1. Investigación y manejo de la pérdida recurrente de embarazos: revisión de pautas
Obstetrical & Gynecological Survey, Mayo 2023.
ABSTRACTO
Importancia: la pérdida recurrente del embarazo (RPL) es una de las entidades clínicas más frustrantes en la medicina
reproductiva que requiere no solo una investigación diagnóstica e intervención terapéutica, sino también una evaluación del
riesgo de recurrencia.
Objetivo : El objetivo de este estudio fue revisar y comparar las principales directrices publicadas más recientemente sobre la
investigación y el manejo de la RPL.
Adquisición de evidencia : una revisión descriptiva de las pautas del Colegio Real de Obstetras y Ginecólogos, la Sociedad
Europea de Reproducción Humana y Embriología, la Sociedad Estadounidense de Medicina Reproductiva, el Colegio Francés
de Ginecólogos y Obstetras y la Sociedad Alemana, Austriaca y Suiza de Ginecología y Obstetricia sobre RPL.
Resultados: Existe consenso entre las guías revisadas de que los pilares de la investigación de RPL son una historia personal
detallada y la detección del síndrome antifosfolípido y anomalías anatómicas del útero. Por el contrario, las trombofilias
hereditarias, las infecciones vaginales y los factores inmunológicos y masculinos de infertilidad no se recomiendan como parte
de una investigación RPL de rutina. Existen varias diferencias con respecto a la necesidad del análisis citogenético de los
productos de la concepción, cariotipo de sangre periférica de los padres, prueba de reserva ovárica, detección de trastornos
tiroideos, diabetes o hiperhomocisteinemia, medición de los niveles de prolactina y realización de biopsia endometrial. En
cuanto a la gestión de RPL, la aspirina en dosis bajas más heparina está indicada para el tratamiento del síndrome
antifosfolípido y la levotiroxina para el hipotiroidismo manifiesto. Se requiere asesoramiento genético en caso de cariotipo
parental anormal. Las directrices del Real Colegio de Obstetras y Ginecólogos, la Sociedad Europea de Reproducción Humana
y Embriología y el Colegio Francés de Ginecólogos y Obstetras brindan recomendaciones similares sobre el manejo de la
insuficiencia cervical en función de la historia reproductiva previa. Sin embargo, no existe una vía común con respecto al
manejo del hipotiroidismo subclínico y la reparación quirúrgica de anomalías uterinas congénitas y adquiridas. No se
recomienda el uso de heparina para las trombofilias hereditarias ni la inmunoterapia ni los anticoagulantes para la RPL
inexplicable.
Conclusiones : La pérdida recurrente del embarazo es una condición devastadora para las parejas. Por lo tanto, parece de
suma importancia desarrollar protocolos de práctica internacional consistentes para la investigación y el manejo rentables de
esta complicación temprana del embarazo, con el objetivo de mejorar las tasas de nacidos vivos.
Público objetivo: Obstetras y ginecólogos, médicos de familia.
Objetivos de aprendizaje: Después de participar en esta actividad, el alumno debería poder definir mejor la pérdida recurrente
del embarazo; explicar el plan de investigación para mujeres con pérdida recurrente de embarazo; y evaluar las opciones de
manejo y proponer estrategias para la prevención de la pérdida del embarazo en futuros embarazos.
La pérdida recurrente del embarazo (RPL) afecta aproximadamente del 1% al 2% de las parejas y se define como la pérdida
espontánea de embarazos antes de que el feto alcance la viabilidad; el número de abortos espontáneos necesarios para
cumplir con el diagnóstico de RPL carece de uniformidad entre las sociedades médicas de todo el mundo. 1 Además, se
2. subcategoriza como primaria, cuando ocurre sin un embarazo viable anterior, y secundaria, cuando ocurre después de que al
menos 1 embarazo haya superado con éxito las 24 semanas de gestación. 2
Los factores de riesgo más prevalentes asociados con la RPL incluyen edad materna avanzada, 3 antecedentes de abortos
espontáneos, 4 obesidad, 5,6 anomalía del cariotipo de los padres, 7 síndrome antifosfolípido (SAF), 8 malformaciones
uterinas congénitas, 9 y trastornos tiroideos no controlados. 10 Por el contrario, no hay datos sólidos que sugieran que otros
factores, como un estilo de vida poco saludable, incluido el tabaquismo, 11 la falta de ejercicio o la desnutrición, 12,13 el
consumo de cafeína y alcohol y el uso de sustancias, 14 enfermedades crónicas como la diabetes o la hipertensión, 15
,16 estrés,17 La endometritis crónica, 18 el síndrome de ovario poliquístico (SOP), 19 las trombofilias hereditarias 20 y la edad
paterna avanzada 21 están fuertemente asociadas con la RPL, aunque se han asociado con pérdidas esporádicas del
embarazo.
La pérdida recurrente del embarazo constituye una de las complicaciones más devastadoras y desafiantes en la función
reproductiva humana porque en la mayoría de los casos no se identifica una causa subyacente obvia incluso después de un
diagnóstico completo. 22,23 Aunque el pronóstico a largo plazo de la RPL es alentador, y la mayoría de las parejas finalmente
logran un nacimiento vivo y saludable independientemente de la causa, este trastorno tiene un impacto psicológico significativo
no solo en las parejas afectadas, sino también en los médicos; Se ha hecho un gran esfuerzo durante las últimas décadas para
mejorar los enfoques diagnósticos y terapéuticos y, en consecuencia, disminuir el tiempo necesario para lograr un embarazo
exitoso. 24
El objetivo de esta revisión fue sintetizar la evidencia de consenso y controversia entre las guías de 5 sociedades médicas
influyentes sobre la investigación y el manejo de la RPL.
