Este documento proporciona indicaciones y protocolos para el uso de varios fármacos inmunosupresores y biológicos en el tratamiento de la enfermedad de Crohn, incluyendo azatioprina, metotrexato, infliximab, adalimumab y certolizumab pegol. Se discuten sus usos para la inducción y mantenimiento de la remisión, así como para prevenir recaídas. También se describen sus mecanismos de acción, protocolos de dosificación, eficacia y efectos adversos.

3. INDICACIONES Inducción de la remisión en la enfermedad refractaria a
esteroides
Mantenimiento de la remisión.
Como agente economizador de esteroides en los pacientes
que son dependientes de esteroides
Enfermedad fistulosa/perianal
Profilaxis de la recurrencia posquirúrgica
Terapia concomitante al uso de agentes biológicos
(infliximab)

4. En monoterapia no se recomienda para la inducción
de la remisión en pacientes con enfermedad de
Crohn moderada a grave,
Inducción de la remisión se observa a partir de las 17
sem o más tarde con corticoterapia previa
Es mejor para prevención de recaídas.
Eficacia de la terapia inmunosupresora para la enfermedad inflamatoria intestinal: una revisión sistemática y meta-
análisis. Am J Gastroenterol 2011; 106: 630.

5. AZA y 6MP es eficaz para mantener la remisión después de la
inducción de la remisión con esteroides
Obtiene remisión de la enfermedad con disminución paulatina
de la dosis de corticoterapia
La azatioprina y 6MP son eficaces para reducir el riesgo de
recurrencia de la enfermedad de Crohn.
Los pacientes que recibieron 2,5 mg / kg de AZA por día fueron
significativamente más propensos a mantener la remisión que
aquellos tratados con dosis más bajas
Eficacia de la terapia inmunosupresora para la enfermedad inflamatoria intestinal: una revisión sistemática y meta-
análisis. Am J Gastroenterol 2011; 106: 630.

6. AZA o 6MP mantiene la remisión en las áreas involucradas de
intestino que no fueron resecados.
AZA fue más eficaz que el placebo, con o sin terapia de
inducción antibiótico o mesalamina , para la prevención de la
recurrencia postoperatoria, tanto clínica y endoscópica en la
enfermedad de Crohn en uno y dos años.
La azatioprina y 6mercaptopurina para la prevención de la recurrencia postoperatoria en la enfermedad de Crohn:
un metaanálisis. Am J Gastroenterol 2009; 104: 2089.

7. AZA / 6MP y el infliximab muestran efectos
sinérgicos.
La inducción de la remisión clínica libre de esteroides
con AZA e infliximab fue significativamente mayor en
comparación con infliximab solo
Azatioprina es eficaz para reducir la aparición de
anticuerpos .

8. Tiopurina metiltransferasa (TPMT)
Xantina Oxidasa.
Fosforribosiltransfersa de
hipoxantina (HPRT).
VIDA MEDIA (VM) PLASMÁTICA: 0,2 a 0,5
horas
VM BIOLOGICA: 24 horas

9. GENOTIPO
HETEROCIGOTOS
MENOS
MIELOSUPRESIÓN
Sin embargo
empezar con dosis
bajas.
HOMOCIGOTOS
MAS
MIELOSUPRESIÓN

10. ACTIVIDAD ENZIMATICA DOSIS DE INICIO
< 5 U/ml 0,5 mg/kg/día de 6-MP, 1mg/kg/día de AZA
5-12 U/ml 1 mg/kg/día de 6-MP, 1,5 mg/kg/día de AZA
> 12 U/ml 1,5 mg/kg/día de 6-MP, 2 mg/kg/día de AZA
> 20 U/ml 2,5 mg/kg/día de AZA
Aquellos con actividad de la enzimaTPMT ausente no deben
recibir la azatioprina o 6-mercaptopurina.
• 5-ASA
• ALOPURINOL
• Pueden inhibir de forma reversible la actividad TPMT y
por lo tanto conducir a aumentos correspondientes en
6-TG con leucopenia resultante.
• Provocar resistencia.

