Se discuten de manera breve las diferentes clasificaciones de los ensayos clínicos controlados (ECC) y su utilidad en la Investigación Clínica

1. Ensayos Clínicos Controlados
Jose Luis Viramontes

2. Objetivo de las GCPs
(Good Clinical Practice):
– Proteger los derechos, la seguridad y el
bienestar de los sujetos participantes en estudios
clínicos
– Garantizar la integridad científica (datos de
calidad)
• Cumpliendo con las regulaciones y los
estándares internacionales
Objetivo de la Investigación Clínica:
− Generar Datos Confiables

3. Tipo de Estudio Temporalidad Seguimiento Control Intervención
ECC Prospectivo Longitudinal Comparativo Experimental
Cohorte(s) Prospectivo Longitudinal Descriptivo o
Comparativo
Observacional
Casos y
Controles
Retrospectivo Longitudinal Comparativo Observacional
Encuesta Retrospectivo Transversal Descriptivo o
Comparativo
Observacional
Reporte de
Casos
Retrospectivo Longitudinal Descriptivo Observacional
Buscando la Mejor Evidencia…Buscando la Mejor Evidencia…
Diseño de los diferentes tipos de Estudios ClínicosDiseño de los diferentes tipos de Estudios Clínicos

4. II Revisión sistemática con varios ECC grandesRevisión sistemática con varios ECC grandes
IIII ECC de muestra grandeECC de muestra grande
IIIIII Revisión sistemática con varios ECC pequeñosRevisión sistemática con varios ECC pequeños
IVIV ECC de muestra pequeñaECC de muestra pequeña
IVIV Revisión sistemática de varios estudios de CohorteRevisión sistemática de varios estudios de Cohorte
VV Estudio de cohortesEstudio de cohortes
VIVI Revisión sistemática de variosRevisión sistemática de varios estudios de Casos y Controlesestudios de Casos y Controles
VIIVII Estudio de Casos y ControlesEstudio de Casos y Controles
VIIIVIII Revisión sistemática de varios estudios transversalesRevisión sistemática de varios estudios transversales
IXIX Estudio transversalEstudio transversal
XX Series de casosSeries de casos
Adaptado de Deveraux & Yusuf.Adaptado de Deveraux & Yusuf.
J Intern Med 2003;254:105-113J Intern Med 2003;254:105-113
Escala de Evaluación de la evidencia médicaEscala de Evaluación de la evidencia médica
(Niveles de Evidencia)(Niveles de Evidencia)

5. Ensayo Clínico
Clinical Trial (CT)
EC Controlado (ECC)
Controlled CT (CCT)
EC Aleatorizado (ECA)
Randomized CT (RCT)

6. Ensayo Clínico Controlado – ECC-CT
(Controlled Clinical Trial)
• Estudio comparativo que sigue un método
experimental en el cual los pacientes son distribuídos
en por lo menos 2 grupos, uno de control y otro con
intervención activa
Ensayo Clínico Aleatorizado –ECCA-RCT
(Randomized Controlled Trial)
• ECC/CT en el que se realiza una distribución al
azar de los pacientes en cada grupo

7. Hechos en Investigación Clínica
• Causalidad sólo puede ser establecida con un
Experimento bien diseñado
• Para demostrar EFICACIA debe hacerse un
ECC (diseño experimental)
• El ECC tiene el nivel más alto de evidencia
científica
• Las agencias regulatorias de todo el mundo
piden ECC para aprobar nuevos medicamentos

8. Clasificación de los ECCs
1. Por su rol en el desarrollo clínico
– Fase I a Fase IV (V)
1. Por su diseño
– Aleatorización, Ceguedad, Grupo Control, Placebo,
Distribución Estadística
1. Por su logística en la ejecución
– Internacional/Nacional, Multicentrico/Un solo centro,
Multi-institucional/Una sola institución
1. Por su financiamiento
– Vinculado o no con la Industria farmacéutica

9. 0
10
8
5
3
A
Ñ
O
S
REGISTRO
INTRODUCCION
1
2
2 - 5
5 - 10
10 - 20
SUBSTANCIAS
10,000 - 30,000
SUBSTANCIAS
INVESTIGACION
BASICA
SINTESIS
EXAMEN Y
BUSQUEDA
PRUEBAS PRECLINICAS
EN ANIMALES
FASE IV
FASE III
FASE II
FASE I
PRUEBAS CLINICAS
EN HUMANOS
FARMACOVIGILANCIA
FASE VNUEVAS INDICACIONES
Medicamento
En Investigación
New Drug
Application
Desarrollo de Medicamentos

