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Dr. C. Daniel Agüero Velásquez 
Becado Medicina Interna 
Noviembre 2013.
Introducción 
• Enfermedad autoinmune, crónica, sistémica, 
inflamatoria, tiene como afección principal el 
tejido sinovial. 
• Cuando la enfermedad no se controla, conduce 
a la discapacidad substancial y la muerte 
prematura. 
• Mayor riesgo de mortalidad prematura 50 % y 
esperanza de vida se reduce de 3 a 10 años
• Afecta aproximadamente al 0,8 por ciento de 
los adultos en todo el mundo. 
• Más común en mujeres (en una proporción de 3 
a 1), comenzando frecuentemente en edad 
perimenopaúsica.
• Los recientes avances en la comprensión de las 
redes de citoquinas que son responsable de la 
respuesta inflamatoria en curso en artritis 
reumatoide han dado lugar a la utilización con 
éxito de las terapias que se dirigen a factor de 
necrosis tumoral a (TNF-a) y la interleucina-1 y 
6, activación linfocito T, y terapia anti CD20.
• Durante los últimos 20 años, un mejor 
conocimiento de la fisiopatología de la artritis 
reumatoide ha dado lugar a varios cambios 
importantes en el enfoque de la terapia. 
• En primer lugar: Es fundamental el Diagnóstico y 
Tratamiento precoz 
• En segundo lugar: Utilización de los fármacos 
antirreumáticos modificadores de la enfermedad 
(DMARD) y/o en combinación ha resultado muy 
eficaz.
• En tercer lugar: Uso de agentes biológicos. 
• En cuarto lugar: Reconocimiento de la 
necesidad de tratar enfermedades coexistentes 
particularmente la enfermedad cardiovascular 
y la osteoporosis.
• Los criterios de clasificación que estaban en 
amplio uso internacional para definir la AR son 
del año 1987. 
• Punto de referencia para la definición de la 
enfermedad. 
• Tienen la limitación de requerir la presencia 
de erosiones óseas radiológicas, es decir una 
enfermedad avanzada.
• Por lo tanto no son útiles para alcanzar el 
objetivo de identificar a los pacientes que se 
beneficiarían de la intervención temprana 
eficaz.
• .
2010 ACR/EULAR 
Classification Criteria for RA 
JOINT DISTRIBUTION (0-5) 
1 large joint 0 
2-10 large joints 1 
1-3 small joints (large joints not counted) 2 
4-10 small joints (large joints not counted) 3 
>10 joints (at least one small joint) 5 
SEROLOGY (0-3) 
Negative RF AND negative ACPA 0 
Low positive RF OR low positive ACPA 2 
High positive RF OR high positive ACPA 3 
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<6 weeks 0 
≥6 weeks 1 
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≥6 = definite RA
Fármacos
Metotrexato.
Historia 
• Diseñado en la década de los ‘40. 
• Análogo de ácido fólico, se introdujo como una 
quimioterapia del cáncer. 
• Demostrado tener eficacia en la AR desde 
1951, su uso generalizado se retrasó por la 
demostración de los notables efectos 
antiinflamatorios de los GC .
• Creciente interés posterior por los efectos 
secundarios de Corticoides. 
• Terapia para la AR desde 1970 , MTX se ha 
convertido en la piedra angular del tratamiento 
de la AR moderada o grave.
Mecanismo Acción 
• MTX inhibe metabolismo de purinas más que 
pirimidina y síntesis de aminoácidos mediante el 
bloqueo de las vías dependientes de folato. 
• Se utiliza en dosis más bajas en la AR, su eficacia 
era en un principio atribuido al mismo mecanismo. 
• Sin embargo , cuando el ácido fólico, no logró 
atenuar considerablemente sus efectos 
antiinflamatorios, se pensó en mecanismos 
alternativos.
• Se examinaron sus metabolitos, en particular 
los poli-glutamatos. 
• Estos compuestos inhiben la enzima AICAR. 
• Provoca aumento en los niveles de adenosina, 
cuyos efectos incluyen inhibición de la 
transcripción de citocinas, la adhesión de 
leucocitos, y la expansión clonal de las células 
T y B .
• Poliglutamación de MTX es un proceso lento , 
teniendo un máximo de 4 meses para alcanzar 
un estado de equilibrio. 
• Este hallazgo es consistente con la línea de 
tiempo clínicamente observado en el efecto de 
MTX .
• Se administra vía oral o por vía subcutánea, con 
un absorción mejora 10 % - 15% a través de la 
vía subcutánea. 
• Se excreta mayormente vía renal. 
