
O
CH2
OH
OH
H
O
C
C
C
N
N
H
C
N
H
CH
N
N
H2
Guanina
O
C
C
C
N
N
H
C
H
N
H
CH
N
Hipoxantina
O
C
C
C
N
N
H
C
N
CH
N
N
H2
O
O
H
OH
O
P
O
CH2
OH
OH
H
O
C
C
C
N
N
H
C
H
N
CH
N
O
O
H
OH
O
P
O
CH2
OH
OH
H
PPi
PRPP
HIPOXANTINA:GUANINA
FOSFORRIBOSIL TRANSFERASA
Guanina monofosfato
(AMP)
Inosina monofosfato
(AMP)
VIAS DE RESCATE DE LOS NUCLEOTIDOS PURICOS
GMP
IMP

21. DEGRADACION DE LOS NUCLEOTIDOS PURICOS
ACIDO URICO
XANTINO OXIDASA
XANTINO OXIDASA

22. CATABOLISMO DE
LOS NUCLEOTIDOS
PURICOS

23. FORMACION DEL ACIDO URICO

24. alopurinol
aloxantina
hipoxantina xantina
Ac. urico
Figura.- Efecto inhibitorio del alopurinol sobre la xantina oxidasa
XO XO

26. CRISTALES DE ACIDO URICO
FOTOGRAFIADOS BAJO LUZ POLARIZADA

27. GOTA

28. SINDROME DE LESCH NYHAN:
Artritis gotosa
Trastornos neuropatológicos graves
asociados a retraso mental, conducta
agresiva y de automutilzación

30. • TEMARIO:
– Síntesis de “novo” de los nucleótidos pirimidínicos
– Regulación de la biosíntesis de “novo de los
nucleótidos pirimidínicos
– Vía de recuperación de los nucleótidos
pirimidínicos
– Degradación de los nucleótidos pirimidínicos
– Enfermedades asociadas al metabolismo de las
pirimidinas
– Síntesis de Desoxirribonucleótidos
– Síntesis de Timidina monofosfato

31. ASPARTATO
GLUTAMINA
PROCEDENCIA DE LOS ATOMOS DEL
ANILLO PIRIMIDINICO DURANTE LA
SINTESIS DE NUCLEOTIDOS PIRIMIDINICOS

32. GLUTAMINA + HCO3
2 ATP 2 ADP + Pi
CARBAMIL
FOSFATO
N-CARBAMIL
ASPARTICO
DIHIDROOROTATO
H2O
ACIDO OROTICO
PRPP PPi
ACIDO
OROTIDILICO
UMP
CO2
SINTESIS DE NOVO DE
NUCLEOTIDOS PIRIMIDINICOS
ATC
CPS II
DIHIDROOROTASA
REDUCTASA
NAD
NADH2
TRANSFERASA DESCARBOXI
LASA
aspártico

33. CH
CH
C
N
N
H
C
O
O
O
CH2
O
OH
OH
O
H
OH
O
P
H
H
CH
CH
C
N
N
H
C
O
O
O
CH2
O
OH
OH
O
H
OH
O
P
H
H
COOH
CH
CH
C
N
H
N
H
C
O
O
COOH
CH2
HC
C
N
H
N
H
C
O
O
COOH
O
H
CH2
CH
C
N
H
NH2
C
O
O
COOH
HCO3
-
+ Glutamina + H2O
H2O
DEHIDROOROTASA
Aspartato
Pi
ASPARTATO
TRANSCARBAMILASA
2 ATP
2 ADP + Pi
+ Glutamato
CARBAMIL
FOSFATO
SINTATASA
NH2
C
O
OH
O
OH
O
P
Carbamil fosfato
Carbamil aspartato
Dehidroorotato
NAD+
(FAD, FMN)
NADH + H+
DEHIDROOROTATO
DESHIDROGENASA
orotato
orotato
PRPP
PPi
OROTATO
FOSFORRIBOSIL
TRANSFERASA
Orotidina monofosfato
(OMP)
CO2
OMP
DESCARBOXILASA
Uridina monofosfato
(UMP)
FIGURA 6.- Sintesis de Uridina monofosfato

34. VIA
METABOLICA
SINTESIS DE
UREA
SINTESIS DE
NUCLEOTIDOS
PIRIMIDINICOS
FUENTE
DE N
AMONIO GLUTAMINA
LOCALIZACION MITOCONDRIA CITOSOL
ACTIVADOR N-ACETIL-
GLUTAMATO
PRPP
INHIBIDOR UTP
COMPARACION DE LA CARBAMIL FOSFATO SINTESA
CPS I CPS II

36. SINTESIS DE
CTP

37. SINTESIS DE LOS
NUCLEOTIDOS CITIDILICOS
UMP UDP UTP
CTP
Glutamina
Glutámico
ATP
ADP + Pi
ATP ADP
ATP ADP
CTP SINTEASA

38. DIFERENCIAS ENTRE LA VIA DE SINTESIS DE
NOVO DE LOS NUCLEOTIDOS PURICOS Y
PIRIMIDINICOS
• N.Pu : Se forma de frente el nucleótido.
• N.Pi : Se forma primero el anillo pirimidí-
nico y después se agrega la ribosa P.
• N.Pu : Todas las enzimas son citosólicas
• N.Pi : La orotato reductasa es mitocondrial