10. Costos de Compuestos por Fase de
Desarrollo
$200
$250-700
$600-1 M
Center for the Study of Drug Development, Tufts University, 2001
The Truly Staggering Cost Of Inventing New Drugs (2/10/2012 Forbes)
Descubrimiento
Evaluación pre-clínica
Fase I clínica
Fase II clínica
Fase III clínica
Revisión por FDA
Evaluación adicional Post-Marketing
0 3 7 10 14
Años
Costo
(millones)
Total
$2-4 Billon

11. Inversión en I&D
• Inversión en I&D de la compañías farmacéuticas y de
biotecnologia fue de $57 billones en 2015
• El costo promedio de desarrollo de un medicamento por
una de las compañías farmacéuticas grandes es de por lo
menos US$4 billones, y puede llegar hasta US$11
billones
• Un solo Estudio Clínico puede costar hasta US$100
millones, y el costo combinado de los estudios clínicos y
de manufactura lo puede elevar hasta US$1 billon
• El gasto más importante en I&D se debe a fallas en
proceso (lo que daría un estimado ajustado de hasta
US$4 billones gastados por cada medicamento
aprobado) The Truly Staggering Cost Of Inventing New Drugs
(2/10/2012 Forbes)

12. Desarrollo de Medicamentos
Fases de la Investigación Clínica
• Fase Pre-clínica: Estudios en Animales
• Fase I: Farmacología en Humanos
– Voluntarios Sanos para determinar farmacocinética y
farmacodinamia
– 12-80 Voluntarios sanos normales
– Conclusiones de seguridad y tolerancia inicial en
humanos

13. Desarrollo de Medicamentos
Fases de la Investigación Clínica
• Fase II: Efectividad y Dosificación
– Pacientes muy seleccionados, muestras pequeñas,
para determinar seguridad y eficacia inicial
– 100-300 Pacientes
– Evaluacion de eficacia
– Determinación de rango de dosis y eventos
adversos

14. Desarrollo de Medicamentos
Fases de la Investigación Clínica
• Fase III: Uso Extendido Pre-Mercadeo
– Pre-comercialización
– Mayor rango de pacientes, muestras grandes, para
confirmar eficacia y seguridad
– 1,000-10,000 Pacientes
– Verificación de eficacia, monitorización de eventos
adversos y efecto en terapia usual y poblaciones
especiales

15. Fases de la Investigación Clínica
• Los Medicamentos ya aprobados entran en una fase comercial
en el que la Investigación Clínica continúa como Fase IV:
– Postmercadeo
– Monitorización de riesgos y beneficios a largo plazo,
eventos finales y datos farmaeconómicos
• Farmacovigilancia (Seguridad)
• Experiencia Clínica
– Nuevas Indicaciones (Fase V)

16. Clasificación de los ECCs
1. Por su rol en el desarrollo clínico
– Fase I a Fase IV (V)
1. Por su diseño
– Aleatorización, Ceguedad, Grupo Control,
Placebo, Distribución Estadística
1. Por su logística en la ejecución
– Internacional/Nacional, Multicentrico/Un solo centro,
Multi-institucional/Una sola institución
1. Por su financiamiento
– Vinculado o no con la Industria farmacéutica

17. Question
r1 r2
Ee
Ec
random
sample from
study
population
Bias: was the
sample really
selected
randomly ?
Power: are
there enough
people?
random allocation to
experimental control
exposure
Bias: was allocation
properly randomised?
Was it double or single-
blinded?
Confounding: did, by
chance, people with a
confounding factor all end
up in one group? (Ee or
Ec)
Outcome
No Outcome
No Outcome
Outcome
study population
Power
calculation?
Bias: was the study
population biased
towards some
atypical group?
Internal validity:
were outcomes
and exposures
measured
meaningfully?
Bias: did the
measuring
instruments skew
results in any
particular
direction?
External validity: Was the question, and PETO
chosen, relevant to me?
©2001 Bazian Ltd
External validity: was the question relevant to me?
Aspectos metodológicos a considerar en un ECC

18. Estructura de tratamiento
 Diseño paralelo
 Tratamiento sucesivo
• Reemplazo
• Cruzado
 Alternativo
• Factorial
• Equivalencia
• Aleatorización por cluster
Enfoque de la enfermedad
 Prevención primaria,
secundaria
 Tratamiento
Enfoque del tratamiento
 Ensayo de drogas, Cirugía, Dieta,
Otros
Tipo de aleatorización
Aleatorizados
No aleatorizados
Tipo de asignación
Fija
Dinámica
Adaptativa
Por el tamaño de muestra
Fijo
Secuencial
Por el número de sedes
Centro único
Multicéntrico
Adaptado de: E Lazcano-Ponce, E Salazar-Martínez, P Gutiérrez-Castrellón, A Angeles-Llerenas, A Hernández-
Garduño, J L Viramontes. Ensayos clínicos aleatorizados: variantes, métodos de aleatorización, análisis,
consideraciones éticas y regulación salud pub mex ;2004;46(6):559-84

