Oncologia

1. TERAPIA BIOLOGICA
EN CANCER
ONCOLOGIA
CATEDRÁTICO: DR. JOSÉ MANUEL MATÍAS SALVADOR
ALUMNO: DÍAZ MARTÍNEZ BENHUR JAPHED

2. DISEÑO
Innovaciones
farmacologicas
OBJETIVO
Bloqueo de:
-Mutaciones
-Receptores
-Factores de
crecimiento
-Reparación
HERRAMIENTAS
Anticuerpos monoclonales
Moléculas pequeñas

3. Anticuerpos
monoclonales
Antagonizan
receptores de
superficie
Específicos
Semivida plasmática
prolongada
Administración
intermitente

4. Célula
cancerosa
Antígeno
tumoral
Moléculas de
señalización
intracelular
m-RNA
Terapias dirigidas a
ligandos
Inhibidores de
tirosìn cinasa
Agonista
«apoptosis»
Inhibidor de
angiogénesis
Antisentido
BLANCOS MOLECULARES
Wu et al. J. Cancer Mol. 2(2): 57-66, 2006

5. TERAPIAS BLANCO
INHIBIDORES DE TIROSÍN CINASA
INHIBIDORES DE LOS RECEPTORES DE FACTOR DE
CRECIMIENTO EPIDÉRMICO
IINHIBIDORES DE HER2/NEU
INHIBIDORES DE ANGIOGÉNESIS
INHIBIDORES DEL PROTEOSOMA
MODIFICADORES DE LA RESPUESTA BIOLÓGICA

6. INHIBIDORES DE LA
PROTEINA TIROSINA
CINASA

7. PROTEINAS
CINASAS
Regulan
crecimiento y
adaptación
celulares
Trascripción
génica
Síntesis del
ADN

8. PROTEINAS CINASAS
Cinasas que fosforilan
residuos de serina y
treonina
Cinasas que fosforilan
solo residuos de
tirosina
Cinasas con actividad
en los 3 residuos

10. BLANCOS FARMACOLOGICOS
INHIBIDORES
DE LA CINASA
BCR-ABL
IMATINIB
DESATINIBNILITINIB

12. ASPECTOS QUIMICOS
IMATINIB
• Compuesto principal un 2-fenil amino pirimidina
• Adición de un grupo 3 piridico en la posición 37 incrementa su potencia
• Introducción de N-metil piperazina (cadena lateral  mejoro hidrosolubilidad
DASATINIB
• Inhibidor de 2ª generación
• Desarrollo  serie de Z-aminopirdil
• Inhibe la cinasa de Src  une las configuraciones abiertas y cerradas de BCR-ABL
NILOTINIB
• Mayor potencia
• Estructura  favorece la formación de puentes de hidrogeno (Glu 286 y Asp 381)

13. FARMACOCINETICA IMATINIB
GLIVEC
• Administración oral, abs ( 2-4 hrs)
• Semivida de eliminación  18-40 h
• Principal metabolito activo  N-desmetil
• CYP3A4
INDICACIONES
• LMC:
• Crónica: 400 mg/dia, en niños > 3 años 340 mg/m2/dia
• Acelerada: 600mg/dia, en niños > 3 años 340 mg/m2/dia
• Crisis blastica: 600mg/dia, se puede ir incrementando
• LLA: 600 mg/dia
• SHE: 100 mg/dia
• TEGI: 400 mg/dia
• DFSP: 800 mg/dia
• REACCIONES ADVERSAS : Neutropenia, trombocitopenia, anemia , cefalea, nauceas, diarrea, vomito, dermatitis,
retención de liquido y edema

14. FARMACOCINETICA DASATINIB
SPRICEL
• Administracion oral
• Semivida plasmática de 3-5 h
• Posologia VO: tabs de 20, 50 y 70 mg
• REACCIONES ADVERSAS:
INDICACIONES
• LMC
• Fase crónica
• Fase acelerada

15. FARMACOCINETICA NILOTINIB
TASIGNA
• Se absorbe 30% después de su administración
• Semivida 17 h
• Metabolizado por CYP3A4
• Posología: capsulas de 200 y 150 mg
INDICACIONES
• LMC recién diagnosticadas
• LMC resistentes

16. INHIBIDOR DE LOS
RECEPTORES DEL FACTOR
DE CRECIEMIENTO
EPIDERMICO

18. EGFR
Pertenece la familia de ErbB
Esencial para el crecimiento y
diferenciación de las células epiteliales
Identificación de fosfotirocinasas por
otras proteínas (MAPK, PI3K, AKT y
STAT)
Excesiva expresión en canceres
epiteliales

