Este documento describe los principios generales del sueño normal y del insomnio, así como las diferentes clases de fármacos hipnóticos. Explica que el sueño normal se divide en sueño no-REM y sueño REM, mientras que el insomnio puede ser transitorio, de corta duración o crónico. Luego describe las limitaciones de los hipnóticos barbitúricos y otros fármacos antiguos, y procede a explicar las características y clasificación de los hipnóticos derivados de la benzodiazepina,

1. 27
Fármacos hipnóticos
J. Monti
I. SUEÑO E HIPNÓTICOS: se clasifica como etapa 3. En cambio, cuando más del 50 %
PRINCIPIOS GENERALES de una fase contiene ondas delta, se la considera etapa 4.
Ambas etapas constituyen el sueño con ondas lentas. Du-
rante él, los movimientos oculares están ausentes y el
1. Ciclo de sueño normal en el hombre EMG tiene una amplitud muy pequeña.
El sueño se caracteriza por ser un estado fácilmente En el sueño REM, el EEG muestra un trazado de bajo
reversible de disminución de la conciencia, la actividad voltaje que se asemeja al observado durante la etapa 1. Pe-
motora y la capacidad de respuesta al medio ambiente. riódicamente aparecen ondas en diente de sierra asocia-
Basándose en la información aportada por el electro- das a movimientos oculares rápidos y en oposición de fase.
encefalograma (EEG), el electrooculograma (EOG) y el En esta etapa, el tono muscular está abolido, aunque
electromiograma (EMG) de los músculos antigravitacio- periódicamente se registran pequeñas contracciones de
nales es posible distinguir la vigilia, el sueño no-REM (sin los músculos faciales y de los miembros.
movimientos oculares rápidos u ortodoxo) y el sueño Cuando una persona comienza a dormir, su sueño
REM o con ensueños. transcurre sucesivamente por las etapas 1, 2 y 3 hasta al-
Durante la vigilia tranquila (con los ojos cerrados), el canzar la etapa 4. Esta etapa se mantiene durante 30-
EEG muestra un ritmo alfa (8-12 Hz) que predomina en 50 min, retornando luego el sueño a las etapas 3 y 2.
la corteza occipital. El EOG registra movimientos ocula- A los 80-90 min de haber comenzado el sueño no-REM,
res lentos esporádicos y el EMG presenta una actividad aparece el primer período REM. La alternancia entre el
de gran amplitud. En la vigilia activa (con los ojos abier- sueño no-REM y el sueño REM se repite 4-5 veces du-
tos), el ritmo alfa es sustituido por el ritmo beta (14- rante la noche, teniendo cada uno de esos ciclos una du-
30 Hz) que se acompaña de movimientos oculares am- ración de alrededor de 90 min. Un adulto joven perma-
plios y de duración variable, junto con una actividad EMG nece el 4-5 % de la noche (8 horas) en la etapa 1, el 46-50 %
de gran amplitud. en la etapa 2, el 6-8 % en la etapa 3, el 10-16 % en la eta-
El sueño no-REM se subdivide en cuatro etapas de pro- pa 4 y el 20-28 % en el sueño REM.
fundidad creciente. En la etapa 1, el individuo pierde En relación con la edad se han observado cambios en
la conciencia y puede tener alucinaciones hipnagógicas. la duración del tiempo total de sueño, el tiempo de sueño
En el EEG, el ritmo alfa es sustituido por un ritmo theta con ondas lentas y el tiempo de sueño REM. El tiempo
(4-7 Hz) interrumpido por ondas espiculares hasta de total de sueño alcanza sus valores más elevados (14-
200 mV de amplitud. El EOG registra de forma esporá- 16 horas diarias) en el recién nacido y el lactante. Luego
dica movimientos oculares lentos y el EMG mantiene una comienza a disminuir progresivamente, teniendo un va-
amplitud que oscila entre intermedia y elevada. La eta- lor promedio de 7-8 horas a los 18 años de edad. Estos ni-
pa 2 está definida por la presencia de husos de sueño y veles se mantienen con ligeras oscilaciones hasta los 60-
complejos K. El huso de sueño es un tren de ondas con 65 años de edad, en que vuelve a producirse un nuevo
una frecuencia de 12-14 Hz y una duración de 0,5-1 seg. descenso. En el anciano pueden encontrarse valores del
El complejo K está constituido por una onda negativa de tiempo total de sueño nocturno inferiores a 6 horas.
