1. Bacteriofagos La solución desechada? Dr. Ricardo Varela C

2. Definición Los bacteriófagos (fagos) son parásitos intracelulares obligados que se multiplican al interior de las bacterias, haciendo uso de algunas o todas sus maquinarias biosintéticas (virus que infectan bacterias).

8. La producción de fagos para terapia tuvo cierta continuación a pequeña escala en Europa Occidental y en los Estados Unidos a lo largo de los años 50 y 60. Estos fagos se utilizaban fundamentalmente para tratar infecciones cutáneas, septicemias, osteomielitis, heridas, e infecciones del tracto urinario entre otras. Un ejemplo de este uso es el lisado de fagos de estafilococo (SPL, del inglés Staphylococcal phage lysate). Los ensayos de seguridad se completaron en 1959 y el SPL fue licenciado para su uso en humanos. El SPL fue suministrado en los siguientes años en diversas vías: aerosol, cutánea, tópica, oral, subcutánea e incluso intravenosa. Un ensayo clínico de la eficacia de este lisado, realizado en 607 pacientes que no respondieron al tratamiento con antibióticos, mostró que el 80% se recuperó, el 18% mejoró y un 2% no sufrió cambios. En ningún caso se observaron efectos adversos.

10. La presión regulatoria provocó la suspensión de este tipo de terapia en casi todo el mundo excepto en la antigua Unión Soviética. En esta región, la terapia con fagos se ha utilizado para tratar un enorme número de infecciones, por parte de profesionales de diversas especialidades médicas. Siempre en este entorno sociopolítico, fueron realizados innumerables ensayos preclínicos y clínicos, con la consiguiente generación de literatura científica especializada. Sin embargo, los estándares soviéticos para ensayos clínicos no cumplían los requisitos de otros países. Este hecho, unido a que la literatura científica soviética (fundamentalmente publicada en ruso o georgiano) a menudo no estaba disponible para el resto del mundo, provocó la desconfianza y reticencia de la comunidad médica internacional hacia este tipo de terapia.

11. Como funciona?

23. Eradication of Enterococcus faecalis by Phage Therapy in Chronic Bacterial Prostatitis – case report Folia Microbiol. 54 (5), 457–461 (2009) S. LETKIEWICZa,b,c * ‡, R. MIĘDZYBRODZKIb,c ‡, W. FORTUNAb,c, B. WEBER-DĄBROWSKAb,c, A. GÓRSKIb,c a Urological and Andrological Clinic UROGEN, 42-600 Tarnowskie Góry, Poland b Bacteriophage Laboratory, Ludwik Hirszfeld Institute of Immunology and Experimental Therapy, Polish Academy of Sciences, 53-114 Wrocław, Poland c Phage Therapy Unit, Healthcare Center, Institute of Immunology and Experimental Therapy, Polish Academy of Sciences, 53-114 Wrocław, Poland Folia Microbiol. 54 (5), 457–461 (2009) Received 26 February 2009 Revised version 27 May 2009

29. El fago Pf3R eficientemente mata a su huesped de tipo silvestre in vitro, y la liberación de endotoxinas fue reducido al mínimo. En el tratamiento de infecciones por P. aeruginosa en ratones con Pf3R o con una replicación Fago lítico a las tasas de supervivencia comparables al target con una dosis letal mínima de 3. Sin embargo, la tasa de supervivencia después del tratamiento de Fago con Pf3R fue significativamente mayor que con el fago lítico con una dosis letal mínima de 5. Esta tasa de supervivencia mayor correlación con una menor respuesta inflamatoria por tratamiento de Pf3R respecto a con el fago lítico. Por lo tanto, este estudio sugiere que la tasa de supervivencia mayor de ratones tratados con Pf3R puede causar liberación de endotoxinas reducida. Así, el uso de un fago nonreplicating modificado para la entrega de genes que codifican las proteínas tóxicas para las bacterias patógenas puede abrir una nueva vía en la terapia antimicrobiana. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, October 2004, p. 3817-3822, Vol. 48, No. 10

33. International Journal of Medical Microbiology 296 (2006) 5–14 REVIEW Phage therapy: Facts and fiction Mikael Skurnik(a), Eckhard Strauch(b) a)Department of Bacteriology and Immunology, Haartman Institute, University of Helsinki, P.O. Box 21, FIN-00014, and Helsinki University Central Hospital Laboratory Diagnostics, Helsinki, Finland b)Federal Institute for Risk Assessment, Berlin, Germany Received 15 April 2005; received in revised form 5 September 2005; accepted 12 September 2005

34. Conclusiones Basado en los ejemplos presentados aquí, el uso de bacteriófagos para controlar infecciones bacterianas parece ser la nueva promesa terapéutica. El aumento en todo el mundo de las bacterias patógenas resistentes a los antibióticos hace un imperativo aprovechar estrategias alternativas para combatir esta amenaza. El uso terapéutico de bacteriófagos - quizás en combinación con antibióticos- puede resultar un enfoque valioso. Sin embargo, también es evidente que el uso seguro y controlado de la terapia fágica requerirá información detallada sobre las propiedades y el comportamiento del sistema específico phage–bacterium, in vitro e in vivo sobre todo. La susceptibilidad in vivo de bacterias patógenas a bacteriófagos es todavía en gran parte poco comprendida.

