El documento habla sobre la importancia de la validación de limpieza y los requisitos de las agencias regulatorias. Describe los puntos de muestreo clave, especialmente aquellos difíciles de limpiar, y los métodos de muestreo como hisopado y enjuague. También cubre conceptos como mapas de muestreo, reproducibilidad del muestreo, y recuperación.

1. Muestreos en Validación de Limpieza
Desde hace tiempo la validación de limpieza ha comenzado a ser un tema muy importante
para las Agencias Regulatorias y muchas observaciones o hallazgos de las mismas han
sido efectuadas a compañías farmacéuticas que tienen programas de limpieza que no
llegan a ser satisfactorios.
Algunos de los hallazgos encontrados fueron:
• Falta de procedimientos escritos para la limpieza de equipos, áreas
• No hay estudios de validación de limpieza
Para las agencias regulatorias (como por ej la FDA), es muy importante que todos los
SOPs de limpieza estén validados. Ellas no establecen límites para la limpieza de los
equipos, esto es responsabilidad de cada compañía. Los elaboradores deben
establecer límites responsables para la validación de limpieza, en otras palabras, ellos
deben establecer un nivel de limpieza para todo el equipamiento y asegurar que ese nivel
es cumplido. Teniendo límites establecidos protegen al público de sustancias dañinas y
salvaguardan a la compañía de problemas regulatorios y legales.
Puntos de muestreo
Al referirnos a los puntos de muestreo, podemos mencionar una variedad de ubicaciones o
posiciones, pero siempre debemos pensar en aquellas difíciles de limpiar (Hard to clean).
Hard to clean
Los operadores son generalmente concientes de cuales son aquellas posiciones difíciles
de limpiar, a veces como resultados provenientes de estudios anteriores sobre otros
productos.
Estos puntos difíciles de limpiar pueden ser divididos en dos casos diferentes:
• Las zonas del equipo que, si se contaminan, permitirán que el contaminante se distribuya
uniformemente a lo largo del próximo lote. Estas zonas deberían estar limpias de manera
de asegurar que no estaremos contaminando el lote del producto siguiente.
• Sitios con potencialmente contaminables muy cercanos de la etapa final en el proceso de
manufactura. Dada la proximidad de la etapa final en la elaboración, si estos sitios se
contaminan por una inadecuada limpieza, el proceso no continuará lo suficiente como para
que la contaminación se distribuya homogéneamente a lo largo del lote entero. Cuando
esta situación ocurre la primera dosis del lote del producto siguiente podrá contener el
contaminante.
Para determinar cuáles áreas son difíciles de limpiar, entreviste a los operadores
encargados de efectuar la limpieza y examine cada pieza del equipo e identifique las
ubicaciones o posiciones difíciles de limpiar. Algunos equipos requieren ser desarmados
para alcanzar una limpieza adecuada.
Estos puntos de muestreo deben ser incluidos dentro del protocolo de validación de
limpieza. Algunos ejemplos de estos puntos son: ejes y paletas de mezcladores, agujas de
llenado, mangueras, cañerías, ensamble de juntas, etc.
Mapas de muestreo
Se pueden confeccionar mapas de ubicación de los puntos de muestreo, indicando donde
las muestras deben ser tomadas y las posiciones Hard to clean, estos mapas luego son
incluidos en los protocolos de validación de limpieza.
Un método para esto puede ser: confeccionar un CAD (Computer Assisted Diagram) y en
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2. él se marcan las puntos a ser muestreados y el mismo es incluido dentro del protocolo de
validación de limpieza.
Métodos de muestreo
Los métodos más utilizados son:
• Muestreo por hisopado
• Muestreo por enjuague
Pero además podemos mencionar otros como: muestreo con solventes de extracción y
monitoreo en proceso. El uso de solventes es frecuente para equipos utilizados en síntesis
química (APIs = Active Pharmaceutical Ingredients) para farmacéuticos. Consiste en
adicionar una cantidad específica de un solvente al sistema y permitir la recirculación del
mismo. Luego el solvente es analizado.
El caso de monitoreo en proceso, por ejemplo el testeo de conductividad del agua de
lavado, puede ser de valor para monitoreo de rutina en producción.