Volver al principio
ADQUISICIÓN DE PRUEBAS
Tras la recuperación de las principales directrices sobre RPL publicadas más recientemente, se llevó a cabo una revisión
comparativa. En particular, 6 guías fueron identificadas por el Royal College of Obstetricians and Gynecologists (RCOG
2011), 25 la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología (ESHRE 2019), 26 la Sociedad Americana de
Medicina Reproductiva (ASRM 2012 y 2020), 27, 28 el Colegio Francés de Ginecólogos y Obstetras (CNGOF 2016), 29 y la
Sociedad Alemana, Austriaca y Suiza de Ginecología y Obstetricia (DGGG/OEGGG/SGGG 2018). 30
En la Tabla 1 (investigación de RPL) y la Tabla 2 (gestión de RPL) se presenta una descripción general de las
recomendaciones .
Volver al principio
DEFINICIÓN DE RPL
Aunque la RPL se define unánimemente como la pérdida espontánea de embarazos antes de alcanzar la viabilidad, existe
inconsistencia entre las guías con respecto no solo al número de abortos espontáneos necesarios para cumplir con el
diagnóstico, sino también al límite superior de edad gestacional a partir del cual el embarazo debe considerarse viable. . Más
específicamente, las guías RCOG, DGGG/OEGGG/SGGG y CNGOF utilizan el número de corte de 3 pérdidas consecutivas de
embarazo, mientras que ESHRE y ASRM respaldan que el diagnóstico de RPL debe hacerse antes, es decir, después de 2
abortos espontáneos, a tiempo. iniciar los procedimientos diagnósticos y terapéuticos oportunos. Además, RCOG ESHRE fijó
el límite superior gestacional de inclusión como pérdida de embarazo a las 24 semanas, mientras que la guía
DGGG/OEGGG/SGGG establece el límite superior a las 20 semanas de gestación y CNGOF a las 14 semanas gestacionales,
Volver al principio
INVESTIGACIÓN
Volver al principio
Historia personal
3. Existe un acuerdo general de que un historial personal y familiar detallado, incluido el número de abortos espontáneos previos,
la edad materna, el tabaquismo, el consumo de cafeína y alcohol, el uso de sustancias, el índice de masa corporal (IMC) y los
trastornos de la tiroides, pueden revelar información significativa con respecto a la etiología. de RPL. Un estudio prospectivo de
630 mujeres concluyó que el historial reproductivo de la paciente es esencial para la evaluación clínica de su riesgo de aborto
espontáneo, ya que el factor predictivo más importante para el aborto espontáneo es el anterior. 4Además, un estudio de
casos y controles de 330 mujeres con aborto espontáneo y 1168 mujeres embarazadas mostró que el consumo de 5 o más
unidades de alcohol por semana y 375 mg o más de cafeína por día durante el embarazo puede aumentar el riesgo de aborto
espontáneo, mientras que fumar hasta 20 cigarrillos por día no tiene un índice de probabilidad (OR) significativamente mayor
para tener un aborto espontáneo, después de ajustar por otros factores de riesgo. 31
Volver al principio
Análisis citogenético de los productos de la concepción
Las anomalías cromosómicas fetales son la causa más común de aborto espontáneo, 32,33 y RCOG, DGGG/OEGGG/SGGG
y CNGOF recomiendan encarecidamente el análisis citogenético de los tejidos del embarazo en el contexto de la investigación
RPL. Por otro lado, la guía ESHRE no recomienda el análisis genético de rutina de los productos de la concepción basándose
en el hecho de que aunque un estado cromosómico fetal anormal proporciona una causa para la pérdida particular bajo
investigación, no necesariamente excluye otras condiciones subyacentes o claramente afectar el pronóstico. 34Esta afirmación
está respaldada por un análisis retrospectivo de 1309 mujeres con antecedentes de abortos consecutivos en el primer
trimestre, que encontró que la frecuencia del cariotipo embrionario normal aumenta significativamente con el número de
abortos previos y hace que sea poco probable que las anomalías cromosómicas fetales sean la causa de RPL. 35 Sin
embargo, la ESHRE menciona que este examen se puede realizar por razones explicativas y, de ser así, el microarreglo
cromosómico debería ser la técnica de elección, ya que evita las limitaciones asociadas con el cariotipo convencional y la
hibridación in situ con fluorescencia. 36La ASRM señala que se debe considerar el análisis citogenético del feto para brindar
apoyo psicológico a la pareja y evaluar si el aborto espontáneo actual es un evento aleatorio o la falta de tratamiento de otra
causa remediable ya identificada de RPL.