gran amplitud seguida, de forma inmediata, por una onda El tiempo de sueño REM durante las primeras sema-
positiva. Durante la etapa 2 no se observan movimientos nas de vida es de alrededor de 6 horas diarias. En el adulto
oculares y la actividad del EMG se encuentra reducida. joven, los valores de esta variable oscilan alrededor de las
Las etapas 3 y 4 se caracterizan por ondas lentas de gran 2 horas. A partir de los 50 años, el sueño REM comienza
amplitud (ondas delta con una frecuencia de 0,5-2 Hz y nuevamente a disminuir, no llegando a totalizar en el
una amplitud de 75-150 mV). Cuando el 20-50 % de una anciano más de 1 hora. La etapa 4 del sueño con ondas
fase de registro EEG está ocupada por ondas delta, ésta lentas constituye el 17 % del tiempo total de sueño a los
469

2. 470 Farmacología humana
3 años de edad. La duración de dicha etapa disminuye de 3. El fármaco hipnótico
forma continua a lo largo de la vida, no sobrepasando en en la terapéutica del insomnio
el anciano el 4,5 % del tiempo total de sueño.
El hipnótico ideal es un fármaco que deberá inducir
el sueño en forma rápida y predecible. Mantendrá el
2. Insomnio
sueño por un período de 7 a 8 horas y evitará los desper-
El insomnio, a los fines de su diagnóstico y tratamiento, tares frecuentes. Preservará la arquitectura del sueño, es
se caracteriza por la existencia de trastornos nocturnos, decir, que todas las etapas del sueño no-REM y el sueño
que incluyen una latencia prolongada para el comienzo REM deberán estar presentes en sus porcentajes corres-
del sueño, una disminución de su duración y numerosos pondientes. Además, no generará efectos adversos in-
despertares. mediatos (horas de la mañana) o tardíos (semanas o me-
Esto se refleja durante el día por fatiga, disforia, an- ses luego de iniciado el tratamiento) y su eficacia no
siedad, falta de energía y disminución del nivel de alerta disminuirá durante su administración prolongada.
conductual. La disminución del nivel de alerta conduc- El análisis de la clasificación de los trastornos del sueño
tual se relaciona con somnolencia diurna, la cual puede permite señalar que un fármaco hipnótico no está indi-
ser causa de accidentes en el hogar o en el lugar de tra- cado en todas las formas de insomnio. Así, se ha obser-
bajo, así como constituir una carga financiera para la so- vado una importante mejoría del insomnio vinculado al
ciedad. síndrome depresivo mayor, el síndrome esquizofrénico o
En el año 1990 se estructuró una nueva clasificación la ansiedad crónica generalizada cuando el paciente re-
internacional de los trastornos del sueño. Éstos se carac- cibe la medicación específica (antidepresiva, antipsicó-
terizan globalmente por la dificultad para el inicio y el tica y ansiolítica) para ese tipo de afección psiquiátrica.
mantenimiento del sueño, e incluyen: a) las disomnias, Además, existen algunas formas de insomnio en las que
dentro de las cuales se incluyen los trastornos intrínsecos los hipnóticos están contraindicados. En las situaciones
del sueño (insomnio psicofisiológico e insomnio idiopá- clínicas en las que esté indicado administrar un hipnótico,
tico), los trastornos extrínsecos del sueño (por higiene el tratamiento se complementará con una buena «hi-
inadecuada del sueño, dependencia del alcohol etílico, los giene» o «educación» del sueño y con terapias conduc-
psicoestimulantes y los alucinógenos) y las alteraciones tuales.
