Este documento resume información sobre la artritis reumatoide (AR), una enfermedad autoinmune que afecta principalmente las articulaciones. Describe los criterios actuales para el diagnóstico de AR, los fármacos utilizados en el tratamiento como el metotrexato y los agentes biológicos, y los avances recientes en el tratamiento de la AR que han mejorado los resultados y la calidad de vida de los pacientes.

1. Dr. C. Daniel Agüero Velásquez
Becado Medicina Interna
Noviembre 2013.

2. Introducción
• Enfermedad autoinmune, crónica, sistémica,
inflamatoria, tiene como afección principal el
tejido sinovial.
• Cuando la enfermedad no se controla, conduce
a la discapacidad substancial y la muerte
prematura.
• Mayor riesgo de mortalidad prematura 50 % y
esperanza de vida se reduce de 3 a 10 años

3. • Afecta aproximadamente al 0,8 por ciento de
los adultos en todo el mundo.
• Más común en mujeres (en una proporción de 3
a 1), comenzando frecuentemente en edad
perimenopaúsica.

5. • Los recientes avances en la comprensión de las
redes de citoquinas que son responsable de la
respuesta inflamatoria en curso en artritis
reumatoide han dado lugar a la utilización con
éxito de las terapias que se dirigen a factor de
necrosis tumoral a (TNF-a) y la interleucina-1 y
6, activación linfocito T, y terapia anti CD20.

6. • Durante los últimos 20 años, un mejor
conocimiento de la fisiopatología de la artritis
reumatoide ha dado lugar a varios cambios
importantes en el enfoque de la terapia.
• En primer lugar: Es fundamental el Diagnóstico y
Tratamiento precoz
• En segundo lugar: Utilización de los fármacos
antirreumáticos modificadores de la enfermedad
(DMARD) y/o en combinación ha resultado muy
eficaz.

7. • En tercer lugar: Uso de agentes biológicos.
• En cuarto lugar: Reconocimiento de la
necesidad de tratar enfermedades coexistentes
particularmente la enfermedad cardiovascular
y la osteoporosis.

8. • Los criterios de clasificación que estaban en
amplio uso internacional para definir la AR son
del año 1987.
• Punto de referencia para la definición de la
enfermedad.
• Tienen la limitación de requerir la presencia
de erosiones óseas radiológicas, es decir una
enfermedad avanzada.

9. • Por lo tanto no son útiles para alcanzar el
objetivo de identificar a los pacientes que se
beneficiarían de la intervención temprana
eficaz.

10. • .

12. 2010 ACR/EULAR
Classification Criteria for RA
JOINT DISTRIBUTION (0-5)
1 large joint 0
2-10 large joints 1
1-3 small joints (large joints not counted) 2
4-10 small joints (large joints not counted) 3
>10 joints (at least one small joint) 5
SEROLOGY (0-3)
Negative RF AND negative ACPA 0
Low positive RF OR low positive ACPA 2
High positive RF OR high positive ACPA 3
SYMPTOM DURATION (0-1)
<6 weeks 0
≥6 weeks 1
ACUTE PHASE REACTANTS (0-1)
Normal CRP AND normal ESR 0
Abnormal CRP OR abnormal ESR 1
≥6 = definite RA

13. Fármacos

15. Metotrexato.

16. Historia
• Diseñado en la década de los ‘40.
• Análogo de ácido fólico, se introdujo como una
quimioterapia del cáncer.
• Demostrado tener eficacia en la AR desde
1951, su uso generalizado se retrasó por la
demostración de los notables efectos
antiinflamatorios de los GC .

17. • Creciente interés posterior por los efectos
secundarios de Corticoides.
• Terapia para la AR desde 1970 , MTX se ha
convertido en la piedra angular del tratamiento
de la AR moderada o grave.

18. Mecanismo Acción
• MTX inhibe metabolismo de purinas más que
pirimidina y síntesis de aminoácidos mediante el
bloqueo de las vías dependientes de folato.
• Se utiliza en dosis más bajas en la AR, su eficacia
era en un principio atribuido al mismo mecanismo.
• Sin embargo , cuando el ácido fólico, no logró
atenuar considerablemente sus efectos
antiinflamatorios, se pensó en mecanismos
alternativos.