Volver al principio
Cariotipo de sangre periférica de los padres
Existe consenso entre las pautas revisadas de que el cariotipo de los padres puede proporcionar información útil sobre la
posible causa de la RPL. Sin embargo, las pautas RCOG, ESHRE y DGGG/OEGGG/SGGG establecen que dichas pruebas
deben realizarse principalmente cuando se detecta un trastorno cromosómico estructural desequilibrado en el tejido del feto
abortado o en casos con antecedentes personales o familiares de un niño con anomalías congénitas (ESHRE); de lo contrario,
la posibilidad de encontrar un reordenamiento fetal desequilibrado es extremadamente baja. Esta recomendación se basa en
un gran estudio de cohorte retrospectivo de 20 432 parejas que experimentaron RPL, que mostró que aunque el 1,9 % (406/20
432) de las parejas a las que se les diagnosticó una translocación equilibrada, solo se encontraron 4 translocaciones
desequilibradas en los fetos abortados,37 Además, un análisis prospectivo de 1893 parejas con RPL concluyó que la tasa de
nacidos vivos para portadoras de un reordenamiento cromosómico estructural es alta (71%), incluso sin el uso de tecnología
de reproducción asistida. 38 Por el contrario, ASRM y CNGOF recomiendan el cariotipo de sangre periférica de los padres
independientemente del estado cromosómico fetal, con base en un estudio citogenético de 22.199 parejas con RPL, que
encontró que aproximadamente el 5% de las parejas afectadas incluyen 1 portador de una translocación (recíproca o
robertsoniana). ) o inversión. 7
Volver al principio
Detección de trombofilia
4. El síndrome antifosfolípido es la causa prevenible más importante de RPL. 22,39 En 2006, una declaración de consenso
internacional de Miyakis et al 40 actualizó los criterios de clasificación del SAF y enfatizó que este síndrome se diagnostica en
base a la presencia persistente de anticuerpos antifosfolípidos (se requieren 2 pruebas positivas con al menos 12 semanas de
diferencia) y vascular. trombosis y/o complicaciones del embarazo. Además, un metanálisis de 25 estudios encontró una fuerte
asociación entre el anticoagulante lúpico positivo y la RPL tardía (OR, 7,79; intervalo de confianza [IC] del 95%, 2,30-26,45) y
entre los anticuerpos anticardiolipina y ambos tempranos (OR, 3,56; 95). % IC, 1,48-8,59) y RPL tardío (OR, 3,57; 95 % IC,
2,26-5,65), pero no pudo demostrar una asociación estadísticamente significativa entre anti-[beta]2 -anticuerpos anti-
glucoproteína I y RPL, aunque el límite superior del IC del 95 % indicó un gran efecto (OR, 2,12; IC del 95 %, 0,69-
6,53). 41 Dados estos resultados, las guías revisadas justifican y recomiendan unánimemente la detección del SAF en el
contexto de la investigación de la RPL, ya que no solo puede proporcionar una posible causa, sino también prevenir las
complicaciones del embarazo asociadas con este síndrome, como la preeclampsia y la mortalidad neonatal. . 42En particular,
las pautas RCOG, DGGG/OEGGG/SGGG y ASRM señalan que la detección de APS está indicada después de 3 pérdidas de
embarazo inexplicables antes de las 10 semanas de gestación o 1 pérdida de embarazo inexplicable de un feto de morfología
normal más allá de las 10 semanas o 1 parto prematuro antes de las 34 semanas. semanas de gestación debido a eclampsia,
preeclampsia grave o insuficiencia placentaria. Por otra parte, la ESHRE recomienda iniciar el cribado de anticuerpos
antifosfolípidos tras la segunda pérdida gestacional, independientemente de la edad gestacional, basándose en un estudio
retrospectivo de 1719 pacientes (312 con SAF y 1407 con RPL inexplicable), en el que se encontró que el número de abortos
espontáneos anteriores no se asocia con APS en mujeres con RPL y que no hay un mayor rendimiento diagnóstico para APS
después de 3 versus 2 abortos espontáneos. 43
Con respecto a las trombofilias hereditarias, todas las guías, excepto RCOG, coinciden en que no se recomienda la detección
de rutina con el único propósito de prevenir el aborto espontáneo debido a su débil asociación con RPL y la poca evidencia de
que los anticoagulantes pueden mejorar las tasas de nacidos vivos en mujeres con tales variantes genéticas. . 20,44 Aunque
un metanálisis de 31 estudios mostró que el factor V Leiden, la resistencia a la proteína C activada, la variante de protrombina
G20210A y la deficiencia de proteína S se asocian significativamente con RPL temprano o tardío, 45 una revisión sistemática
no logró identificar ningún factor estadísticamente significativo . utilidad clínica de este cribado. 46Por el contrario, RCOG
afirma que después de un aborto espontáneo en el segundo trimestre, está indicada la detección de trombofilias hereditarias,
incluido el factor V Leiden, la variante del gen de la protrombina y la proteína S, según los hallazgos de un metanálisis de 16
estudios de casos y controles, que informaron que estos trastornos trombofílicos están fuertemente asociados con pérdidas de
embarazo en el segundo trimestre. 47
Finalmente, las recomendaciones sobre la hiperhomocisteinemia son inconsistentes; CNGOF establece que la detección de
este trastorno debe incluirse en el trabajo de diagnóstico de RPL, mientras que ESHRE no recomienda la prueba de variantes
del gen MTHFR, porque un metanálisis de 31 estudios mostró que no están significativamente asociadas con la pérdida
fetal. 45 En particular, las otras guías no hacen recomendaciones relevantes.
