Biosintesis De Los Acidos Grasos2

BIOMOLECULAS - LIPIDOS Gerardo Mantilla Mora Bioquímica – UIS

LIPIDOS Insolubles en solventes polares Muy energéticos 9.3 Kcal/gr Diversas funciones: Estructurales, Energéticos, aislantes, deposito, Hormonas, Co-enzimas

Lípidos: Clasificación Simples Ácidos Grasos Terpenoides Carotenoides Esteroides Prostaglandinas Compuestos Acilgliceroles Fosfolípidos Esfingolípidos Lipoproteínas

Lípidos simples: Ácidos grasos R C O OH H 3 C-H 2 C-H 2 C-H 2 C- H 2 C- COOH H 3 C-HC = HC-H 2 C- H 2 C- COOH Cadena corta Cadena media Cadena larga Saturados Insaturados Lineal Ramificada

Lípidos: Nomenclatura 16:0 16:1 Δ 9 ó 16:1 9 18:2 Δ 9,12 ó 18:2 9,12 16:1 ω 7

Terpenoides Vitamina A Vitamina E Ubiquinona CH 2 OH

Eicosanoides Acido araquidónico Leucotrienos Inflamación Bronco constricción Vasoconstricción Permeabilidad capilar Prostaglandinas Antiagregante Vasodilatación Contracción M liso Tromboxano Vasoconstricción Agregación

Triacilgliceroles Generalmente mixtos Reserva energética Poca agua

Factor Activador de las Plaquetas

Enfermedades de deposito lisosomal Enfermedad Ins. Enzimática Acumulo Incidencia síntomas Tay Sachs 5 años, 15 años Hexosaminidasa A GM 2 Judíos R. mental, ceguera, D. muscular. Niño normal cambia Sandhoff 5 – 10 años Hexosaminidasa A y B Globosido y GM 2 AR Igual a Tay Sachs mas rápida Fabry 35 – 45 años  Galactosidasa Globotriaosil ceramida 1:40000 Parestesia, Manchas rojas, Arritmia, falla cardiaca, sudor intolerancia calor, I renal Niemann - Pick Esfingomielinasa Esfingomielina 1:200 mil Xantomas, desmielinización hepatoesplenomegalia, retraso mental Gaucher 5 años  glucosidasa Esfingosina, ceramida 1:50 100 mil Anemia, osteopenia, esplenomegalia, hepatomegalia, daño valvular

BIOSINTESIS DE LOS ACIDOS GRASOS Gerardo Mantilla M. Bioquímica- UIS

Características de los Ácidos grasos Forma más eficiente de acumular energía Mas reducidos Requieren poco agua Hombre 70 kilos 10 kilos da TAG 93.000 Kcal Glucógeno 513 Kcal Cumplen diversas funciones: Calor protección Aislantes Precursor

Origen de los ácidos grasos Orlistat

Glicerol – 3P 6 - fosfogluconato Ribulosa -5P Glucosa - 6P Fructosa – 6P Fructosa – 1,6 BP Hidroxiacetona – P Gliceraldehido – 3P Piruvato Acetil – CoA NADPH + H + NADP + NADP + NADP + NADPH + H + Sustratos para la lipogenesis

Origen de la Acetil - CoA Acetil - CoA Glucólisis Piruvato  - Oxidación Oxidación Amino Ácidos Ciclo de Krebs ATP ATP DEPOSITO DE GRASAS

Origen de los Ácidos grasos Glucosa Dieta Glicógeno Acetil -CoA Colesterol Ácidos grasos ENERGIA Dieta

Precursores de los ácidos grasos

Regulación del a Acetil CoA carboxilasa Es activa en forma de agregado enzimático Su polimerización es estimulada por citrato Km 2-6 mM El palmitil- CoA compite con el citrato K i 1mM Fosforilación despolimeriza AMPc

Regulación del a Acetil CoA carboxilasa Corto plazo: Citrato Acil – CoA Fosforilación – desfosforilación Largo plazo : Dieta glúcida Dieta libre de grasas Dieta rica en PUFA Ayuno glucagón

Estructura de la proteína transportadora de acilos Transporta sustratos de una enzima a otra en la síntesis de ácidos grasos

Síntesis de ácidos grasos: Condensación Acetil-CoA ACP transacetilasa Malonil-CoA ACP transferasa