 Muestreo por hisopado
En este método se utiliza un material para frotar una superficie y remover
residuos. La combinación del frotado físico más la acción de disolución del
solvente en el cual el hisopo está mojado remueve los residuos. Este tipo de
muestreo es particularmente útil para ensayos donde tenemos la presencia de
materiales insolubles.
 Muestreo por enjuague:
Este método supone colectar una muestra de la solución de lavado usado en la
última etapa del enjuague del equipo o la aplicación de un enjuague adicional
para validación.
Reproducibilidad del muestreo
Hay dos formas de asegurar reproducibilidad del tamaño de la muestra. Una es mediante
el uso de un modelo, similar a un marco de pintura, el cual es colocado sobre el equipo
para definir el área a ser hisopada. Aunque debemos tener en cuenta que el material
residual puede ser absorbido dentro de estos modelos y pueden subsecuentemente ser
liberados nuevamente en el equipo limpiado o en posteriores hisopados.
Otro método es desarrollar una técnica que especifique la superficie del área a hisopar (ej.
5 x 5 ó 10 x 10 cm) y entrenar al personal de muestreo para visualizar el área estimada.
Es importante recordar cuando usamos hisopos, los siguientes puntos:
 La calidad de las muestras de hisopado es técnica dependiente, es por eso que
el entrenamiento es muy importante
 El material del hisopo debe ser cuidadosamente elegido para minimizar el
potencial impacto sobre la muestra o el método analítico
 El tamaño de la muestra debe ser cuidadosamente controlado para asegurar
consistencia entre las muestras
Cuáles son las ventajas y desventajas de los métodos de muestreo?
Las ventajas van desde métodos económicos hasta métodos fáciles de usar. Las
desventajas van desde métodos que son técnica dependiente a métodos que son
invasivos. Por ejemplo:
Método Ventajas Desventajas
Hisopado Remueve materiales
insolubles.
Es adaptable a una amplia
variedad de superficies
Económico
Técnica dependiente
No adecuado para ubicaciones de difícil
acceso
Es invasivo
Debe determinarse el % de recuperación
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3. Da información relacionada
con un área específica
Puede ser efectuado con el
equipo seco o húmedo
El material del hisopo puede inhibir la
recuperación o interferir con la s.a. a
determinar
Enjuague Apropiado para áreas con
superficies no accesibles
Produce resultados rápidos
Son requeridas menos
muestras
Es un método simple
Permite muestrear sin
desarmar el equipo
Relativamente no invasivo
No es técnica dependiente
Adaptable a monitoreo on
line
Da un promedio de los contaminantes
hallados en las áreas controladas
Es imposible identificar la ubicación del
contaminante
Los volúmenes pueden variar
Puede requerir concentrar o extraerlas con
solventes
Recuperación
La recuperación del material residual es un proceso incompleto a menos que el 100 % del
residuo sobre el equipo sea removido mediante hisopado. El % de recuperación es
determinado mediante carga o colocación de cantidades conocidas de residuos sobre
pequeñas planchas de materiales los cuales son de la misma composición y terminación
que las superficies que serán hisopadas (por ejemplo acero inoxidable 316L).
NO HAY MÉTODO PERFECTO
Una combinación de los métodos anteriores es requerido para un muestreo ideal.
Por último quiero dejarles un concepto que en mi opinión es sumamente importante y está
relacionado a la Validación, pero altamente aplicable al clearing:
Dígale al Operador que Ud. está validando el procedimiento, no su performance, que
no sufra, que solamente se encargue de respetar los pasos, ni más ni menos.
Monitoreo ambiental en elaboraciones NO estériles
Según la Disposición 2819/2004 del ANMAT, debe existir un procedimiento normatizado y
sus registros asociados para el monitoreo ambiental.
Haciendo foco en la importancia de la contaminación cruzada y microbiológica durante la
producción, las áreas donde se elaboran productos susceptibles de ser contaminados
deberían tener un monitoreo ambiental periódico (por ejemplo: control microbiológico de
aire, superficies de pisos y paredes y conteo de partículas).
Si bien las Agencias Regulatorias no tienen requerimientos publicados para un programa de
monitoreo ambiental para la elaboración de productos no estériles, dada la importancia de
disponer de áreas de elaboración controladas, pensamos que es vital definir requerimientos
mínimos de monitoreo ambiental.