• RAMs: Hepáticos, Pulmonares, Hematológicos, 
Teratógeno.
Sulfasalazina.
• Específicamente diseñado para la AR como una 
combinación de la sulfapiridina y ácido 5- 
aminosalicílico (mesalazina). 
• Era esencialmente dejado de lado como un 
tratamiento para la AR hasta la década de 
1980, cuando los ensayos bien construidos 
demostraron de manera concluyente su 
eficacia.
• La mesalazina es la responsable de la actividad 
antiinflamatoria de la sulfasalazina, mientras que la 
sulfapiridina es la responsable de la mayoría de los 
efectos secundarios. 
• Aumenta las concentraciones intracelulares de 
adenosina, que regulan negativamente la inflamación. 
• Inhibe factor de transcripción nuclear NF - kB, 
fundamental generación de citoquinas. 
• Inhibe adhesión y función de Glóbulos Blancos.
• SSA es reconocido actualmente como un agente 
relativamente de rápida acción, efectivo en 
AR leve a moderada. 
• RAMs : hepatotoxicidad y supresión de la 
médula ósea, para lo cual es necesaria 
vigilancia. 
• No tiene interacciones significativas y es 
considerado seguro para su uso en el embarazo.
Hidroxicloroquina
• Uso de los antimaláricos en el lupus cutáneo se 
remonta a la década de 1890. 
• Primero cloroquina, seguido por HCQ menos 
tóxico, se limita al uso en la AR Leve.
• HCQ tiene eficacia en la AR leve a moderada y 
se puede utilizar en combinación con otros 
agentes. 
• RAMs: Toxicidad Ocular.
Leflunomida.
• Aprobado en 1998 para el tratamiento de la 
artritis reumatoide. 
• Se cree que actúa principalmente mediante la 
inhibición de la proliferación de los linfocitos 
activados mediante el bloqueo dihidrorotato 
deshidrogenasa, enzima implicada en la síntesis 
uridina (RNA).
• Es equipotente a MTX en la eficacia y la inhibición de la 
enfermedad erosiva. 
• RAMs: Erupciones cutáneas, alopecia, diarrea (minimizado por la 
omisión de dosis de carga) y aumento de las transaminasas. 
• Se debe evitar con enfermedad hepática preexistente. Su 
metabolito activo, teriflunomide, puede persistir en el suero hasta 
por 2 años debido a su extensa recirculación enterohepática. 
• Se han reportado neuropatía y citopenia. 
• Es un teratógeno y está contraindicado durante el embarazo.
Terapia biológica.
• Agentes derivados de las secuencias genéticas 
de células vivas que se utilizan para modificar 
la respuesta inmune de un paciente. 
• Suprimen las respuestas inflamatorias 
excesivamente activa (y destructiva) dirigidas 
específicamente a los principales mediadores, 
como las citoquinas (por ejemplo, TNF-a, 
interleucinas), células, o las interacciones 
celulares.
• Estos agentes, especialmente cuando se 
combinan con metotrexato o leflunomida, han 
aumentado significativamente el éxito del 
tratamiento en la AR y otras artropatías 
inflamatorias.
• El primer agente aprobado del año 1998 es el 
etanercept 
• El etanercept es una proteina (IgG) de fusión 
del receptor de TNF que se administra por vía 
subcutánea, se une a TNF circulante y asi lo 
inactiva.
• Los restantes 4 son anticuerpos monoclonales anti- 
TNF (en todo o en parte) que neutralizan tanto el 
TNF circulante como el unido a membrana. 
• Algunos contienen proporciones variables de 
proteína de ratón. 
• Infliximab es quimérica, contiene 
aproximadamente 25% de proteína de ratón; 
certolizumab es humanizado ( aprox. 5% proteína 
de ratón), golimumab y adalimumab son 
plenamente humanos.
Abatacept (Orencia).
• La interacción molecular doble y simultánea entre 
las células presentadoras de antígeno (CPA) y los 
linfocitos T es imprescindible para la activación 
óptima de la respuesta inmunitaria y requiere de la 
participación de dos grupos de receptores de 
membrana. 
• El abatacept es una proteína de fusión que modula 
selectivamente una de estas dos vías, uniéndose a 
los receptores CD80 y CD86 de las CPA.
Rituximab.
• Es un anticuerpo monoclonal quimérico. 
• Compuesto por 2 regiones variables FAV de 
origen murino. 
• Se unen específicamente al receptor CD20 de 
los linfocitos B, y una región constante 
inmunoglobulina (Ig) G1 de origen humano que 
facilita la activación eficaz de los mecanismos 
mediados por complemento.