Volver al principio
Cribado Inmunológico
Todas las pautas revisadas coinciden en que las pruebas de factores inmunológicos, como la compatibilidad con el antígeno
leucocitario humano, los anticuerpos contra el antígeno leucocitario humano, las células asesinas naturales de sangre
periférica o uterinas, el polimorfismo de las citocinas (células T auxiliares 1 o 2), los anticuerpos anti-HY y marcadores séricos
de la enfermedad celíaca, no deben ser parte de la investigación de RPL debido a la falta de evidencia suficiente y consistente
que respalde su relación con resultados reproductivos adversos. 48
Volver al principio
Cribado endocrinológico
5. Existe acuerdo entre las guías ESHRE, DGGG/OEGGG/SGGG, ASRM y CNGOF en que la detección de trastornos tiroideos
maternos es esencial cuando se investiga una pareja con RPL. La ESHRE y CNGOF recomiendan la medición rutinaria de la
hormona estimulante de la tiroides (TSH) y los niveles de autoanticuerpos tiroideos, mientras que DGGG/OEGGG/SGGG y
ASRM apoyan que la tiroxina libre (T 4 ), la triyodotironina libre y los anticuerpos antiperoxidasa tiroidea ( TPO ) debe probarse
solo en caso de valores anormales de TSH. La recomendación con respecto a la detección de la función tiroidea se basa en un
metanálisis de 31 estudios que encontraron que la presencia de autoanticuerpos tiroideos maternos está fuertemente asociada
con el aborto espontáneo, 49un estudio prospectivo de 114 mujeres con hipotiroidismo que mostró que el hipotiroidismo
tratado inadecuadamente (manifiesto o subclínico) se asocia con resultados adversos del embarazo, 50 y un estudio de 164
mujeres con RPL que demostró que el hipotiroidismo tiene una asociación estadísticamente significativa con RPL en el primer
trimestre. 51 Por el contrario, el RCOG no recomienda exámenes de detección de rutina para trastornos de la tiroides en
mujeres con RPL, según un estudio de casos y controles que concluyó que las mujeres con antecedentes de RPL no tienen
más probabilidades de tener autoanticuerpos antitiroideos circulantes en comparación con los sujetos de control. 52
Las pruebas para PCOS y diabetes son controvertidas. Las pautas RCOG y ESHRE no recomiendan la detección de rutina
para estos trastornos en mujeres que experimentan RPL, ya que un estudio de cohorte prospectivo encontró que ni una
concentración elevada de hormona luteinizante sérica ni una concentración elevada de testosterona sérica están asociadas
con una mayor tasa de aborto espontáneo. 19 El mismo estudio también demostró que la morfología del ovario poliquístico no
predice la futura pérdida del embarazo entre las mujeres que ovulan con RPL que conciben espontáneamente. 19Además, un
estudio prospectivo de casos y controles de 386 mujeres con diabetes insulinodependiente y 432 mujeres sin diabetes mostró
que la diabetes mellitus bien controlada no aumenta el riesgo de RPL, mientras que el control glucémico deficiente se asocia
con una mayor tasa de aborto espontáneo. . 53 Por otro lado, ASRM y CNGOF están a favor de la detección de diabetes como
parte del algoritmo de diagnóstico RPL y sugieren medir los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA 1c ) y glucosa
plasmática, con base en un estudio prospectivo de casos y controles que encontró la prevalencia de la resistencia a la insulina
aumenta significativamente en mujeres con RPL en comparación con sujetos de control emparejados (27 % frente a 9,5 %;
OR, 3,55; IC del 95 %, 1,40-9,01). 54Otro estudio que incluyó a 389 pacientes embarazadas diabéticas y 429 no diabéticas
encontró que la tasa de pérdida de embarazos es mayor en los embarazos diabéticos. 55 Cabe destacar que se acordó
unánimemente que mantener el control de la euglucemia es crucial para mejorar los resultados del embarazo (RCOG, ASRM y
CNGOF).
También hay inconsistencia con respecto a las recomendaciones para la evaluación de prolactina; la ESHRE desaconseja las
pruebas de rutina en pacientes asintomáticas porque hasta la fecha no hay datos sólidos que hayan demostrado una
asociación con RPL, 56 mientras que la ASRM y el CNGOF recomiendan medir los niveles de prolactina en caso de RPL, ya
que la normalización de los niveles de prolactina puede mejorar las tasas de embarazo, especialmente en caso de de RPL
hiperprolactinémico, basado en un ensayo controlado aleatorizado de 352 mujeres. 57
La guía DGGG/OEGGG/SGGG destaca la importancia de registrar el IMC materno en el contexto de RPL, y si es superior a 30
kg/m 2
, se recomienda la investigación del síndrome metabólico y el estímulo para la pérdida de peso. Esta declaración se
basa en un estudio de cohorte prospectivo de 5132 mujeres que informó una asociación positiva entre la obesidad (es decir,
IMC >=30 kg/m 2
) y el aborto espontáneo. 58
Es de destacar que solo la guía ESHRE se refiere a la insuficiencia de la fase lútea y los niveles elevados de andrógenos y
hormona luteinizante, y recomienda no realizar pruebas de detección de estos trastornos en mujeres con RPL, debido a
evidencia inconsistente.
Volver al principio
Detección de infecciones vaginales
6. Las guías revisadas no recomiendan por unanimidad la detección de endometritis crónica, infecciones endocervicales y
vaginosis bacteriana para identificar la etiología subyacente de la RPL, ya que hay escasez de evidencia convincente de que
tales infecciones puedan conducir a la RPL. 59
Volver al principio
Detección de factores anatómicos
Las anomalías uterinas congénitas contribuyen significativamente a la RPL, ya sea en el primer o en el segundo trimestre,
según lo informado por un metanálisis, aunque la prevalencia exacta no está bien establecida. 60 El papel de las
malformaciones uterinas adquiridas en la RPL es menos claro; un estudio de 264 embarazos de mujeres con fibromas y 936
embarazos de mujeres con RPL inexplicable mostró que los fibromas aumentan la tasa de abortos espontáneos en el segundo
trimestre. 61 Además, un metanálisis encontró que las adherencias intrauterinas son comunes en mujeres con LPR, pero la
relevancia clínica aún se desconoce, mientras que el mismo estudio también concluyó que las anomalías intrauterinas
congénitas y adquiridas, como pólipos o fibromas, se identifican con frecuencia en mujeres con LRP. 62Por lo tanto, la
detección de estos trastornos en mujeres con LPR es razonable y está unánimemente respaldada por las guías revisadas. Sin
embargo, se identificaron varias discrepancias con respecto a las modalidades de imagen recomendadas. Más
específicamente, la ecografía (US) bidimensional (2D) pélvica es el método de diagnóstico de elección según RCOG. Un
metanálisis de estudios que compararon la precisión diagnóstica de varias técnicas de imágenes informó que la ecografía 2D y
la histerosalpingografía (HSG) son menos precisas que la histeroscopia y laparoscopia combinadas, la sonohisterografía
(SHG) y la ecografía tridimensional (3D) para detectar anomalías uterinas congénitas y por lo tanto inadecuado para propósitos
de diagnóstico. 60Con base en este estudio, RCOG respalda que la ecografía 3D, la histeroscopia y la laparoscopia están
indicadas solo cuando se sospecha una anomalía uterina. Por otro lado, ESHRE y DGGG/OEGGG/SGGG están a favor de 3D
US. La ESHRE también menciona que se debe preferir la SHG a la HSG cuando no se disponga de ecografía o se deba
investigar la permeabilidad de las trompas. La ESHRE y la DGGG/OEGGG/SGGG consideran que la resonancia magnética
nuclear (RMN) es una técnica de imagen de segunda línea en caso de no disponibilidad de ecografía (ESHRE), problemas de
diagnóstico o malformaciones complejas (DGGG/OEGGG/SGGG). Las guías ASRM y CNGOF sugieren la realización de
ultrasonografía, resonancia magnética o histeroscopia, y ASRM también recomienda el uso de HSG y SHG. Es de destacar
que CNGOF desaconseja el uso de HSG para la evaluación de la cavidad uterina debido a su bajo rendimiento diagnóstico.