Síntesis de ácidos grasos: Condensación Malonil-CoA ACP transferasa  Cetoacil –ACP sintasa

Síntesis de ácidos grasos: Reducción

Síntesis de ácidos grasos: Deshidratación

Síntesis de ácidos grasos: Reducción doble enlace

Síntesis de ácido grasos: Reinicio del ciclo

Síntesis de ácidos grasos A.G. SINTASA + CARBOHIDRATOS AYUNO -

Biosíntesis de Triacilglicerol 1- Acil glicerol – 3 - P

Síntesis de glicerofosfolipidos

Biosíntesis de Triacilglicerol El 2 – monoacilglicerol puede provenir del intestino Los TAG son mixtos Su síntesis depende de la disponibilidad de sustratos Oleico, palmitico, esteárico y Linoleico son los más comunes 2- monoacilglicerol Monocilglicerol aciltransferasa

Glucosa Glucosa 6-P Gliceraldehido 3-P Glicerol 3-P Piruvato Acetil CoA Citrato Acetil CoA Citrato Oxaloacetato Malato Malonil CoA Palmitato Palmitil CoA TRIACILGLICEROL NADP + NADPH + H NADP + NADPH + H NADP + NADPH + H

Regulación de la síntesis de AG

Regulación de la Lipogénesis  Glucagón, epinefrinas Fosforilación/inactivación

Regulación hormonal: la Leptina

Modificaciones de las cadenas de ácidos grasos: Elongación Retículo Endoplasmático Más frecuente Utiliza Malonil CoA Es más eficiente en insaturados Mitocondria Utiliza Acetil CoA Ocurre en potenciales reductores altos

Modificaciones de las cadenas de ácidos grasos: Desaturación Disponemos de desaturasas ∆ 5 , ∆ 6 y ∆ 9

Modificaciones de los ácidos grasos

Deficiencia de la glicógeno sintasa Hipoglucemia Hipertriacilglicidemia Hipercolesterolemia Debilidad muscular Glucosa Glicógeno Acetil CoA  Glicerol 3P Pentosas NADPH NADP + Ácidos grasos Triacilglicerol Colesterol

Biosíntesis de Colesterol Gerardo Mantilla M Bioquímica UIS

Digestión del Colesterol Colesterol Colesterol ester Colesterol Colesterol esterasa AGL Colesterol Colesterol ester ACAT Quilom

Precursores del Colesterol Colesterol en el Organismo Dieta Síntesis Endógena Excreción por piel y TGI Transformado en otros productos Renovación ó crecimiento tisular

Síntesis de Colesterol Formación del Mevalonato a partir de Acetil- CoA Transformación del mevalonato en escualeno Transformación del escualeno en Colesterol

Control sobre la HMG-CoA reductasa A largo plazo, control en la concentración de la enzima: síntesis --- degradación Variaciones en fluidez de membrana (SREBP) Mecanismo de fosforilación y desfosforilación

Control a largo plazo HMG- CoA Reductasa Síntesis Degradación Colesterol Mevalonato Glucagón + - Insulina + -

Calmodulina Quinasa Reductasa quinasa quinasa Pi Reductasa Quinasa Reductasa Quinasa ADP ATP Reductasa quinasa fosfatasa Esteres de forbol Proteína Quinasa C Proteína quinasa C + Ca +2 Calcio Calmodulina Quinasa Ca +2 HMG-CoA Reductasa HMG-CoA Reductasa ADP ATP + HMG – CoA Mevalonato Insulina Glucagón colesterol Proteína Fosfatasa Glucagón - Insulina + - +

Producción de Ácidos biliares

Lipoproteínas: Propiedades Colesterol Total: Menos de 200 mg/dL Colesterol HDL: Mayor a 45 mg/dL Triacilglicerol: Menor a 150 mg/dL Colesterol VLDL = TAG/5 LDL = Colesterol total – HDL - VLDL

Composición de las lipoproteínas

Propiedades de las apoproteinas Abundante P.M. Función Síntesis A-I HDL 28 LCAT , Estruct Hig e Int A-II HDL 18 LCAT HL, LPL Hígado A-IV Quilom 45 Intestino B-48 Quilom 250 Estructural Intestino B-100 VLDL, IDL, LDL 500 Estructural Hígado C-I Q, VLDL- HDL 6.5 LCAT PTEC Hígado C-II Q, VLDL- HDL 10 LPL Hígado C-III Q, VLDL- HDL 10 LPL Hígado E2-4 Q, VLDL- HDL 34 LCAT Híg, macrof