19. • Se examinaron sus metabolitos, en particular
los poli-glutamatos.
• Estos compuestos inhiben la enzima AICAR.
• Provoca aumento en los niveles de adenosina,
cuyos efectos incluyen inhibición de la
transcripción de citocinas, la adhesión de
leucocitos, y la expansión clonal de las células
T y B .

20. • Poliglutamación de MTX es un proceso lento ,
teniendo un máximo de 4 meses para alcanzar
un estado de equilibrio.
• Este hallazgo es consistente con la línea de
tiempo clínicamente observado en el efecto de
MTX .

22. • Se administra vía oral o por vía subcutánea, con
un absorción mejora 10 % - 15% a través de la
vía subcutánea.
• Se excreta mayormente vía renal.
• RAMs: Hepáticos, Pulmonares, Hematológicos,
Teratógeno.

23. Sulfasalazina.

24. • Específicamente diseñado para la AR como una
combinación de la sulfapiridina y ácido 5-
aminosalicílico (mesalazina).
• Era esencialmente dejado de lado como un
tratamiento para la AR hasta la década de
1980, cuando los ensayos bien construidos
demostraron de manera concluyente su
eficacia.

25. • La mesalazina es la responsable de la actividad
antiinflamatoria de la sulfasalazina, mientras que la
sulfapiridina es la responsable de la mayoría de los
efectos secundarios.
• Aumenta las concentraciones intracelulares de
adenosina, que regulan negativamente la inflamación.
• Inhibe factor de transcripción nuclear NF - kB,
fundamental generación de citoquinas.
• Inhibe adhesión y función de Glóbulos Blancos.

26. • SSA es reconocido actualmente como un agente
relativamente de rápida acción, efectivo en
AR leve a moderada.
• RAMs : hepatotoxicidad y supresión de la
médula ósea, para lo cual es necesaria
vigilancia.
• No tiene interacciones significativas y es
considerado seguro para su uso en el embarazo.

27. Hidroxicloroquina

28. • Uso de los antimaláricos en el lupus cutáneo se
remonta a la década de 1890.
• Primero cloroquina, seguido por HCQ menos
tóxico, se limita al uso en la AR Leve.

30. • HCQ tiene eficacia en la AR leve a moderada y
se puede utilizar en combinación con otros
agentes.
• RAMs: Toxicidad Ocular.

31. Leflunomida.

32. • Aprobado en 1998 para el tratamiento de la
artritis reumatoide.
• Se cree que actúa principalmente mediante la
inhibición de la proliferación de los linfocitos
activados mediante el bloqueo dihidrorotato
deshidrogenasa, enzima implicada en la síntesis
uridina (RNA).

34. • Es equipotente a MTX en la eficacia y la inhibición de la
enfermedad erosiva.
• RAMs: Erupciones cutáneas, alopecia, diarrea (minimizado por la
omisión de dosis de carga) y aumento de las transaminasas.
• Se debe evitar con enfermedad hepática preexistente. Su
metabolito activo, teriflunomide, puede persistir en el suero hasta
por 2 años debido a su extensa recirculación enterohepática.
• Se han reportado neuropatía y citopenia.
• Es un teratógeno y está contraindicado durante el embarazo.

35. Terapia biológica.

36. • Agentes derivados de las secuencias genéticas
de células vivas que se utilizan para modificar
la respuesta inmune de un paciente.
• Suprimen las respuestas inflamatorias
excesivamente activa (y destructiva) dirigidas
específicamente a los principales mediadores,
como las citoquinas (por ejemplo, TNF-a,
interleucinas), células, o las interacciones
celulares.

37. • Estos agentes, especialmente cuando se
combinan con metotrexato o leflunomida, han
aumentado significativamente el éxito del
tratamiento en la AR y otras artropatías
inflamatorias.

39. • El primer agente aprobado del año 1998 es el
etanercept
• El etanercept es una proteina (IgG) de fusión
del receptor de TNF que se administra por vía
subcutánea, se une a TNF circulante y asi lo
inactiva.