• El mecanismo de acción de rituximab no queda 
claro. Se ha postulado que puede actuar de 3 
formas distintas. 
• Una vez unido el anticuerpo al antígeno CD20, 
rituximab puede: 
▫ 1.-Iniciar la lisis celular mediada por complemento, 
▫ 2.-Iniciar la citotoxicidad celular mediada por 
macrófagos y linfocitos citoĺíticos. 
▫ 3.-Inducir la apoptosis de los linfocitos B.
• Resultado final es la depleción de los linfocitos 
B. 
• Como consecuencia disminución de la 
inflamación sinovial y una disminución de la 
destrucción del cartílago articular.
Tocilizumab.
• Anticuerpo monoclonal humanizado dirigido 
contra el receptor, tanto soluble como de 
membrana, de IL-6. 
• IL-6 es una citoquina proinflamatoria producida 
por los linfocitos T y B, monocitos y 
fibroblastos, cuyos efectos incluyen: 
▫ - Inducción de neovascularización sinovial. 
▫ - Activación osteoclastos. 
▫ - Regulación de las metaloproteinasas.
Eficacia terapia biológica 
Therapeutic effect of the combination of Etanercept and Methotrexate 
compared with each treatment alone in RA patients. Klareskog et als. 
Lancet 2004;363:675-81. 
682 pacientes 
AR severa 
refractaria
Progresión radiológica
Indicación Terapia Biológica
• Esta indicada en AR refractaria, activa a pesar de uso de 
otros DMARs, solo o en combinación y en dosis máxima 
• En AR precoz (menos de 2 años con criterios de 
severidad)
Criterios de gravedad 
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• FR elevado 
• VHS y/o PCR elevada 
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Complicaciones:
• Fundamentalmente infección especialmente 
reactivacion de TBC latente 
• Riesgo de neoplasia no esta completamente 
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Otras complicaciones
• Reacciones de infusión (Rituximab; Infliximab) 
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(Rx Tx-PPD) 
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profilaxis con isoniazida por 9 meses, previo a la terapia 
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Terapias para la Artritis Reumatoide: Metotrexato, Anticuerpos Monoclonales y Criterios de Gravedad

  • 1. Dr. C. Daniel Agüero Velásquez Becado Medicina Interna Noviembre 2013.
  • 2. Introducción • Enfermedad autoinmune, crónica, sistémica, inflamatoria, tiene como afección principal el tejido sinovial. • Cuando la enfermedad no se controla, conduce a la discapacidad substancial y la muerte prematura. • Mayor riesgo de mortalidad prematura 50 % y esperanza de vida se reduce de 3 a 10 años
  • 3. • Afecta aproximadamente al 0,8 por ciento de los adultos en todo el mundo. • Más común en mujeres (en una proporción de 3 a 1), comenzando frecuentemente en edad perimenopaúsica.
  • 4.
  • 5. • Los recientes avances en la comprensión de las redes de citoquinas que son responsable de la respuesta inflamatoria en curso en artritis reumatoide han dado lugar a la utilización con éxito de las terapias que se dirigen a factor de necrosis tumoral a (TNF-a) y la interleucina-1 y 6, activación linfocito T, y terapia anti CD20.
  • 6. • Durante los últimos 20 años, un mejor conocimiento de la fisiopatología de la artritis reumatoide ha dado lugar a varios cambios importantes en el enfoque de la terapia. • En primer lugar: Es fundamental el Diagnóstico y Tratamiento precoz • En segundo lugar: Utilización de los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) y/o en combinación ha resultado muy eficaz.
  • 7. • En tercer lugar: Uso de agentes biológicos. • En cuarto lugar: Reconocimiento de la necesidad de tratar enfermedades coexistentes particularmente la enfermedad cardiovascular y la osteoporosis.
  • 8. • Los criterios de clasificación que estaban en amplio uso internacional para definir la AR son del año 1987. • Punto de referencia para la definición de la enfermedad. • Tienen la limitación de requerir la presencia de erosiones óseas radiológicas, es decir una enfermedad avanzada.
  • 9. • Por lo tanto no son útiles para alcanzar el objetivo de identificar a los pacientes que se beneficiarían de la intervención temprana eficaz.
  • 10. • .
  • 11.
  • 12. 2010 ACR/EULAR Classification Criteria for RA JOINT DISTRIBUTION (0-5) 1 large joint 0 2-10 large joints 1 1-3 small joints (large joints not counted) 2 4-10 small joints (large joints not counted) 3 >10 joints (at least one small joint) 5 SEROLOGY (0-3) Negative RF AND negative ACPA 0 Low positive RF OR low positive ACPA 2 High positive RF OR high positive ACPA 3 SYMPTOM DURATION (0-1) <6 weeks 0 ≥6 weeks 1 ACUTE PHASE REACTANTS (0-1) Normal CRP AND normal ESR 0 Abnormal CRP OR abnormal ESR 1 ≥6 = definite RA
  • 14.