11. Posterior exámenes cada 3 meses.
Y después de un ajuste de la dosis
Al menos cada 2 sem durante 6 a 8 meses después del iniciar el tratamiento
Todos los pacientes deben de tener biometría hemática, creatinina, función hepática

12. • Varios estudios de azatioprina (AZA) y 6-mercaptopurina (6-MP)
han demostrado que la eficacia terapéutica se correlaciona con
concentraciones de 6-tioguanina (6-TG) entre 230 y 400.
• Supresión de la médula ósea se correlaciona con concentraciones
de 6-TG > de 400.
• Toxicidad hepática se correlaciona con concentraciones de 6-
metilmercaptopurina (6-MMP) > que 5000.
• Incumplimiento.
• Uso de una dosis sub-terapéutica de AZA / 6-MP,
• Metabolismo preferencial a 6-MMP en lugar de 6-TG
Los niveles bajos o ausentes 6-TG en
pacientes que no respondieron puede
indicar :

13. • Náuseas y vómitos diarrea
• Hematológica y oncológica: anemia leucopenia , neoplasia (Linfoma no
hodgkin (LNH) asociados al virus de Epstein-Barr (VEB)
• Hepática: hepatotoxicidad, aumento de la fosfatasa alcalina en el suero,
aumento de la bilirrubina sérica, aumento de las transaminasas séricas
• Infección: Aumento de la susceptibilidad a la infección , incluye
infecciones bacterianas, fúngicas, protozoarias, viral, oportunista, y la
reactivación de infecciones latentes)
• Mialgia, artralgias
• Varios: Fiebre, alopecia

15. INDICACIÓN
Enfermedad de Crohn activa
refractaria.
Mantenimiento de la remisión.
Prevención de recaídas.

16. • En monoterapia no se recomienda el uso de MTX para la
inducción de la remisión en pacientes con enfermedad de
Crohn grave.
• MTX 25 mg IM semanal se utiliza para la inducción con
corticoterapia previa.
La inducción de
la remisión
•Eficaz mantener un CDAI< 150.
•La administración intramuscular de MTX durante 40
semanas consiguió prevenir el rebrote de la enfermedad de
forma significativa.
•Dosis: 15 y 25 mg IM una vez por semana.
•Efectos adversos inducen a retirar medicacion.
Mantenimiento
de la remisión
Metotrexato para la inducción de la remisión en la enfermedad de Crohn refractaria. Base de Datos Cochrane Syst
Rev 2005; : CD003459.

17. No se dispone de una evidencia concluyente
para favorecer el tratamiento combinado
del infliximab con el MTX.
MTX es eficaz para reducir la aparición de
anticuerpos y aumentar los niveles séricos
de Infliximab
F. Casellas / Reumatol Clin Supl. 2016;11(1):53-58

18. HEPATOTOXIDAD
Infecciones
oportunistas
Depresión de la
médula osea.
Nauseas, vomito,
dolor abdominal.
El ácido fólico en dosis de 1 mg / día debe administrarse de forma rutinaria a todos los pacientes
que toman MTX, ya que puede reducir las náuseas, vómitos y dolores abdominales. (24-48 h
después de MTX)

19. Dosis acumulada total de al menos 1,5 g.

20. G. Carretero Hernández / Reumatol Clin Supl. 2016;11(1):48-52

21. • Realizar biometría hemática, perfil hepático y química sanguínea
• Recomendar un plan anticonceptivo
• Descartar infección con Rx de tórax y pruebas serológicas de
hepatitis B y C
• Para evitar hepatotoxicidad evitar el alcohol y sobrepeso
F. Casellas / Reumatol Clin Supl. 2016;11(1):53-58

22. Eficacia: no fue efectivo para la inducción de la remisión en la
enfermedad de Crohn.
Estudio retrospectivoCiclosporina intravenosa evitó la colectomía
en 88% de los pct. (5 mg / kg por día)
Toxicidad: infecciones oportunistas, nefrotoxicidad, hipertensión,
convulsiones, neuropatía periférica,colesterol bajo y la anafilaxia.
Se utiliza muy poco.