Volver al principio
Pruebas de reserva ovárica
La prueba de la reserva ovárica mediante la medición de la hormona antimülleriana (AMH) o el recuento de folículos antrales
en la ecografía pélvica, aunque sugerida por las pautas de CNGOF como parte del estudio de diagnóstico de RPL, no es
recomendada por ESHRE, según un estudio de casos y controles que encontró ninguna diferencia significativa en los niveles
de AMH entre las mujeres con RPL y el grupo de control sano. 63 Cabe señalar que las otras guías no hacen
recomendaciones relevantes con respecto a las pruebas de reserva ovárica.
Volver al principio
Biopsia del endometrio
La ESHRE y la ASRM desaconsejan la realización de una biopsia endometrial para detectar insuficiencia de la fase lútea y
fechar la fase secretora del endometrio en mujeres con RPL. Un estudio observacional de 130 mujeres encontró que la
datación histológica del endometrio no es lo suficientemente exacta o precisa para proporcionar un método válido para el
diagnóstico de la deficiencia de la fase lútea o guiar el manejo de mujeres con resultados reproductivos adversos. 64Sin
embargo, de acuerdo con la guía DGGG/OEGGG/SGGG, se debe considerar la biopsia endometrial en mujeres con LPR con
el único propósito de excluir endometritis crónica (mediante tinción inmunohistoquímica para el antígeno CD138). Esta
declaración se basa en un análisis retrospectivo de 360 casos con RPL inexplicable donde se encontró endometritis crónica en
7. más de la mitad de los casos, y el tratamiento antibiótico basado en antibiograma se asoció con mejores resultados
reproductivos. sesenta y cinco
Volver al principio
Detección de factores masculinos
No existe un enfoque común con respecto a la investigación de los factores masculinos que pueden estar asociados con
RPL. Más precisamente, ASRM desaconseja las pruebas de rutina para los parámetros de calidad del esperma, la ploidía del
esperma y la fragmentación del ADN, ya que un estudio de 98 hombres cuyas parejas experimentaron 3 o más abortos
espontáneos mostró que ni la concentración anormal de esperma ni la morfología anormal de los espermatozoides se
correlacionaron significativamente con este adverso reproductivo. resultado. 66 En cuanto a la fragmentación del ADN, la
ASRM señala que, hasta la fecha, no hay evidencia convincente de que este sea un factor causal de la RPL. 67Por otro lado,
la guía ESHRE, basada en un metanálisis de 16 estudios que encontró una relación estadísticamente significativa entre los
niveles elevados de daño en el ADN espermático y los abortos espontáneos, establece que la evaluación de la fragmentación
del ADN espermático podría considerarse en el caso de RPL por motivos explicativos. y los médicos deben evaluar los
factores del estilo de vida de la pareja masculina que aumentan el estrés oxidativo y, posteriormente, el daño del ADN, como el
tabaquismo, la obesidad y el consumo de alcohol. 68
Volver al principio
Detección de deficiencias de vitaminas
Aunque algunos estudios han evaluado el papel de la vitamina D en la RPL, 69 no hay datos sólidos de que su deficiencia sea
un factor causal. Por lo tanto, ESHRE no recomienda la evaluación del estado de vitamina D en el contexto de la investigación
de RPL. Con respecto a otras deficiencias vitamínicas, CNGOF es la única sociedad médica que sugiere la medición de los
niveles de vitamina B 12 y ácido fólico en mujeres con RPL. Las otras guías no hacen ninguna recomendación relevante sobre
la detección de deficiencias vitamínicas.