19. Ensayo Clínico Controlado
Tipos más utilizados de ECCs:
• En paralelo: Cada grupo recibe un tratamiento
diferente desde el día cero hasta el final del estudio
• Cruzado (Crossover): Cada grupo recibe tanto la
intervención activa como el control (de manera
aleatoria) debidamente separados por un período de
lavado (washout)
• Factorial: Los grupos reciben tratamiento activo o
placebo de tal manera que se puede analizar el
efecto de más de una variable independiente sobre
el resultado final, por separado o combinados

20. N
Medicamento
Placebo
Medicamento
Placebo
ECCA Diseño paraleloECCA Diseño paralelo
ALEATORIZACIONALEATORIZACION

21. Placebo
Montelukast IV 7 mg
Period II
(Active treatment)
Period I
(Screening Period)
Initiation of
urgent treatment
≤60 minutes
Start of IV
study therapy
Evaluation
Post Study
14 days after End of StudyUp to 60 minutes
Pre study
0 minute
(Telephone follow up)
Time of
Decision
Estudio Clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego,
controlado con placebo y de grupos paralelos

22. Tratamiento sucesivo: cruzado (cross-over)Tratamiento sucesivo: cruzado (cross-over)
• Cada sujeto es su propio control: recibe todas las intervenciones en estudio,
separadas por un periodo de wash-out, lavado o blanqueo.
• Sin cambio respecto al periodo anterior (efecto periodo), ya que no sería
posible ninguna comparación.
• Orden de asignación de las intervenciones afecta a los resultados (efecto
secuencia): aleatorizar las secuencias de tratamiento.
• Ventaja: mitad de pacientes.
• Si se controlan los efectos periodo y secuencia, sería el tipo de estudio ideal.
• Enfermedades crónicas, relativamente estables y en las que los resultados de
una intervención desaparecen con rapidez.
• Más largos: periodo de lavado y dos periodos de intervención.
N
Tratamiento A
Tratamiento B
Tratamiento A
Tratamiento B
Tratamiento sucesivo:Tratamiento sucesivo:
Diseño cruzado (Cross-over)Diseño cruzado (Cross-over)
LAVADO
ALEATORIZACION
• Enfermedades crónicas, relativamente estables y en las que los resultados de una
intervención desaparecen con rapidez. Ventaja: mitad de pacientes.
• Sin cambio respecto al periodo anterior (efecto periodo), ya que no sería posible
ninguna comparación.
• Orden de asignación de las intervenciones puede afectar los resultados (efecto
secuencia): aleatorizar las secuencias de tratamiento.

23. Tratamiento sucesivo: ReemplazoTratamiento sucesivo: Reemplazo
N
Cirugía
Cirugía
Radioterapia
Quimioterapia
ALEATORIZACIONALEATORIZACION
se usa para recolectar datos sobre los efectos que tiene
el cambiar de un tratamiento inicial por uno de dos
tratamientos alternativos
E Lazcano-Ponce, E Salazar-Martínez, P Gutiérrez-Castrellón, A Angeles-Llerenas, A Hernández-Garduño, J L
Viramontes. Ensayos clínicos aleatorizados: variantes, métodos de aleatorización, análisis, consideraciones éticas y
regulación salud pub mex ;2004;46(6):559-84

24. Alternativo: Diseño factorialAlternativo: Diseño factorial
Combinación
aleatoria de las
distintas
combinaciones
de intervención,
sin interacción
Friedman LM Fundamentals of Clinical Trials. Ed Mosby;1999:53-54

25. Alternativo: Diseño factorialAlternativo: Diseño factorial
Ninguna intervención, una de ellas o todas
E Lazcano-Ponce, E Salazar-Martínez, P Gutiérrez-Castrellón, A Angeles-Llerenas, A Hernández-Garduño, J L
Viramontes. Ensayos clínicos aleatorizados: variantes, métodos de aleatorización, análisis, consideraciones éticas y
regulación salud pub mex ;2004;46(6):559-84

26. ECC Fase “0”
• Exploratorios, de desarrollo “enfocado”
• Primera vez en humanos
– Muestras pequeñas
– Usando pacientes
– Buscando información más rápida sobre
toxicidad, eficacia y seguridad.
• Particularmente útil en Oncología.