23. TOXICIDAD
Dolor de cabeza, aumento de la creatinina en
suero, insomnio, calambres en las piernas,
parestesias y temblores.

24. Los anticuerpos anti-TNF monoclonales,
infliximab, adalimumab y certolizumab
pegol, son eficaces en el tratamiento de Enf.
moderada a severa que no han respondido a
pesar del tratamiento completo y adecuado
con un corticoesteroide o un agente
inmunosupresor (grado A).

25. INDICACIONES.
Enfermedad de Crohn moderada a severa activad.
Pacientes que no han respondido a los aminosalicilatos,
antibióticos, corticoesteroides, o inmunomoduladores.
Enfermedad de Crohn fistulosa, que han tenido una
respuesta inadecuada a la terapia convencional.
Resolución de las manifestaciones extraintestinales de
la enfermedad de Crohn, la artritis y artralgias. Además,
iritis / uveítis, pioderma gangrenoso.

26. Infliximab solo o en combinación con azatioprina es más
propenso a tener una remisión clínica sin glucocorticoides

27. Cierre y reducción en el número de fistulas.
Dosis de 5 o 10 mg/kg .Se observa respuesta a partir
de las 2 semanas.
MANTENIMIENTO DE LA
RESPUESTA
• Mayor probabilidad de lograr y
mantener la remisión.
• Mejora la calidad de vida
• Disminuye el uso de
glucocorticoides
• Menor número de hospitalizaciones

28. > 2 = Riesgo del 15% de recaída

29. • 5 mg / kg a las 0, 2 y 6 semanas, seguido de
5 mg / kg cada ocho semanasInducción
• Disminuir empíricamente los intervalos
entre infusiones a 7, 6, 5, 4 sem y / o
aumentar la dosis infliximab a 10 mg / kg.
Paciente pierde
su respuesta a
infliximab
• Concentración objetivo de infliximab a
través de 37 microg / ml
Medición de los
niveles de
infliximab

30. La detección de la infección por tuberculosis latente se debe
realizar antes de la iniciación de la terapia de inhibidor de TNF-
alfa a causa de la mayor riesgo de reactivación de la
tuberculosis latente.

31. • Es un anticuerpo monoclonal
humano forma parte de la región
constante humana de IgG1 unida a
regiones variables humanas.
• A diferencia de infliximab , que
requiere una infusión intravenosa,
adalimumab se administra por
inyección subcutánea.

32. CLASSIC- 1
299 ptc
Moderada a severamente activa la enfermedad de Crohn
Dosis de carga de 160 mg en la semana 0 seguido
de 80 mg en la semana 2.
La remisión CDAI <150 puntos a la cuarta semana.
CLASSIC- 2
276 pct
55 ptc CLASSIC -1 asignados al azar en la semana 4,
40 mg cada dos semanas 79% remisión
40 mg a la semana 83% remisión.
Placebo 44% remisión.
56 sem.
Solo con el tratamiento de induccion se
puede lograr la remision.

33. Si recibió inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa previamente
y luego se someten a terapia con Adalimumab es mas difícil
conseguir la remisión que en ptc que no han recibido terapia previa.
Adalimumab terapia de inducción para la enfermedad de Crohn previamente tratados con infliximab: un ensayo
aleatorio. Ann Intern Med 2007; 146: 829.

34. Adalimumab inducción (160 y 80 mg) en las semanas 0 y
2, respectivamente, y mantenimiento (40 mg cada dos
semanas)
Resolución completade la fisulas a partir de las
24 semanas
ESTUDIOACCESO (CANADIENSE )Y CARE (EUROPEO)

35. Los anticuerpos para adalimumab se identificaron en
aproximadamente el 3 % de los pacientes en la semana 56.
Más bajo que el desarrollo de anticuerpos en los estudios de
infliximab durante el mismo intervalo de tiempo.