Quilomicrón VLDL IDL LDL HDL Densidad <0.95 0,95-1,006 1.006-1.019 1,019-1.063 1,063-1.210 Movilidad Origen Pre - β β y Pre - β β α Diámetro mm >70 25-70 22-24 19-23 4-10 P.M. 0.4-9 x10 9 5-10 x10 6 4-5 x10 6 2,75 x 10 6 1,8-3,6 x10 5 Lip / Prot 99:1 90:10 85:15 80:20 50:50 Lípido abund TAG TAG TAG CL EC Foflip EC Apoprot A-I, B-48, C-I, C-II, CIII B-100,C-I, C-II, C-III, E B-100, E B-100 A-I, A-II

Lipoproteína Lipasa LPL Sintetizada en T. adiposo, músculo, adrenal, Riñón e Inst. Esta anclada al heparan sulfato Se inhibe con cloruro sodico y sulfato de protamina PH optimo 8,0 – 8,5 Activada por la apo C-II Actúa sobre A. grasos sn -1 Heparina libera a la enzima del heparan sulfato Regulada por la insulina

Lipasa Hepática LH No se inhibe con cloruro de sodio Es de producción hepática pero migra Su actividad es modulada por C-III, A-I y A- II Modulada por colesterol y estrógenos Transforma HDL 2 en HDL 3 y la IDL en LDL Eliminación de remanentes de quilom y IDL

Acción de la lipasa Hepática

Lecitina-colesterol aciltransferasa LCAT Producida en hígado liberada a circulación Activada por A-I C-II, C-III, D Inhibida por un exceso de A-II Transferencia de CL a HDL Lecitina Colesterol Ester de colesterol Lisolecitina + +

Lecitina colesterol acil transferasa

Proteínas transferidoras de Lípidos LPT Hígado EC EC VLDL HDL FL CL QM FL CL Célula hepática Célula extrahepática LPL IDL LDL Remanentes CE CE CE CE LPL FC

Proteína transferencia de E. C. VLDL SRB-1 R-LDL TG CE TG CE R-LDL Tejido periférico CL TG CE CETP LRT LCAT CETP HDL LDL EC

Efectos de la PTEC Pool LRTG Pool LDL Pool HDL Hígado VLDL Intestino Quilomicrón VLDL TAG EC TAG EC EC TAG PTEC LDL menos densa HDL menos densa HL HL

Metabolismo del quilomicrón TG > EC B-48 A-I HDL CL C TG > CE B-48 A-I C E E TG > EC B-48 E CL TG CE CL TG LPL R- E B/E Quilomicrón Naciente Quilomicrón Quilomicrón remanente

Metabolismo VLDL- LDL B-100 B-100 C E B-100 VLDL naciente VLDL B-100 E IDL LDL B/E HDL EC CL C E FLP TG LPL FLP B/E LH TG CE TG E C

Receptores para la LDL Esto responde a concentraciones intracelular de colesterol

Metabolismo de la HDL HDL 3 peq. HDL 3 peq. HDL 3 peq LH TAG A E A Colesterol plasmático o celular LCAT HDL 2 FLP HDL 2b HDL 2 TAG Quilomicrón remanentes VLDL IDL CL FLP A, C E Colesterol celular EC TG CETP Hígado corteza adrenal EC E EC HDL 2E HDL c Receptor B/E

Efectos benéficos de la HDL Antioxidante: Secuestra lípidos oxidados, A – 1 Reduce hiperoxidos, transporta paraoxonasa ataca fosfolípidos oxidados. Inhibe la acción del TNF – alfa sobre vCAM – 1 estimula PGI2 (inhibe agregación plaq)

Relación TAG y HDL Existe una relación inversa porque: Si hay remoción lenta de TAG Hay mucho intercambio de TAG por ester de colesterol

Condiciones para el perfil lipídico Ayuno de 8 – 10 horas No ingesta de alcohol 72 horas previas al examen No restricciones dietéticas previas.

Valores de referencia Colest total: < 200 mgr/dl LDLc: < a 130 mgr/dl HDLc: > 45 mgr/dl TAG: < 150 mg/dl Glicemia: 100 mgr/dl VLDL: TAG/5

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