19. INHIBIDORES DE EGFR
INHIBIDORES QUE SE UNEN AL
DOMINIO DE CINASAS
GEFITINIB
ERLOTINIB
ANTICUEROS MONOCLONALES
QUE SE UNEN AL DOMINIO
EXTRACELULAR
CETUXIMAB
PANITUMUMAB

20. GEFITINIB
IRESSA
• Bloqueo competitivo de la unión de ATP
• Administracion VO
• Semivida 41 h
• Metabolismo hepático por CYP
INDICACIONES-
REACCIONES ADVERSAS
• INDICACIONES:
• Tratamiento de cáncer pulmonar de células pequeñas
• REACCIONES ADVERSAS: diarrea y exantema pústula/papular, nauseas vomito, anorexia, fatiga

21. ERLOTINIB
TARCEVA
•Es una quinazolinamina inhibidora de la HER1/EGFR tirosina cinasa
•Administra VO
•Semivida 3 h
INDICACIONES
•2ª Línea de CPCNP: 150 mg al día
•Carcinoma pancreático localmente avanzado
EFECTOS
ADVERSOS
•Diarrea, exantema, anorexia, fatiga
•Neumopatias intesrticiales 0.5-2.5%
•Falla hepática
•Stevens Johnson, perforación GI, ulceración corneal, reacción mano-pie

22. CETUXIMAB
ERBITUX
• Inmunoglobulina G1  unión a dominio extracelular
• Administración IV  concentraciones de equilibrio 3ª sem
• Solución inyectable de 150 mg/ml
INDICAOCNES
• Ca. Cabeza y cuello
• Ca. Metastasico de colon (único fármaco)
• Dosis: carga de 400 mg/m2 vía IV semanal
EFECTOS
ADVERSOS
• Exantema, prurito, cambios ungeales, cefalea y diarrea
• Paro CP, neumopatia intersticial, hipomagnesemia
• Reaccion anafilactoide relacionada con IgE

23. PANITUMUMAB
VERTIBIX
• Ac IgG2k
• Union al dominio extracelular
• Administracion IV c/2 sem
• Concentraciones de equilibrio  3ª dosis
• Eliminacion 7.5 días
• Disponible en frasco-ámpula de 100 mg en 5 ml o 400 mg en 20ml
INDICACIONES
• Ca. Colorrectal metastásico dosis de 6 mg/kg
EFECTOS
ADVERSOS
• Exantema, toxicidad dermatologica
• Fibrosis pulmonar y anomalías electrolíticas

24. INHIBIDORES DE HER 2/neu
Tirosina cinasa que activa
señales de incremento
metastásico e inhibición de
la apoptosis

25. TRASTUZUMAB
HERCEPTIN
• Unión al dominio EC de HER 2/neu  inhibiendo la heterodimerizacion del receptor
• Primer Ac monoclonal aprobado para el tratamiento de tumores solidos
• Administración IV
• Semivida de 5.8 días
• Dosis de ataque de 4mg/kg en bolsa de infusión con 20 ml de Na/Cl
INDICACION
• Ca de mama metastásico
• Ca gástrico avanzado HER2/neu (+) combinado con capcetibina, 5-FU o compuesto de platino
EFECTOS
ADVERSOS
• Fiebre, escalofríos, nausea, disnea, lesiones cutaneas
• IC a dosis > de 10mg/kg

26. LAPATINIB
TYKERB
•Inhibe receptor de HER 2/neu
•Actividad antitumoral en pacientes con resistencia a TRASTUZUMAB
•Administracion VO y metabolismopor CYP3A4
•Semivida plasmática de 14 h
INDICACIONES
•Ca de mama resistente a TRASTUZUMAB
EFECTOS
ADVERSOS
•Diarrea, dolor abdominal y exacerbación de RGE
•Exanema acreiforme