27. MegaensayosMegaensayos
• Son ECCA multicéntricos: población generalmente amplia y
heterogénea de más de 10,000 sujetos, con seguimiento a largo
plazo.
• Diseño simple y recolección de datos sencilla, basada en datos
clínicos
• Elevada precisión y los IC muy estrechos
• Utiles para respaldar la aprobación de tratamientos, obtener
datos de eficacia y seguridad, calidad de vida.
• Fase III o IV
Brotons Cuixart Metaanálisis, megaensayos y práctica en cardiología
Rev Esp Card 2000;52:840-50

28. Cuasi-experimentalesCuasi-experimentales
Estudios de intervención sin asignación aleatoria
• Pre-test y post-test
• Se evalúa a un grupo de pacientes antes y después de una
intervención, cada paciente actúa como su propio control.
• No asegura que los efectos se deban a la intervención
• Se utilizan en las fases tempranas de la investigación, para
establecer nuevas hipótesis de trabajo.
• Asume que las poblaciones en estudio son similares, pero dado que
esto no se comprueba ni se aleatoriza, los resultados se deben
interpretar con precaución.
MacMahon B., Trichopoulos D. Epidemiology: Principles and Methods. 2nd ed.
Boston: Lippincott Williams & Wilkins; 1996

29. EC donde n=1EC donde n=1
• Consiste en modificar de manera sistematizada el tratamiento de un
paciente durante una serie de periodos predeterminados para
confirmar o rechazar la efectividad del tratamiento
• Enfermedades raras, variabilidad interindividuos, síntomas
subjetivos crónicos, para suspender tto. prolongados
• Aleatorización, doble ciego, medición y análisis
• Unidad experimental: periodo de tratamiento aleatorizado
• Eficacia global versus efectividad particular
Larson EB, Ellsworth AJ n-of-1 trials: increasing precision in therapeutics
ACP Journal Club 1993;119 (suppl 1):A16-A19

30. Ensayo Clínico Controlado
Ventajas:
• Único diseño que permite establecer Causalidad
• Utiliza razonamiento hipotético-deductivo
(busca descartar la hipótesis de trabajo, más
que confirmarla)
• Reduce la mayoría de los sesgos potenciales a
comparar dos o más grupos “idénticos”
• Evaluación rigurosa de una variable en un
grupo definido de pacientes
• Permite la conducción de metaanálisis

31. Ensayo Clínico Controlado
• ¿La Panacea…?
– Diferentes Perspectivas
•Metodológica/Científica
•Bio-Ética
•Regulatoria
•Financiera/Económica
• “Práctica”

32. Ensayo Clínico Controlado
Desventajas:
• Costo y complejidad en su implementación
– Recursos materiales
– Tiempo
• Establece eficacia (causa efecto en el mundo
ideal), no efectividad ni eficiencia
• Puede tener poca aplicabilidad práctica

33. Razones por las que se tendrían que utilizar
estudios con un diseño de menor solidez
para tomar decisiones clínicas:
1. Etica – Los ECC generalmente no pueden
aplicarse a preguntas de riesgo potencial
2. Costo – Los ECC cuestan bastante más
3. Factibilidad – A veces puede ser físicamente
imposible
4. Cuestiones Practicas – No todas las preguntas
requieren un ECC o una revisión sistemática

34. Hechos en Investigación Clínica
• Causalidad sólo puede ser establecida con un
Experimento bien diseñado
• Para demostrar EFICACIA debe hacerse un
ECC (diseño experimental)
• El ECC tiene el nivel más alto de evidencia
científica
• Las agencias regulatorias de todo el mundo
piden ECC para aprobar nuevos medicamentos

35. Conclusión Metodológica…
Siempre que sea factible, hay que hacer
un Ensayo Clínico Controlado
(o pedirlo/buscarlo para tomar una
decisión médica)
JL Viramontes

36. Clasificación de los ECCs
1. Por su rol en el desarrollo clínico
– Fase I a Fase IV (V)
1. Por su diseño
– Aleatorización, Ceguedad, Grupo Control, Placebo,
Distribución Estadística
1. Por su logística en la ejecución
– Internacional/Nacional, Multicentrico/Un solo centro,
Multi-institucional/Una sola institución
1. Por su financiamiento
– Vinculado o no con la Industria farmacéutica
1. Por su rigor metodológico
– Buenos/Malos o Creíbles/No Creíbles

37. ““Se necesita un acto de fe siempre queSe necesita un acto de fe siempre que
se aplica el resultado de un estudiose aplica el resultado de un estudio
a la población en general oa la población en general o
a una persona determinada”a una persona determinada”
Manual para la Colaboración Cochrane

38. La Ejecución de un ECC siempre hace la diferencia