40. • Los restantes 4 son anticuerpos monoclonales anti-
TNF (en todo o en parte) que neutralizan tanto el
TNF circulante como el unido a membrana.
• Algunos contienen proporciones variables de
proteína de ratón.
• Infliximab es quimérica, contiene
aproximadamente 25% de proteína de ratón;
certolizumab es humanizado ( aprox. 5% proteína
de ratón), golimumab y adalimumab son
plenamente humanos.

42. Abatacept (Orencia).

43. • La interacción molecular doble y simultánea entre
las células presentadoras de antígeno (CPA) y los
linfocitos T es imprescindible para la activación
óptima de la respuesta inmunitaria y requiere de la
participación de dos grupos de receptores de
membrana.
• El abatacept es una proteína de fusión que modula
selectivamente una de estas dos vías, uniéndose a
los receptores CD80 y CD86 de las CPA.

45. Rituximab.

46. • Es un anticuerpo monoclonal quimérico.
• Compuesto por 2 regiones variables FAV de
origen murino.
• Se unen específicamente al receptor CD20 de
los linfocitos B, y una región constante
inmunoglobulina (Ig) G1 de origen humano que
facilita la activación eficaz de los mecanismos
mediados por complemento.

47. • El mecanismo de acción de rituximab no queda
claro. Se ha postulado que puede actuar de 3
formas distintas.
• Una vez unido el anticuerpo al antígeno CD20,
rituximab puede:
▫ 1.-Iniciar la lisis celular mediada por complemento,
▫ 2.-Iniciar la citotoxicidad celular mediada por
macrófagos y linfocitos citoĺíticos.
▫ 3.-Inducir la apoptosis de los linfocitos B.

49. • Resultado final es la depleción de los linfocitos
B.
• Como consecuencia disminución de la
inflamación sinovial y una disminución de la
destrucción del cartílago articular.

50. Tocilizumab.

51. • Anticuerpo monoclonal humanizado dirigido
contra el receptor, tanto soluble como de
membrana, de IL-6.
• IL-6 es una citoquina proinflamatoria producida
por los linfocitos T y B, monocitos y
fibroblastos, cuyos efectos incluyen:
▫ - Inducción de neovascularización sinovial.
▫ - Activación osteoclastos.
▫ - Regulación de las metaloproteinasas.

53. Eficacia terapia biológica
Therapeutic effect of the combination of Etanercept and Methotrexate
compared with each treatment alone in RA patients. Klareskog et als.
Lancet 2004;363:675-81.
682 pacientes
AR severa
refractaria

54. Progresión radiológica

55. Indicación Terapia Biológica

56. • Esta indicada en AR refractaria, activa a pesar de uso de
otros DMARs, solo o en combinación y en dosis máxima
• En AR precoz (menos de 2 años con criterios de
severidad)

57. Criterios de gravedad
• Anti-CPP +
• FR elevado
• VHS y/o PCR elevada
• HLA-DR4 (+)
• Erosiones precoces en la Radiografia
• Edades extremas
• Manifestaciones extraarticulares
• Indices de actividad elevado (DAS 28) HAQ

58. Complicaciones:

59. • Fundamentalmente infección especialmente
reactivacion de TBC latente
• Riesgo de neoplasia no esta completamente
aclarado, hay un posible mayor riesgo de
linfoma que no se sabe si es por AR misma o por
la Terapia Biologica.
• No hay mayor riesgo de neoplasias solidas,
excepto tumores cutaneos No melanomas.

60. Otras complicaciones

61. • Reacciones de infusión (Rituximab; Infliximab)
• Exacerbación EPOC (Abatacept)
• Descompensación Insuficiencia Cardiaca (anti
TNF)
• Enf. Neurologicas desmielinizantes ( anti TNF)
• Dislipidemia (Toxilizumab)
• Creutzfeldt-jakob (Rituximab)

62. Recomendaciones pre-Terapia
Biologica

63. • Descartar infección activa (especialmente TBC)
(Rx Tx-PPD)
• En presencia de TBC latente o duda de TBC considerar
profilaxis con isoniazida por 9 meses, previo a la terapia
biologica.
• Vacunas : sobre todo neumococo y VHB, VHC previo a la
terapia.
• No usar:
-Diabetes Descompensada.
-Cardiopatías en etapas avanzadas.
-Embarazo o lactancia
-Antec de neoplasia los últimos 5 años.

64. Gracias!