se detalla el tratamiento de AR con farmacos biologicos no anti TNF

1. Agentes biológicos no Anti TNF
Matías Benavente

2. Rituximab RTX

3. Introducción
• LB son muy importantes en patogenia de AR
• Sinovial-CPA-Ac LT- inducen Citoquinas e IC
• Anticuerpo monoclonal quimérico dirigido
contra los linfocitos B CD20 positivos.
• Depleciona LB x: Citotoxicidad por Ac, IC y Apo

4. Indicaciones y dosis
• RTX fue aprobado para el tratamiento de
pacientes con AR con inadecuada respuesta a
una o más drogas anti-TNFα. Uso como mono
terapia o asociado a MTX. NE IA.
• RTX: viales de 500mg. La dosis 1000 mg EV, los
días 1 y 15.
• Pre medicación: 100 mg de metilprednisolona
EV, 30 minutos previos a cada infusión.
• No hay evidencia se usan paracetamol y AH
como pre medicación asociada.

5. Eficacia
• Enfermedad moderadamente activa: DAS 28 >
3.2 , CDAI > 10 o SDAI >11 de inicio.
• Puede usarse FR (-)
• El menor n° de anti TNF previos, títulos E de
anti-CCP y PCR, FR + y E de IgG.
• RTX + MTX mas efectivo q monoterapia.
• Rta 104 sem, Rx, fx, Clinico.
• Para tto prevo anti TNF o DMARS.
• Dosis 1000 mg mas efectiva ACR 70.
• CERRERA: LFN

6. Progresión Radiológica
• REFLEX: retraso en daño articular. 54 sem (I).
• Tb a 104 semanas.
• IMAGE: naive de MTX Rta 104 sem.

7. Retratamiento
• Depleción CD 20 comienza 15 días, Sostenida
pero reversible. Media de recuperación 12
meses. No tiene relación con la clinica.
• Medición de AC antiquimericos NO necesaria
• Reinfusión: Pac que respondieron inicialmente
y el deterioro del estado clinico despues 24 s.
• No responden al primer curso no resp sigtes.
• El aumento de reinfusiones no A EA. (I)
• Los P con buena rta no tratarlos hasta recaida.

8. Seguridad
• EA + frec Rc de Hipersensibilidad Inf (15-29%)
• HTA, nauseas, fiebre, rash, urticaria, rinitis.
• Responde: Paracetamol, AH, BD, GC.
• Solo 5% susp por EA y 2% EA serios.
• NO TBC –No PPD.
• Contraindicado Hep B pero segura en VHC
• Emb clase “B”
• Vacuna: 1 mes antes y 6 meses dps.
• Influenza, neumococo, VHB, NO Virus Vivos

9. Abatacept

10. Introducción
• LT generan inflamación y posterior destrucción
articular mediante la producción de citoquinas
TNF-α, IL-1, IL-6 y tb metaloproteinasas,
osteoclastogénesis y producción de AutoAC LB
• LT nec 2 señales para activarse:
1° Ag especifica
2° co estimuladora CD 80/86 CPA y CD28 LT.
Mediada por CTLA-4 del LT

11. Indicaciones
• Proteína de fusión humana recombinante,
dominio extracelular CTLA-4Ig + Fc de la IgG1
• Modula selectivamente S coestimuladora
requerida para la activación completa del LT
• Aprobado por la FDA y ANMAT para el
tratamiento de AR activa refractaria a MTX u
otros DMARs, o anti-TNF-α. Se puede utilizar
como tratamiento solo o combinado con
DMAR. NE I
• EV o SC

12. Presentación, dosis e intervalos de
administración
• EV 250 mg liofilizado 100 ml en 30 minutos.
• La dosis 10mg/kg/infusión
• • < 60 kg: 500 mg (2 viales)
• • 60 -100 kg: 750 mg (3 viales)
• • > 100 kg: 1000 mg (4 viales)
• La secuencia días 0, 15, 29 y posteriormente cada
4 s
• SC se presenta en jeringa prellenada de 1 ml =
125 mg.
• La dosis recomendada es 125 mg/semanal SC en
todos los rangos de peso investigados

13. Eficacia
• Eficaz en criterios ACR 20, 50, 70 y remisión 6
meses y al año. DAS <2,6. Alto porcentaje con
baja actividad de la enfermedad < 3,2.
• Combinado con MTX mejoría clínica
• Igual efectividad que infliximab con menos EA
• Mejoría radiológica, calidad de vida y Fx

14. Seguridad
• No es recomendado su uso en combinación
con otros agentes biológicos.
• EA + frecuentes: cefalea, CVAS y neumonía,
ITU, dolor ME, náuseas, vómitos y diarrea.
• infusión: cefalea y sudoración leve a mod
• R reactivación de TBC latente o desarrollo de
primoinfección por TBC es desconocido
• Neoplasias: = placebo, Ca piel y pulmón.
• Pacientes con EPOC: + EA: exacerbación EPOC,
Sinusitis, bronquitis, disnea. NE II.