35. Muy recientemente se han reiniciado algunos experimentos a pequeña escala que implican a países europeos, que incluyen análisis de estabilidad, pirogenicidad, esterilidad y citotoxicidad. En 2009 una compañía inglesa realizó un ensayo clínico para tratar la otitis crónica mediante terapia con fagos. Este ensayo produjo resultados interesantes: la eliminación de los fagos de forma natural cuando las bacterias fueron eliminadas, la baja dosis empleada (2,4 ng en una sola dosis) y la duración de los efectos de esta única dosis (varias semanas). Algunos de los casos previamente no tratables se curaron completamente. Los humanos se ven constantemente expuestos a altos niveles de bacteriófagos a través de los alimentos y del agua sin sufrir efectos adversos.

39. PREPARACIONES COMERCIALES DISPONIBLES

40. Bacteriophage Companies: There are about 11 US and international biotechnology companies identified currently by Viridax as working in the field of bacteriophage technology and products, plus a number of academic investigators.

42. Biochimpharm - Eliava Institute, Tbilisi, Republic of Georgia (www.biochimpharm.ge). Biochimpharm was formed within the Eliava Institute as a business operation and is licensed to produce bacteriophage for the treatment of dysentery and other infections. Biocontrol Limited and Biocontrol International Inc . - Nottingham, England and Richmond VA (www.biocontrol-ltd.com). Biocontrol's lead bacteriophage-based product seeks to control Pseudomonas aeruginosa infections in cystic fibrosis patients and antibiotic-resistant ear infections. Biophage Inc. - Montreal, Canada (www.biophage.com). Biophage exploits new platform technologies in the health industry, with focus on cancer, infectious diseases, inflammation and immune modulation. Biopharm Pharmaceuticals - Tbilisi, Georgia (biopharm@got.ge). Biopharm acquired the phage production plant of the Eliava Institute. They make vitamins, various biomedical reagents, probiotics, and about 20 liters a month of phage products for local use.

43. GangaGen Biotechnologies Ltd . , Bangalore, India; GangaGen, Inc., Palo Alto, CA, GangaGen Life Sciences Inc., Ottawa, Canada (www.gangagen.com). GangaGen emphasizes the diagnosis and treatment of nosocomial infections, secondary infections and topical infections. Immunopreparat Research Productive Association - Ufa, Bashkortostan, Russian Federation. Immunopreparat is a pharmaceutical company in Ufa, Russia. The Company's subsidiary, Biophag, currently manufactures two complex phage preparations targeting various bacterial pathogens. Intralytix, Inc. - Baltimore, MD (www.intralytix.com). Intralytics is a biotechnology company focused on the production and marketing of products using bacteriophage to control bacterial pathogens in environmental, food processing and medical settings. They are also developing a product that relies on a complex combination of bacteriophage targeted for the treatment of wound infections that include Staphylococcus aureus and other bacterial pathogens.

44. Biopharm Pharmaceuticals manufactures vitamins, biomedical reagents, probiotics and phages products. The company is based in Tbilisi, Georgia Special Phage Services Pty Ltd (SPS) is an emerging biopharmaceutical company with a pipeline of innovative antibacterials addressing the US$24 Bn antibiotic resistance market. SPH products target bacterial infections caused by “superbugs” such as MRSA (“Golden Staph”) or Pseudomonas aeruginosa. Special Phage Services Pty Ltd A.B.N. 51 102 575 511 PO Box 421 Brookvale NSW 2100 Australia Phone: + 61 (0) 2 9905 7634 + 61 (0) 2 9905 7634 Fax: + 61 (0) 2 9905 7635

45. Novolytics Limited - Warwick, Coventry, UK (www.novolytics.co.uk). Novolytics was formed in 2002 out of the University of Warwick, Coventry, UK, to exploit the use of bacteriophages to combat bacterial infections, initially antibiotic-resistant Staph infections. Phage Biotech, Ltd. - Tel Aviv, Israel (www.phage-biotech.com). Phage Biotech focuses on the development, production and application of lytic bacteriophage technology toward an array of clinical, veterinary, agricultural, industrial and ecologic applications. Phage International, Inc. - Los Altos, CA (www.phageinternational.com). Phage International was formed in July of 2004. Their goal is to become a primary marketer of bacteriophage therapies in the western world. They collaborate with the Eliava Institute, Tbilisi, Republic of Georgia. Special Phage Services Pty Ltd. - Brookvale, NSW, Australia (www.specialphageservices.com.au). Special Phage Services was established to develop bacteriophage as alternatives to antibiotics. The Company has a license with a Georgian-based company for phage technology and strains.

66. Entonces, por qué no se conocen y usan en occidente?

68. Es sólo otro ejemplo de como la industria farmacéutica maneja la salud mundial….

70. FIN ?