Volver al principio
GESTIÓN
Volver al principio
Manejo del cariotipo parental anormal
Cuando se identifica un reordenamiento cromosómico estructural en un miembro de una pareja que experimenta RPL, las
pautas de la sociedad recomiendan que se ofrezca asesoramiento genético, y los médicos deben informar a los padres sobre
las opciones de tratamiento disponibles, el costo financiero asociado y la probabilidad de una posterior salud. nacido vivo, que
depende del cromosoma implicado y del tipo de translocación. 38Las opciones reproductivas incluyen la concepción natural
seguida de pruebas de diagnóstico prenatal (amniocentesis o muestreo de vellosidades coriónicas) (ASRM), fertilización in
vitro (FIV) en combinación con pruebas genéticas preimplantacionales (PGT) para (PGT para aneuploidía/reordenamiento
estructural de PGT) o donación de gametos y adopción (RCOG). Es de destacar que 2 revisiones sistemáticas no lograron
encontrar ninguna diferencia estadísticamente significativa en las tasas de nacidos vivos entre la concepción natural y el
diagnóstico genético de FIV/preimplantación en parejas con RPL que portan una anomalía cromosómica estructural. 70,71
Las pruebas genéticas previas a la implantación no se recomiendan de forma rutinaria en caso de RPL inexplicable (RCOG,
ESHRE, ASRM y DGGG/OEGGG/SGGG), como un estudio de cohorte retrospectivo que comparó los resultados clínicos de
FIV/diagnóstico genético previo a la implantación versus manejo expectante en 300 pacientes con RPL encontraron que estas
2 estrategias tienen tasas similares de embarazo, nacidos vivos y aborto espontáneo. 72
Volver al principio
Gestión de APS
8. Según todas las sociedades médicas, la opción terapéutica óptima en caso de LPR por SAF es la administración de aspirina
(ADL) en dosis bajas (es decir, 75-100 mg/d) en combinación con heparina, ya sea heparina no fraccionada (HNF) o heparina
de bajo peso molecular (HBPM). Esta recomendación se basa en un metanálisis de Cochrane de 13 estudios que informaron
que la combinación de heparina y aspirina reduce la pérdida del embarazo en comparación con la aspirina sola en un 54 %
(RR, 0,46; IC del 95 %, 0,29-0,71). 39 Estos resultados fueron confirmados por otro metanálisis más reciente. 73Además, un
estudio prospectivo, controlado y multicéntrico que incluyó a 50 mujeres con 3 o más pérdidas de embarazo y anticuerpos
antifosfolípidos positivos encontró que el tratamiento con LDA en combinación con HBPM durante el embarazo es igualmente
efectivo y seguro en comparación con LDA más HNF, para la prevención de RPL . 74En cuanto al momento adecuado de
administración, ESHRE sugiere iniciar LDA antes de la concepción y heparina cuando se obtiene una prueba de embarazo
positiva, mientras que DGGG/OEGGG/SGGG recomienda iniciar ambos agentes el día de la prueba de embarazo
positiva. Además, según DGGG/OEGGG/SGGG, la LDA debe administrarse hasta las 34 semanas de gestación y la heparina
debe continuarse al menos durante 6 semanas después del parto. Cabe destacar que se desaconsejan las opciones de
tratamiento alternativas, como los corticosteroides y la inmunoglobulina intravenosa, ya que son ineficaces para mejorar las
tasas de nacidos vivos y se asocian con una morbilidad materna y fetal significativa (RCOG, ESHRE, ASRM y
DGGG/OEGGG/SGGG). 39,75
Volver al principio
Manejo de las trombofilias hereditarias
Existe un acuerdo general de que la administración de anticoagulantes en pacientes con RPL y trombofilias hereditarias no
está indicada con el único propósito de prevenir más pérdidas de embarazo y mejorar el resultado reproductivo. Esta
recomendación se basa en datos de múltiples ensayos que mostraron que la efectividad del tratamiento anticoagulante para
prevenir la RPL no ha sido probada en casos de trombofilias hereditarias. 76-78 Los anticoagulantes solo deben usarse en el
contexto de la profilaxis del tromboembolismo venoso cuando existen suficientes factores de riesgo (ESHRE,
DGGG/OEGGG/SGGG y CNGOF). Esta afirmación está respaldada por una revisión Cochrane que concluyó que el efecto de
los agentes antitrombóticos en mujeres con RPL inexplicable y trombofilia hereditaria aún no está claro. 79
Sin embargo, RCOG apoya la administración de heparina en mujeres embarazadas con antecedentes de aborto espontáneo
previo en el segundo trimestre asociado con trombofilias hereditarias, como un ensayo prospectivo aleatorizado de 160
pacientes con FV Leiden heterocigoto o variante de protrombina G20210A, o deficiencia de proteína S y 1 embarazo sin
explicación. pérdida después de 10 semanas de gestación mostró que el tratamiento con HBPM mejora las tasas de nacidos
vivos en comparación con LDA en embarazos de alto riesgo. 80
Volver al principio
inmunoterapia
La inmunoterapia no es unánimemente recomendada por las guías revisadas porque, como se mencionó anteriormente, el
impacto de los factores inmunológicos en el resultado reproductivo aún no está claro. Una revisión Cochrane concluyó que la
inmunización con células paternas, los leucocitos de terceros donantes, las membranas trofoblásticas y la inmunoglobulina
intravenosa no proporcionan un efecto beneficioso significativo sobre el placebo para mejorar la tasa de nacidos vivos entre las
mujeres con 3 o más abortos espontáneos previos. 81Otro metanálisis también encontró que la administración de
inmunoglobulina intravenosa no se asocia con una mayor tasa de nacidos vivos en comparación con el placebo o el
tratamiento habitual en mujeres con RPL. Sin embargo, señalaron que las mujeres con esta afección después de 1 o más
nacimientos vivos (es decir, RPL secundario) tenían más probabilidades de beneficiarse de esta intervención y que se
necesitaban más estudios prospectivos ya que el análisis secuencial de los ensayos mostró que la información disponible era
inadecuada. 82 La prednisona tampoco es efectiva para promover el nacimiento vivo en mujeres con autoanticuerpos y RPL,