  • 16. Historia • Diseñado en la década de los ‘40. • Análogo de ácido fólico, se introdujo como una quimioterapia del cáncer. • Demostrado tener eficacia en la AR desde 1951, su uso generalizado se retrasó por la demostración de los notables efectos antiinflamatorios de los GC .
  • 17. • Creciente interés posterior por los efectos secundarios de Corticoides. • Terapia para la AR desde 1970 , MTX se ha convertido en la piedra angular del tratamiento de la AR moderada o grave.
  • 18. Mecanismo Acción • MTX inhibe metabolismo de purinas más que pirimidina y síntesis de aminoácidos mediante el bloqueo de las vías dependientes de folato. • Se utiliza en dosis más bajas en la AR, su eficacia era en un principio atribuido al mismo mecanismo. • Sin embargo , cuando el ácido fólico, no logró atenuar considerablemente sus efectos antiinflamatorios, se pensó en mecanismos alternativos.
  • 19. • Se examinaron sus metabolitos, en particular los poli-glutamatos. • Estos compuestos inhiben la enzima AICAR. • Provoca aumento en los niveles de adenosina, cuyos efectos incluyen inhibición de la transcripción de citocinas, la adhesión de leucocitos, y la expansión clonal de las células T y B .
  • 20. • Poliglutamación de MTX es un proceso lento , teniendo un máximo de 4 meses para alcanzar un estado de equilibrio. • Este hallazgo es consistente con la línea de tiempo clínicamente observado en el efecto de MTX .
  • 21.
  • 22. • Se administra vía oral o por vía subcutánea, con un absorción mejora 10 % - 15% a través de la vía subcutánea. • Se excreta mayormente vía renal. • RAMs: Hepáticos, Pulmonares, Hematológicos, Teratógeno.
  • 24. • Específicamente diseñado para la AR como una combinación de la sulfapiridina y ácido 5- aminosalicílico (mesalazina). • Era esencialmente dejado de lado como un tratamiento para la AR hasta la década de 1980, cuando los ensayos bien construidos demostraron de manera concluyente su eficacia.
  • 25. • La mesalazina es la responsable de la actividad antiinflamatoria de la sulfasalazina, mientras que la sulfapiridina es la responsable de la mayoría de los efectos secundarios. • Aumenta las concentraciones intracelulares de adenosina, que regulan negativamente la inflamación. • Inhibe factor de transcripción nuclear NF - kB, fundamental generación de citoquinas. • Inhibe adhesión y función de Glóbulos Blancos.
  • 26. • SSA es reconocido actualmente como un agente relativamente de rápida acción, efectivo en AR leve a moderada. • RAMs : hepatotoxicidad y supresión de la médula ósea, para lo cual es necesaria vigilancia. • No tiene interacciones significativas y es considerado seguro para su uso en el embarazo.
  • 28. • Uso de los antimaláricos en el lupus cutáneo se remonta a la década de 1890. • Primero cloroquina, seguido por HCQ menos tóxico, se limita al uso en la AR Leve.
  • 29.
  • 30. • HCQ tiene eficacia en la AR leve a moderada y se puede utilizar en combinación con otros agentes. • RAMs: Toxicidad Ocular.
  • 32. • Aprobado en 1998 para el tratamiento de la artritis reumatoide. • Se cree que actúa principalmente mediante la inhibición de la proliferación de los linfocitos activados mediante el bloqueo dihidrorotato deshidrogenasa, enzima implicada en la síntesis uridina (RNA).
  • 33.
  • 34. • Es equipotente a MTX en la eficacia y la inhibición de la enfermedad erosiva. • RAMs: Erupciones cutáneas, alopecia, diarrea (minimizado por la omisión de dosis de carga) y aumento de las transaminasas. • Se debe evitar con enfermedad hepática preexistente. Su metabolito activo, teriflunomide, puede persistir en el suero hasta por 2 años debido a su extensa recirculación enterohepática. • Se han reportado neuropatía y citopenia. • Es un teratógeno y está contraindicado durante el embarazo.
  • 36. • Agentes derivados de las secuencias genéticas de células vivas que se utilizan para modificar la respuesta inmune de un paciente. • Suprimen las respuestas inflamatorias excesivamente activa (y destructiva) dirigidas específicamente a los principales mediadores, como las citoquinas (por ejemplo, TNF-a, interleucinas), células, o las interacciones celulares.