36. ADALIMUMAB
FRENTE A
INFLIXIMAB
No han demostrado diferencias en
las tasas de remisión, pero no se
han comparado directamente en
ensayos aleatorios
El uso esta influenciado por la
conveniencia del paciente
Comparación de la eficacia de los agentes antiTNF para la enfermedad de Crohn en un terciario de referencia
práctica IBD. Dig Dis Sci 2013; 58: 209.

38. Es una construcción unido de forma covalente que consiste en una porción de
unión a antígeno de un anticuerpo monoclonal (fragmento Fab') unido
covalentemente a polietilenglicol.
En contraste con infliximab y adalimumab , certolizumab no contiene una
porción Fc y por lo tanto no induce la activación del complemento,
citotoxicidad o apoptosis
Pegol está diseñado para ser administrado por vía subcutánea cada 2
semanas.
El polietilenglicol aumenta su vida media en plasma y reduce la necesidad de
una dosificación frecuente, posiblemente reduciendo la inmunogenicidad
también.
Mecanismo de acción de certolizumab pegol (CDP870): en comparación vitro con otros agentes factor alfa de
necrosis antitumor. Inflamm intestino Dis 2007; 13: 1323.

39. Utilizamos pegol como un agente antiTNF-
segunda o tercera línea en pacientes con
enfermedad de Crohn que respondieron a
infliximab / adalimumab y luego dejaron de
responder o se convirtieron en intolerantes
a la misma.

40. Inducción de la remisión en la
enfermedad de Crohn.
400 mg por vía subcutánea en las
semanas 0, 2 y 4.
Luego cada cuatro semanas para el
mantenimiento de la respuesta.

41. • No se ha podido demostrar un beneficio de certolizumab pegol para
la inducción de remisión en comparación con el placebo.
La inducción de la
remisión
• Certolizumab es superior al placebo en la prevención de la recaída
• No se ha establecido la eficacia y seguridad del tratamiento de
mantenimiento a largo plazo con certolizumab.
Mantenimiento
de la remisión
• La eficacia de certolizumab es más alta en los pacientes que reciben
como una terapia de primera línea.
Los pacientes con
antiTNF previo
• Cierre de la fístula completa en la semana 26 de trataminetoCierre de fistulas

42. • Certolizumab pegol se puede
utilizar a través de todo el
embarazo y parto
• No se recomienda cambiar de
otro antiTNF a certolizumab.
EMBARAZO
La transferencia placentaria de los agentes de factor de necrosis antitumorales en pacientes embarazadas con
enfermedad inflamatoria intestinal. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11: 286.

43. Neutropenia Cefalea 18%
Gastrointestinal:
nauseas 12%,
dispepsia.
Cardiovascular: IC,
flushing 9%,
hipertensión 7%
Inmunológico:
ANA 50%
Infección del trato
respiratorio
superior 32%.
Raros: trastornos
desmielinizantes y
lupus inducido por
fármacos, linfoma

44. LEVES MODERAS GRAVES
Tumor necrosis factor-alpha inhibitors: An overview of adverse effects - UpToDate

45. Tumor necrosis factor-alpha inhibitors: An
overview of adverse effects - UpToDate

46. Mialgias,
artralgias.
Fiebre.
Erupción
cutánea, prurito,
urticaria.
Disfagia.

48. INDICACION
Tratamiento de pacientes adultos
con enfermedad de Crohn activa,
de moderada a grave, que hayan
tenido una respuesta inadecuada al
tratamiento convencional o a un
antagonista del factor de necrosis
tumoral alfa (TNFα).
Enfermedad no fistulizante

49. • 300 mg IV en 30 minutos en la semana 0, 2 y 6 y cada 8 semanas a partir
de entonces.Dosis
• Vedolizumab presenta menor eficacia en términos de otras alterativas
terapéuticas
• Remisión clínica a partir de las 6 sem, esto es importante en
enfermedad grave ya que se puede extender la remisión hasta 14 sem
• Si no se a recibido terapia esteroidea antes puede disminuir su eficacia
Eficacia
•Riesgo de infecciones oportunistas
•Leucoencefalopatía multifocal progresiva
Efectos
adversos