del sueño relacionadas con el ritmo circadiano (viaje a Se han utilizado como hipnóticos diversas clases de me-
través de varios husos horarios o jet lag, síndrome de fase dicamentos. Éstos incluyen los barbitúricos, los benzo-
atrasada o de fase adelantada del sueño, o cambio fre- diazepínicos y los derivados no barbitúricos-no ben-
cuente en el turno de trabajo); b) las parasomnias (so- zodiazepínicos.
nambulismo, somniloquia y terrores nocturnos); c) los Los hipnóticos barbitúricos se han abandonado para
trastornos del sueño asociados a afecciones psiquiátricas el tratamiento del insomnio. Ello se debe a sus numero-
(esquizofrenia, depresión mayor, distimia depresiva, an- sos efectos negativos, entre los que se destacan: a) su ele-
siedad crónica generalizada, trastorno de pánico, tras- vada toxicidad en sobredosis (dosis 10-20 veces mayores
torno obsesivo-compulsivo y síndrome de estrés pos- que las terapéuticas producen una intoxicación grave e
traumático), y d) los trastornos del sueño vinculados a incluso muerte por paro respiratorio); b) su particulari-
afecciones neurológicas (enfermedades cerebrales dege- dad de estimular el sistema microsómico hepático, con
nerativas, demencias, epilepsia de aparición durante el aceleración del metabolismo de otros fármacos; c) su ten-
sueño y cefalea nocturna). dencia a provocar farmacodependencia, aun cuando sean
También se ha clasificado el insomnio de acuerdo con utilizados por períodos relativamente cortos de tiempo,
su duración. Así, se observan: a) el insomnio transitorio: y d) el rápido desarrollo de tolerancia a su efecto hipnó-
se observa en personas con sueño normal, no persiste más tico, que en general se manifiesta a los 10-20 días de ini-
de 3 días y se vincula a situaciones como el jet lag o el dor- ciado el tratamiento.
mir en un ambiente extraño; b) el insomnio de corta du- Los hipnóticos no barbitúricos-no benzodiazepínicos
ración: por lo general, no se extiende más allá de las 3 se- clásicos incluyen el hidrato de cloral, el etclorvinol, la glu-
manas y se diagnostica en personas con sueño normal que tetimida, la metacualona y los antihistamínicos H1 que
súbitamente experimentan una situación de apremio, atraviesan la barrera hematoencefálica (pirilamina y di-
como una enfermedad, la pérdida del trabajo, un revés fenhidramina). Estos fármacos comparten muchas de las
económico, el fallecimiento de un familiar o un cambio propiedades de los hipnóticos barbitúricos, incluyendo la
en el turno de trabajo, y c) el insomnio de larga duración posibilidad de provocar accidentes graves en caso de so-
o crónico: se mantiene durante meses o años y se vincula bredosis, la interferencia en el metabolismo de otros fár-
a afecciones psiquiátricas, un trastorno emocional o un macos, el riesgo de dependencia fisiológica y la aparición
conflicto psicofisiológico que evoluciona a la cronicidad, de tolerancia al efecto hipnótico. Como se verá más ade-
la dependencia de los psicofármacos o el alcohol, afec- lante, han surgido nuevos derivados no benzodiazepíni-
ciones médicas como la diabetes, el hipertiroidismo y la cos cuya eficacia y excelente tolerancia los sitúa a la par
fibromialgia. de los benzodiazepínicos.

3. 27. Fármacos hipnóticos 471
II. HIPNÓTICOS DERIVADOS b) Con semivida de eliminación intermedia y poten-
DE LA BENZODIAZEPINA, cia terapéutica reducida: temazepam.
LA CICLOPIRROLONA c) Con semivida de eliminación intermedia y poten-
Y LA IMIDAZOPIRIDINA cia terapéutica elevada: flunitrazepam.
d) Con semivida de eliminación prolongada y po-
tencia terapéutica reducida: flurazepam.