como lo demostró un ensayo aleatorizado controlado con placebo. De hecho, la combinación de LDA y prednisona en este
9. estudio aumentó el riesgo de trastornos hipertensivos, diabetes mellitus y prematuridad en comparación con los sujetos de
control. 75Un estudio retrospectivo reciente que comparó el efecto de prednisona más LDA con LDA solo en mujeres con RPL
inexplicable y anticuerpos antinucleares positivos mostró tasas de nacidos vivos similares e incidencia de resultados adversos
del embarazo. 83
Volver al principio
Manejo de Trastornos Endocrinológicos
Aunque existe un consenso general entre las guías revisadas de que las pacientes con RPL con hipotiroidismo manifiesto
deben ser tratadas con suplementos de levotiroxina para evitar más pérdidas de embarazo,50 el manejo de pacientes con
hipotiroidismo subclínico (SCH) y/o autoanticuerpos tiroideos positivos es controvertido. La ESHRE señala que no hay pruebas
suficientes para recomendar el tratamiento, ya que un estudio de cohorte observacional que incluyó a 286 mujeres con RPL no
logró encontrar ninguna diferencia estadísticamente significativa en la tasa de nacidos vivos posterior al comparar mujeres con
SCH tratada y no tratada. 84Según DGGG/OEGGG/SGGG, la sustitución de hormonas tiroideas debe considerarse en estos
pacientes en el contexto de la prevención de la RPL, aunque actualmente no hay evidencia para hacer una recomendación
fuerte. Por otro lado, CNGOF recomienda la administración de levotiroxina a todos los pacientes con autoinmunidad tiroidea
independientemente de su estado tiroideo, según un metanálisis que encontró una reducción del 52 % en los abortos
espontáneos (RR, 0,48; IC, 0,25-0,92; P = 0,03 ) cuando tales mujeres fueron tratadas con levotiroxina. 49
Con respecto a la hiperprolactinemia, ESHRE y CNGOF recomiendan la restauración de los niveles circulantes de prolactina
con bromocriptina, según los hallazgos de un ensayo controlado aleatorizado que demostró que los niveles normales de
prolactina juegan un papel importante en el mantenimiento temprano del embarazo en casos con RPL hiperprolactinémica. 57
Además, aunque el papel crucial de mantener el control de la euglucemia en la reducción de los abortos espontáneos de las
mujeres diabéticas está bien establecido (RCOG, ASRM y CNGOF), el efecto de la suplementación con metformina en la
prevención de la RPL en mujeres infértiles con SOP no está claro, ya que demostrado por un metanálisis. 85 Por lo tanto, las
directrices revisadas no recomiendan la metformina. Cabe señalar que solo RCOG se refiere a la hipersecreción de hormona
luteinizante (LH) en pacientes con SOP y desaconseja la supresión antes del embarazo de la concentración alta de LH en
mujeres que ovulan con RPL y SOP, según un ensayo controlado aleatorizado que no encontró mejoría en el resultado del
embarazo después de este intervención. 86
Con respecto a la insuficiencia de la fase lútea en pacientes con RPL, ni la progesterona ni la suplementación con
gonadotropina coriónica humana han demostrado ser beneficiosas para aumentar las tasas de nacidos vivos en 2 revisiones
sistemáticas y metanálisis y, por lo tanto, no se recomiendan (ESHRE). 87,88
Volver al principio
Manejo de Anomalías Uterinas
El manejo de las malformaciones uterinas adquiridas y congénitas es motivo de controversia; no existen ensayos controlados
aleatorios publicados para guiar la práctica clínica. 89 Por lo tanto, RCOG y ESHRE recomiendan que no se realice la
reparación quirúrgica del útero tabicado (RCOG) u otras anomalías congénitas (ESHRE) y que no se realice la extirpación
histeroscópica de fibromas submucosos o pólipos endometriales en mujeres con RPL (ESHRE). Una revisión Cochrane no
pudo encontrar ensayos que comparen el resultado reproductivo después de la metroplastia histeroscópica o el manejo
expectante en mujeres con RPL y anomalías uterinas. 90
Por otro lado, DGGG/OEGGG/SGGG y CNGOF están a favor de la disección del septo uterino y apoyan la corrección
quirúrgica de las malformaciones intrauterinas adquiridas, como la adhesiolisis en los casos con adherencias intrauterinas, la
polipectomía en los casos con pólipos persistentes y la resección quirúrgica de la submucosa. miomas
(DGGG/OEGGG/SGGG), a pesar de reconocer la falta de evidencia sobre un efecto beneficioso de estas intervenciones en la
10. reducción del riesgo de RPL. Esta afirmación se basa principalmente en un metanálisis que concluyó que la metroplastia
histeroscópica está indicada cuando el tabique uterino afecta negativamente la función reproductiva normal, ya que este
tratamiento evita las implicaciones de una cirugía abdominal invasiva mayor, con resultados satisfactorios en las tasas de
nacidos vivos. 91En particular, DGGG/OEGGG/SGGG destaca que no se recomienda el tratamiento quirúrgico de otras
malformaciones uterinas congénitas, como el útero bicorpóreo y arqueado. Finalmente, ASRM menciona que hasta que se
disponga de datos sólidos, se debe considerar la reparación quirúrgica de anomalías significativas de la cavidad uterina
(defectos del tabique, fibromas, pólipos y adherencias) para el manejo de la RPL, ya que una revisión sistemática demostró
que la resección histeroscópica del tabique restaura un estado casi normal. pronóstico con tasas de parto a término de
aproximadamente el 75% y tasas de nacidos vivos de aproximadamente el 85%. 9
Volver al principio
Manejo de la Insuficiencia Cervical
Las pautas RCOG, ESHRE y CNGOF acuerdan que a las mujeres con 1 aborto espontáneo previo en el segundo trimestre y
sospecha de insuficiencia cervical en el embarazo actual se les debe ofrecer una vigilancia seriada de la longitud del cuello
uterino con ecografía, ya que la efectividad del cerclaje profiláctico para prevenir el parto prematuro en tales pacientes no ha
sido demostrada. sido probado. 92Sin embargo, el cerclaje cervical está indicado en caso de pérdidas recurrentes de