A continuación vamos a intentar establecer algunos requerimientos básicos a considerar,
estos lineamientos deberían ser revisados por cada Laboratorio, en función de las
exigencias particulares.
Requerimientos:
 La Planta debería definir y documentar cuales son las áreas críticas (impacto
directo sobre la calidad del producto) y no críticas. Las áreas No críticas deberían
ser monitoreadas por lo menos con partículas viables.
 Debería haber un programa para el monitoreo del medio ambiente en las áreas
críticas conteniendo lo siguiente:

4.  Monitoreo de Partículas viables de rutina
 Monitoreo de Temperatura y Humedad
 Monitoreo del Diferencial de presión (DP) entre áreas
 Monitoreo de Flujo de aire modelos y/o dirección
 Evaluación periódica de los datos
 El establecimiento de niveles de alerta y niveles de acción
 Cualquier sistema de monitoreo electrónico usado debe estar validado.
 Excursiones de los requerimientos establecidos deben ser investigados a través
del sistema de manejo de desvíos.
 Monitoreo de partículas viables:
 Desarrollo de un SOP específico de muestreo, basado sobre la información para
justificar, documentar y manejar efectivamente los siguientes detalles:
o Cómo muestrear el área (superficies, aire, materiales a usar, lugar de
muestreo, frecuencia de muestreo, etc.)
o Manejo de muestras y ensayos (incluyendo el envío de laboratorios
contratados)
o Establecimiento de niveles de alerta y de acción, donde existen
requerimientos compendiados, estos deben ser tomados como valores
máximos, en otro caso los niveles son determinados sobre la base de la
evaluación de resultados históricos
o Investigación de desvíos
o Caracterización de los microorganismo aislados durante una
investigación de nivel de acción, realizar un barrido para anual para
identificar flora microbiana
o Seguimiento y manejo de tendencias de datos de monitoreo ambiental
 El personal designado para manejar y supervisar el programa de monitoreo
ambiental debería estar adecuadamente calificado.
 Los lugares de muestreo deberían ser elegidos para tener resultados
representativos de los niveles microbiológicos en las áreas de producción donde el
producto es susceptible de contaminarse microbiológicamente. Considerar entre
otras cosas lo siguiente:
o Sitios donde es más probable tener una contaminación microbiana
durante la producción actual
o Sitios que representan las áreas más inaccesibles o difíciles para limpiar,
sanitizar o desinfectar.
 También deberíamos considerar dentro del plan de monitoreo las áreas que no
contactan con producto, como por ejemplo:
o Áreas de piso que son difíciles de secar, que no drenan completamente
o Áreas directamente bajo ingreso o retorno de aire (ductos)
o Áreas horizontales o superiores al nivel de trabajo (por ej. Estanterías)
 Los procedimientos del site deben incluir una lista y el layout de las posiciones a
ser muestreadas con el suficiente detalle para permitir un muestreo reproducible.
 Las muestras deberían ser analizadas para el conteo total en placa y conteo de
hongos y levaduras a través o por medio del uso de medios adecuados para
soportar ambos con distintas condiciones de incubación o mediante muestreo
separado. Los microorganismos aislados en zonas críticas deberían ser
identificados. En las zonas no críticas, se identifican si el recuento observado está
fuera de los límites especificados.
 El equipamiento utilizado para colectar datos de monitoreo ambiental debe estar
calificado y calibrado de acuerdo a los SOPs de calificación y calibración de
equipos.
 Monitoreo de Temperatura y Humedad
 Cada Planta debe establecer rangos operativos y niveles de alarma para la
temperatura y la humedad en proceso y áreas de almacenamiento basados en los
requerimientos del producto / proceso.
 Diferencial de Presión
 Cada Planta debe definir requerimientos para los DP a través del análisis de
riesgo y luego monitorear y documentar el DP en las áreas donde sea requerido.
Los requerimientos incluyen:
o Especificación definida para DP (presiones diferenciales)
o Establecer P positiva o negativa de acuerdo a protección del producto o
contención del mismo
o Establecer la frecuencia de monitoreo y/o registro de DP

5.  Seguimiento y manejo de tendencias (Trending)
 Los datos deberían se revisados a intervalos regulares, como mínimo anualmente,
para observar cualquier tendencia. Los resultados de la evaluación deben ser
incluidos en un informe.