39. GLUTAMINA + HCO3
2 ATP 2 ADP + Pi
CARBAMIL
FOSFATO
N-CARBAMIL
ASPARTICO
DIHIDROOROTATO
H2O
ACIDO OROTICO
PRPP PPi
ACIDO
OROTIDILICO
UMP
CO2
ATC
CPS II
DIHIDROOROTASA
REDUCTASA
NAD
NADH2
TRANSFERASA
DESCARBOXI
LASA
aspártico
UTP CTP
UMP
CMP
(En Bacterias)
REGULACION DE LA SINTESIS DE NOVO DE
LOS NUCLEOTIDOS PIRIMIDINICOS

40. CTP
CO2 + Glutamina + ATP carbamil
fosfato
Carbamil
aspartato
UMP UTP
-
-
FIGURA 8.- Regulación de la sintesis de nucleótidos pirimidinicos

41. ENFERMEDADES ASOCIADAS A LA
SINTESIS DE LAS PIRIMIDINAS
CARBAMILFOSFATO
ACIDO OROTICO
ACIDO OROTIDILICO (OMP)
UMP
FOSFORRIBOSIL
TRANSFERASA
DESCARBOXILASA
ACIDURIA
OROTICA
TIPO I
DEFICIENCIA
DEFICIENCIA
(ANEMIA, LEUCOPENIA Y
MENOR DESARROLLO)
TIPO II

43. SINTESIS DE LOS
DESOXIRRIBONUCLEOTIDOS
NADPH2
NUCLEOSIDOS
DIFOSFATO
DESOXINUCLEOS-
SIDO DIFOSFATO
TIORREDOXINA
REDUCIDA
TIORREDOXINA
OXIDADA
NADP
RIBONUCLEÓTIDO
REDUCTASA
TIORREDOXINA
REDUCTASA
(ADP, GDP, CDP, UDP)
(dADP, dGDP, dCDP, dUDP)

45. Base
CH2
O
P
O
OH
O
H
OH
O
O
P
O
OH
OH
H
Base
CH2
O
P
O
OH
O
H
OH
O
O
P
O
H
OH
H
TIORREDOXINA
SH
SH
TIORREDOXINA
S
S
RIBONUCLEÓTIDO REDUCTASA
NTP, Mg+
TIORREDOXIN REDUCTASA
NADPH + H+
NADP+
O
H2
Ribonucleósido
difosfato (NDP)
Desoxirribonucleósido
difosfato (dNDP)
FIGURA 10.- Biosintesis de desoxirribonucleótidos

46. SINTESIS DEL TMP
• d-UMP
D-TMP
N 5-N 10
METILENTETRAHIDROFOLICO
DIHIDROFOLICO
TIMIDILATO SINTEASA

47. INHIBIDORES DE LA SINTESIS
DE TMP
d-UMP d-TMP
N-5 N-10
THF FH 2
FH4
5 FLUORURACILO FLUORO URIDINA MONOFOSFATO
INHIBIDOR
METOTREXATO
INHIBIDOR

48. TIMIDILATO SINTEASA
N5
,N10
metilen THF DHF
CH
CH
C
N
N
H
C
O
O
O
CH2
O
H
OH
O
H
OH
O
P
H
H
Desoxiuridina
monofosfato (dUMP)
CH
C
N
N
H
C
O
O
O
CH2
O
H
OH
O
H
OH
O
P
H
H
CH3
Desoxitimidina
monofosfato (dTMP)
FIGURA 11.- Biosintesis de ácido desoxitimidílico

49. Serina
FdUMP
NADPH + H+
Aminopterin
Ametopterin
Trimetropim
N5
, N10
Metilen THF DHF
THF
dUMP dTMP
NADP+
N
H2 CH COOH
CH2OH
N
H2 CH2 COOH
Glicina
SERINA
HIDROXIMETIL
TRANSFERASA
FIGURA 12.- Regeneración del N5
, N10
Metilen THF

50. N
NH
N
N
H2N
CH2
OH
C
O
Glutamato
N
H
N
NH
N
N
H2N
CH2
NH2
C
O
Glutamato
N
R
R = H Aminopterina
R = CH3 Ametopterina o metotrexato
NH
CH2
N
H2
NH2
OCH 3
OCH 3
OCH 3
Trimetropim
Dihidrofolato

51. FIGURA 9.- Vias de rescate de las bases pirimidínicas
Uridina UMP
ATP ADP
Citidina CMP
ATP ADP
Timidina TMP
URIDINA-CITIDINA CINASA
TIMIDINA CINASA
dCMP
desoxicitidina
ATP ADP
DESOXICITIDINA CINASA

52. VIA DE RECUPERACION EN LA
SINTESIS DE N. PIRIMIDINICOS
PIRIMIDINA PIRIMIDINA
NUCLEOSIDO 5P
PPi
PRPP
Pirimidina
fosforribosil
Transferasa

53. VIA DE RECUPERACION EN LA
SINTESIS DE N. PIRIMIDINICOS
URACILO + RIBOSA 1P URIDINA
Pi
UMP
URIDINA
FORFORILASA
URIDINA
QUINASA
ADP
ATP

54. DEGRADACION DE LOS
NUCLEOTIDOS PIRIMIDINICOS
URACILO
NH3
DIHIDROURACILO
N-CARBAMIL BETA
ALANINA
BETA ALANINA
TIMINA
DIHIDROTIMINA
N-CARBAMIL BETA
AMINO ISOBUTIRICO
BETA AMINOISOBUTIRICO
CITOCINA
Dihidropirimidina
deshidrogenasa
Dihidropirimidinasa

58. (Pirimidina
Nucleotidasa)

59. GRACIAS