  • 37. • Estos agentes, especialmente cuando se combinan con metotrexato o leflunomida, han aumentado significativamente el éxito del tratamiento en la AR y otras artropatías inflamatorias.
  • 38.
  • 39. • El primer agente aprobado del año 1998 es el etanercept • El etanercept es una proteina (IgG) de fusión del receptor de TNF que se administra por vía subcutánea, se une a TNF circulante y asi lo inactiva.
  • 40. • Los restantes 4 son anticuerpos monoclonales anti- TNF (en todo o en parte) que neutralizan tanto el TNF circulante como el unido a membrana. • Algunos contienen proporciones variables de proteína de ratón. • Infliximab es quimérica, contiene aproximadamente 25% de proteína de ratón; certolizumab es humanizado ( aprox. 5% proteína de ratón), golimumab y adalimumab son plenamente humanos.
  • 41.
  • 43. • La interacción molecular doble y simultánea entre las células presentadoras de antígeno (CPA) y los linfocitos T es imprescindible para la activación óptima de la respuesta inmunitaria y requiere de la participación de dos grupos de receptores de membrana. • El abatacept es una proteína de fusión que modula selectivamente una de estas dos vías, uniéndose a los receptores CD80 y CD86 de las CPA.
  • 44.
  • 46. • Es un anticuerpo monoclonal quimérico. • Compuesto por 2 regiones variables FAV de origen murino. • Se unen específicamente al receptor CD20 de los linfocitos B, y una región constante inmunoglobulina (Ig) G1 de origen humano que facilita la activación eficaz de los mecanismos mediados por complemento.
  • 47. • El mecanismo de acción de rituximab no queda claro. Se ha postulado que puede actuar de 3 formas distintas. • Una vez unido el anticuerpo al antígeno CD20, rituximab puede: ▫ 1.-Iniciar la lisis celular mediada por complemento, ▫ 2.-Iniciar la citotoxicidad celular mediada por macrófagos y linfocitos citoĺíticos. ▫ 3.-Inducir la apoptosis de los linfocitos B.
  • 48.
  • 49. • Resultado final es la depleción de los linfocitos B. • Como consecuencia disminución de la inflamación sinovial y una disminución de la destrucción del cartílago articular.
  • 51. • Anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el receptor, tanto soluble como de membrana, de IL-6. • IL-6 es una citoquina proinflamatoria producida por los linfocitos T y B, monocitos y fibroblastos, cuyos efectos incluyen: ▫ - Inducción de neovascularización sinovial. ▫ - Activación osteoclastos. ▫ - Regulación de las metaloproteinasas.
  • 52.
  • 53. Eficacia terapia biológica Therapeutic effect of the combination of Etanercept and Methotrexate compared with each treatment alone in RA patients. Klareskog et als. Lancet 2004;363:675-81. 682 pacientes AR severa refractaria
  • 56. • Esta indicada en AR refractaria, activa a pesar de uso de otros DMARs, solo o en combinación y en dosis máxima • En AR precoz (menos de 2 años con criterios de severidad)
  • 57. Criterios de gravedad • Anti-CPP + • FR elevado • VHS y/o PCR elevada • HLA-DR4 (+) • Erosiones precoces en la Radiografia • Edades extremas • Manifestaciones extraarticulares • Indices de actividad elevado (DAS 28) HAQ
  • 59. • Fundamentalmente infección especialmente reactivacion de TBC latente • Riesgo de neoplasia no esta completamente aclarado, hay un posible mayor riesgo de linfoma que no se sabe si es por AR misma o por la Terapia Biologica. • No hay mayor riesgo de neoplasias solidas, excepto tumores cutaneos No melanomas.
  • 61. • Reacciones de infusión (Rituximab; Infliximab) • Exacerbación EPOC (Abatacept) • Descompensación Insuficiencia Cardiaca (anti TNF) • Enf. Neurologicas desmielinizantes ( anti TNF) • Dislipidemia (Toxilizumab) • Creutzfeldt-jakob (Rituximab)
  • 63. • Descartar infección activa (especialmente TBC) (Rx Tx-PPD) • En presencia de TBC latente o duda de TBC considerar profilaxis con isoniazida por 9 meses, previo a la terapia biologica. • Vacunas : sobre todo neumococo y VHB, VHC previo a la terapia. • No usar: -Diabetes Descompensada. -Cardiopatías en etapas avanzadas. -Embarazo o lactancia -Antec de neoplasia los últimos 5 años.