 Manejo de los desvíos y/o resultados fuera de especificaciones (OOS)
 Cada Planta debe disponer de un SOP para el manejo de estas situaciones.
 Los siguientes aspectos son esenciales en la investigación de la falta de
cumplimiento de los límites microbiológicos:
o Chequear si el límite de partículas está excedido
o Verificar si se ha excedido el límite de recuento de microorganismos en
superficies
o Chequear si los procedimientos de cambio de ropa se siguen
correctamente
o Verificar si el sistema de filtración de aire funciona adecuadamente
 Para asegurarse que las acciones correctivas funcionan correctamente es
apropiado incrementar el monitoreo.
 Revisión de datos durante el BRR
 Cualquier dato anómalo de los anteriormente mencionados puede tener influencia
en la decisión final de liberación del lote en proceso. Debe ser realizada una
investigación y la evaluación del riesgo correspondiente.
Por último quiero dejarles estas 3 preguntas para que Ud. las use a modo de autoinspección
y pueda evaluar como se encuentra su sistema de calidad en lo que respecta a este tema:
¿Tiene sus áreas clasificadas y calificadas?
¿Dispone de un plan de monitoreo ambiental en ejecución?
¿Evalúa resultados OOS y la tendencia de los datos de monitoreo y los considera en la
actividad de liberación de lotes de producto terminado?
Espero les haya resultado interesante, hasta la próxima.
Manejo del cambio: fomentar imparcialidad, flexibilidad e
innovación
Para sobrevivir en el mundo cambiante de hoy en día se require una cultura que fomente la
innovación y disponga de un ambiente en el que se guía a la gente. Existen tres pasos
principales para crear una cultura a favor de un ambiente que fomenta la innovación:
 Desarrollar una manera de pensar enfocada en las posibilidades
 Entrenar e incitar comportamientos de guía-confortador-participante
 Comprender los pasos para la ejecución efectiva del cambio
Es esencial que todos en la empresa piensen de una manera enfocada en las posibilidades
y busquen las ventajas que tienen todas las ideas, sin importar lo extrañas que parezcan ni
de donde vengan. Sobre todo, es importante que los líderes demuestren la manera de
pensar y que pongan atención especial a sus comportamientos de crítico frente a guía (*).
(*)
Crítico: se concentra en los defectos y en los problemas, identifica barreras, destroza ideas, escucha para
poder criticar y juzgar, interrumpe, se detiene en conversar pequeñeces, juzga al expositor, castigas las ideas
extrañas y los fracasos.
Guia: se enfoca en los resultados deseados, busca la manera de hacer que las cosas funcionen, encuentra las
pepitas de oro en las ideas, escucha para comprender y conversar, permite el tiempo necesario para discutir
las ideas plenamente, es considerado con los demás y con sus puntos de vista, incita a las personas a formular
nuevas ideas y arriesgarse.
Para la mayoría de los directores, supervisores y líderes de equipos, los comportamientos
de críticos son más normales que los de guía. Por lo tanto, generalmente es necesario
ayudar a la gente a aprender nuevas habilidades de guía–confortador–participante
mediante entrenamiento y estímulo. A continuación se describen varias maneras en que
puede ayudar a los demás a mejorar sus habilidades como guías.
1. Ponga el ejemplo y cerciórese de buscar siempre las posibilidades en una idea.

6. Suspenda su juicio y vea más allá de lo obvio.
2. Haga observaciones constructivas de una manera confortadora y atenta
cuando observe que la persona está actuando como crítico y déle aliento cuando
esté actuando como guía.
3. Establezca normas de procedimiento para las reuniones y sesiones para
inspirar ideas. Establezca procedimientos para esperar a juzgar y evaluar hasta
después de que la persona termine con la porción de producción de ideas.
4. Coloque letreros u otros recordatorios en las paredes, escritorios, etc. para
recordarle a la gente que abra su mente a las ideas nuevas, que piense en
posibilidades y que sean guías en lugar de críticos.
5. Sostenga conversaciones en grupo acerca de los tipos de comportamiento que
son más efectivos para estimular nuevas ideas.
Reproducido de SENN-DELANY Leadership Consulting Group
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