15. Consideraciones especiales
• Hepatitis B y C: recomienda el screening para
hepatitis B .
• No hay evidencia VHC ni enf. desmielinizantes.
• Abatacept no está recomendado en embarazo
y lactancia, C por FDA.
• Vacunación: fuerte efecto negativo sobre la
respuesta de la vacuna H1N1. ANTES
• No dar V Virus vivos durante en los 3 primeros
meses

16. Tocilizumab

17. Introduccion
• Tocilizumab (TCZ) AC monoclonal humanizado
recombinante dirigido contra el Rc humano de
IL-6 via EV.
• Dosis y eficacia:
• 8 mg/Kg a pasar en 1 hora Dm: 480 mg y
DM:800 mg cada 4 sem.
• Es eficaz que otros Ag biológicos

18. Indicaciones
• TCZ está indicado en combinación con
metotrexato (MTX) para el tratamiento de la AR
activa de moderada a grave en pacientes adultos
con respuesta inadecuada o intolerancia a un
tratamiento previo con uno o más drogas
modificadoras de la enfermedad (DMARs) o con
antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF).
• En estos pacientes TCZ puede ser administrado
como monoterapia en caso de intolerancia a MTX
o cuando el tratamiento con MTX es inadecuado.

19. • Los eventos adversos más comunes incluyeron
infecciones, elevación de enzimas hepáticas,
cefaleas y reacciones durante la infusión. La
perforación gastrointestinal ocurrió con una
frecuencia de 0.18/100 pacientes-año.
• RAI : HTA, cefalea, prurito o erupción cutánea
ocurriendo dentro de las 24 hs post-infusión.
transitorias y leve. Rc anafilácticas 0,2% .
• neutropenia menores a 2000/mm3 (16 a 39%)
• 4-8 semanas <500 en 1,5% (RADIATE)
Seguridad

20. Seguridad
• Trombocitopenia poco frec.
• Incrementos Col T, HDL, LDL y TAG se han
descripto. No hubo asociación directa entre
los niveles lipídicos elevados y la incidencia de
enfermedad cardiovascular
• Infecciones serias de 4.5 cada 100 pacientes-
año

21. • Cirugía: susp 4 semanas.
• En mujeres en edad de procrear se sugiere la
anticoncepción. Se establece que 3 meses de
suspensión constituyen un intervalo razonable
para permitir la concepción.
• Si se requiere una vacuna a virus vivos
atenuados en pacientes con TCZ se deberá
suspender el tratamiento 70 días antes (5
vidas media de la droga) y el intervalo
recomendado para recomenzar el tratamiento
sería de 4 semanas

22. Monitoreo
• transaminasas pueden medirse antes de cada
infusión durante los 3 primeros meses (4
primeras infusiones) y luego si no existen
alteraciones cada 3 meses.
• Monitoreo de enzimas hepáticas ALT y AST.
• X 3 c/1 mes---- bajar MTX
• X 3-5 c/15 días ------ supender hasta <x3 luego
bajar dosis y si aumenta Suspender.
• X > 5 suspender

24. Tofacitinib

25. introduccion
• Tofacitinib es un inhibidor selectivo de Janus
Kinasa 1 y 3, por bloqueo competitivo en el sitio
de unión del ATP y consecuentemente impiden la
activación del receptor y del STAT.
• Tofacitinib está indicado en pacientes con AR
activa, moderada a severa, que no han
respondido a 1 ó más DMARs o a agentes
biológicos. La indicación NO debe estar limitada
solamente al paciente activo que tiene un DAS28
≥ 5,1 debido a que existen pacientes con
actividad persistente de la enfermedad que no
alcanzan dicho valor.

26. dosis
• Tofacitinib se administra por vía oral, en dosis
de 5 mg 2 veces al día y puede ser utilizado en
combinación con MTX u otras DMARs, o bien
como monoterapia.
• No debe administrarse en combinación con
agentes biológicos.
• 70% Hep y 30% renal IH e IR dosis 50%.

27. Efectividad
• Tofacitinib ha demostrado mejorar los signos
clínicos, la capacidad funcional, y la calidad de
vida de los pacientes con AR.
• 2° semana Rta.
• Ha demostrado frenar la progresión Rx
• El tto con Tofacitinib debe continuarse sólo si
se logra una respuesta adecuada (DAS >1,2) a
los 6 meses de iniciado el tratamiento.

28. Seguridad
• Tofacitinib no debe ser utilizado en pacientes
con infecciones agudas, crónicas activas, ni en
pacientes con niveles bajos de hemoglobina
(<9 grs %), neutrófilos menores a 1000/mm3,
ni en pacientes con insuficiencia hepática o
renal severa.
• + R de infecciones: respiratorias sup e inf.
• TBC, y profilaxis con IZO
• Incidencia cruda de herpes zoster (HZ) fue
mayor con tofacitinib. Leves

29. Seguridad
• Hepatitis y VIH: no datos
• Neoplasias: comparables con otros B
• Lípidos: aumentos de los niveles de colesterol
total, LDL y HDL. IL-6. tto estatinas.
• Hematología: dosis altas Jak-2 mielopoyesis
• hemograma inicio y luego c/ 4 a 8 semanas.
No debe iniciar el tratamiento con tofacitinib
en P Hb menor a 9 g% o NT <1000/mm3.

30. Vacunación
• INFLUENZA y NEUMOCOCO. No alt rta.
• vacunas a virus vivos atenuados están
formalmente contraindicadas
• VHZ indicada al menos 6 semanas antes.
• Tofacitinib es droga categoría C para el
embarazo. Suspender 1 semana antes del
embarazo.

31. Monitoreo y Control
• Lab inicio cada 1 mes los primero 3 meses
luego c/ 3 meses.
• No Hb <9 o cdo <8 o baja > 2 g con respecto al
basal.
• NT bajan 500 – 1000 supender.
• Serología para hepatitis B y C y HIV
• Radiografía de tórax y PPD.
• Niveles de lípidos séricos basales y cada 3
meses

32. Muchas Gracias