embarazo en el segundo trimestre debido a insuficiencia cervical (ESHRE, CNGOF) o en caso de cuello uterino corto (<=25
mm) antes de las 24 semanas de gestación y antecedentes de 1 aborto espontáneo tardío o parto prematuro atribuible a
insuficiencia cervical (RCOG, CNGOF). Un metanálisis realizado para evaluar si el cerclaje previene el parto prematuro en
mujeres con una longitud cervical corta mostró que existe una reducción estadísticamente significativa en el parto prematuro
con menos de 35 semanas de gestación en el grupo de cerclaje en comparación con los grupos sin cerclaje en gestaciones de
feto único con antecedentes de parto prematuro previo (RR, 0,61; IC 95 %, 0,40-0,92) y en gestaciones de feto único con
antecedentes de pérdida previa en el segundo trimestre (RR, 0,57; IC 95 %, 0,33-0,99). 93Cabe destacar que el CNGOF
menciona que se recomienda la administración de progesterona en mujeres con cuello cervical corto sin antecedentes
reproductivos adversos, ya que un metaanálisis demostró que esta intervención reduce el riesgo de parto prematuro y la
morbilidad y mortalidad neonatal. 94
Volver al principio
Manejo de la Endometritis Crónica
La guía DGGG/OEGGG/SGGG menciona que se debe considerar la administración de terapia antibiótica, ya sea doxiciclina o
ciprofloxacino/metronidazol, en pacientes con LPR y endometritis crónica con la intención de prevenir un nuevo aborto
espontáneo. 95
Volver al principio
Manejo del Factor Masculino
Aunque generalmente se recomienda dejar de fumar, limitar el consumo de alcohol y adoptar un estilo de vida saludable en
parejas con LPR, existe evidencia de muy baja calidad de que el uso de antioxidantes en hombres subfértiles puede aumentar
la tasa de nacidos vivos, 96 y por lo tanto , no es recomendado por la guía ESHRE. De manera similar, la selección de
espermatozoides es una intervención de efecto desconocido en los resultados reproductivos y no debe sugerirse en parejas
masculinas con RPL (ESHRE).
Volver al principio
Manejo de las deficiencias de vitaminas
La guía ESHRE sugiere la suplementación profiláctica de vitamina D durante el período preconcepcional para mujeres con
RPL, ya que su deficiencia parece ser frecuente en tales pacientes. 69 Sin embargo, no se han realizado estudios para evaluar
el impacto de la restauración del nivel de vitamina D en el logro de un futuro nacido vivo.
11. En cuanto a las vitaminas del complejo B, solo CNGOF hace referencia relevante y recomienda la suplementación
con vitamina B 6 , B 6 y B 12 desde antes de la concepción en caso de deficiencia en pacientes con RPL.
Volver al principio
Gestión de RPL inexplicable
Se han propuesto varias modalidades de tratamiento para el manejo de la RPL idiopática, como aspirina,
heparina, 79 inmunoglobulina, 82 corticosteroides, 75 terapia de inmunización de linfocitos, 81 terapia intralipídica, 97 rascado
endometrial, factor estimulante de colonias de granulocitos, 98 ácido fólico, coriónico humano gonadotropina, 99 y
progesterona. 87Sin embargo, hasta la fecha, no hay pruebas sólidas para recomendar ninguno de estos tratamientos. Se
necesitan más ensayos grandes, bien diseñados, aleatorizados, controlados con placebo para aclarar su papel en la
prevención de la pérdida del embarazo y, por lo tanto, la implementación clínica debe posponerse hasta que se disponga de
datos sólidos (RCOG, ESHRE y CNGOF).
Sin embargo, la guía DGGG/OEGGG/SGGG, basada en un metaanálisis que mostró que los progestágenos sintéticos, pero no
la progesterona natural, se asocian con un menor riesgo de LPR, recomienda su uso durante el primer trimestre en mujeres
con LRP inexplicable. 100 Finalmente, la ASRM menciona que el uso empírico de progesterona debe considerarse en tales
casos, ya que una revisión sistemática encontró que puede ser beneficioso para reducir la tasa de abortos espontáneos sin
ningún efecto adverso materno o fetal asociado. 101
Volver al principio
CONCLUSIONES
En resumen, existe un acuerdo general entre las guías revisadas con respecto a la importancia de la historia personal
detallada y la detección de APS y malformaciones uterinas cuando se investiga una pareja con RPL. Además, las pautas
recomiendan no realizar exámenes de detección de rutina para trombofilias hereditarias, infecciones vaginales y factores
inmunológicos y masculinos de infertilidad. También se identificaron recomendaciones consistentes con respecto al manejo del
cariotipo parental anormal, APS, hipotiroidismo manifiesto e insuficiencia cervical.
Por otro lado, las principales controversias incluyen la definición de RPL, la necesidad de análisis citogenético de los productos
de la concepción, cariotipo de sangre periférica de los padres, detección de trastornos tiroideos, diabetes, hiperprolactinemia,
hiperhomocisteinemia y pobre reserva ovárica, así como la manejo de SCH, autoinmunidad tiroidea y anomalías uterinas, tanto
congénitas como adquiridas. En particular, el manejo de RPL inexplicable es un tema de debate ya que se han propuesto
muchas modalidades de tratamiento, pero ninguna ha demostrado proporcionar un beneficio real.
Como síndrome, la RPL es el punto final común de diversas etiologías y, como tal, puede requerir intervenciones
variables. Estudios epidemiológicos han demostrado que su incidencia ha aumentado durante las últimas décadas, quizás
debido al aumento paralelo de los factores de riesgo asociados, como la obesidad y la edad materna avanzada. Aunque el
pronóstico es en general favorable, se identifica una causa en menos de la mitad de los casos. Esta revisión descriptiva se ha
desarrollado para destilar la literatura floreciente y enfatizar la importancia de adoptar e implementar una estrategia
internacional consistente para la investigación integral y el manejo exitoso de esta grave complicación del embarazo. El
objetivo final es lograr un diagnóstico preciso y un tratamiento efectivo de la patología de base, brindar un abordaje
individualizado,