27. INHIBIDORES DE LA
ANGIOGENESIS

28. INHIBIDORES DE
LA ANGIOGENESIS
BEVACIZUMAB
SUNITINIB
SORAFENIB
TALIDOMIDA

30. BEVACIZUMAB
AVASTIN
• Ac dirigido contra VEGF-A
• Retrasa la progresión de adenocarcinoma renal y en combinación con quimioterapia, eficaz en Ca pulmonar, colorrectal y mamario
• Administración IV, presentación en caja con un frasco-ámpula con 400 mg para 16ml
• Semivida de 4 sem
INDICACIONES
• Adenocarcinomas renales de células claras
• Glioblastoma multiforme recurrente
• Combinación con antineoplásicos
• + carboplatino y paclitex
• + folfox
• restablece sordera progresiva por neurofibromatosis tipo 2
EFECTOS
ADVERSOS
• Principales: lesión vascular y hemorragia
• Contraindicado en pacientes con : hemoptisis, metástasis cerebrales o diátesis hemorrágica
• Hipertensión, proteinuria, requiere tratamiento antihipertensivo prolongado
• Tromboembolismo arterial
• Perforación GI en pacientes con Ca de ovario

31. SUNITINIB
SUTENT
• Inhibición competitiva de la unión de ATP al dominio de tirosina cinasa en el receptor 2 de VEGF
• Administración oral y metabolismo por CYP3A4
• Metabolito activo: SU12662  Semivida de 80-110 h
• Disponible en capsulas de 12.5, 25 o 50 mg
• Se administran 50mg todos los días por 4 semanas, seguidos por 2 semanas de descanso
INDICACIONES
• Adenocarcinoma renal avanzado
• GIET  cuando han desarrollado resistencia a imatinib
EFECTOS
ADVERSOS
• Hemorragia, hipertensión, proteinuria,
• Fatiga 50-70%
• Hipotiroidismo 40-60%
• Mielosupresion, diarrea

32. SORAFENIB
NEXAVAR
• Dirigido a múltiples proteínas de tirosin cinasa (VEGF 1,2,3) Inhibe sus acciones catalíticas
• Administración VO, metabolizado por CYP3A4
• Semivida de: 20-27 h
• Disponible en comprimidos de 200 mg
• Los tratamientos inician con 200 mg /dia y aumenta según la tolerancia
INDICACIONES
• Carcinoma hepatocelular
• Adenocarcinoma renal metastásico
EFECTOS
ADVERSOS
• Hemorragia, hipertensión, fatiga, nauseas, diarrea, anorexia, mielosupresión

33. MECANISMO DE ACCION
TALIDOMIDA
Efectos Antiproliferativos,
proapoptoticos , inhibición
de NF-kβ y de A1BFL-1
Inhibición indirecta,
supresión de las
interacciones celulares con
moléculas de adhesión
Inhibición de IL-6 y TNFα
Inmunomodulacion:
aumento de citotoxicidad
mediada por NK y LT

34. TALIDOMIDA
• Se administra en dosis de 200-1200 mg/día
• Sus metabolitos se excretan por la orina
INDICACIONES
• MM dosis por lo común se incrementa en 200 mg cada
EFECTOS
ADVERSOS
• Sedación, fatiga, estreñimiento, neuropatía sensorial

35. LENALIDOMIDA
• Se administra VO con dosis de 25 mg/día en ciclos de 21-28 días
• 70% del fármaco se excreta por vía renal
• Depuración de Cr 30-50 ml/hr dosis de 10 mg/día
• <30 ml/hr dosis de 10 mg cada 2 día
INDICACIONES
• MM dosis por lo común se incrementa en 200 mg cada
EFECTOS
ADVERSOS
• Sedación, fatiga, estreñimiento, neuropatía sensorial

36. INHIBICION DEL
PROTEOSOMA

38. BORTEZOMIB
• Se administra IV 1.3 mg/m2 los días 1, 4, 8 y 11 de cada ciclo de 21días con reposo
de 10 días
• Se metaboliza por CYP3A4
INDICACIONES
• Tx inicial de MM y como tx MM después de recaídas con otros fármacos
• Linfoma de células del manto en recaída o resistente al tx.
EFECTOS
ADVERSOS
• Trombocitopenia, fatiga, neuropatía periférica, anemia, vomito, diarrea.

39. MODIFICADORES DE LA
RESPUESTA BIOLOGICA

40. Ejercen su efecto de manera directa e indirecta:
DIRECTA
Al unirse a receptores en
las células tumorales y
suministrar toxinas o
radionúclidos
INDIRECTA
Aumentando la
respuesta inmunitaria a
las células neoplásicas

41. Anticuerpos monoclonales
 Ha sido posible producir especies uicas de Ac. Murinos que reconocen un
antígeno especifico
 Los Ac. Murinos tienen semivida corta en seres humanos
 Los aprobados por la FDA son para canceres linfoides y de tumores solidos