1. Clasificación
Atendiendo a su estructura química, los hipnóticos ac- 2. Características farmacocinéticas
tualmente utilizados se dividen en: a) benzodiazepinas: y sus consecuencias terapéuticas
triazolam, midazolam, temazepam, flunitrazepam y flu-
razepam; b) ciclopirrolonas: zopiclona, y c) imidazopiri- Los hipnóticos con semivida de eliminación breve o in-
dinas: zolpidem (fig. 27-1). termedia se eliminan más rápidamente del organismo (ta-
Los tres grupos ejercen sus efectos sobre el SNC, unién- bla 27-1). En la práctica clínica, el término semivida de
dose al receptor benzodiazepínico (BZD) descrito en el eliminación se confunde a veces con duración de acción.
capítulo anterior. Sin embargo, los derivados de la ben- El comienzo y la duración de acción de un hipnótico se
zodiazepina y de la ciclopirrolona se fijan simultánea- vinculan con su absorción, su paso al SNC y su unión al
mente sobre los receptores BZD de los tipos I y II, mien- receptor BZD. Cuando se administra una dosis única de
tras que los derivados de la imidazopiridina se unen más un hipnótico con semivida de eliminación breve, los prin-
selectivamente al receptor BZD de tipo I. cipales determinantes de su comienzo de acción son su
No obstante, tiene mayor utilidad terapéutica clasifi- grado de absorción y su liposolubilidad. Un derivado con
car a los diferentes derivados de acuerdo con la semivida una semivida de eliminación prolongada, como es el caso
de eliminación plasmática y la potencia farmacológica. del flurazepam, tiene también un comienzo de acción rá-
Así, se han establecido los siguientes grupos de hipnó- pido ya que se absorbe rápidamente y cruza sin dificul-
ticos: tad la barrera hematoencefálica. La duración del efecto
terapéutico del flurazepam es semejante a la de un deri-
a) Con semivida de eliminación breve y potencia te- vado con semivida de eliminación breve (p. ej., triazo-
rapéutica elevada: midazolam, triazolam, zopiclona, zol- lam), ya que el fármaco se redistribuye en gran parte fuera
pidem y brotizolam. del SNC.
CH3
N
O CH2–CH2–N(C2H5)2
N O
N N
O
N N
CI N CI N
N CI
N CI F
OCO-N N-CH3
O
Zopiclona Triazolam Flurazepam
N
CH3
N
CH3
CH2 N CH3
I
C=O
I CH2CH2CI
N S
CH3 CH3
Zolpidem Clometiazol
Fig. 27-1. Estructura química de los principales hipnóticos.

4. 472 Farmacología humana
Tabla 27-1. Características farmacocinéticas y dosis de los hip- La hipoproteinemia es un hallazgo frecuente en pa-
nóticos más empleados cientes desnutridos y/o de edad avanzada, que puede lle-
Semivida de
var a una disminución de la unión de los hipnóticos con
Compuestos activos eliminación Dosis las proteínas plasmáticas, lo que resultará en un incre-
Fármaco en la sangre plasmática (h) (mg)
mento de su fracción libre. Se prolongará así la existen-
Midazolam e-Hidroximida- 1,5-2,5 7,5-15 cia de niveles elevados de las formas activas de los hip-
zolam nóticos en la sangre. Como consecuencia, aumentará la
Triazolam b-Hidroxitriazolam 2,1-5 0,125-0,25 incidencia de los efectos colaterales durante las horas de
Zopiclona Zopiclona 3,5-6,5 3,75-7,5 la mañana que sigan a la administración nocturna del fár-
derivado maco.
N-óxido
Zolpidem Zolpidem 2,4-3,2 5-10
Brotizolam Brotizolam 5 0,125-0,5 3. Efecto de los hipnóticos sobre la inducción
Temazepam Temazepam 10-20 10-20 y el mantenimiento del sueño
Flunitrazepam Derivado 7-amino 9-31 0,5-1 y sobre las etapas del sueño
Derivado
N-desmetil Los hipnóticos benzodiazepínicos, junto con la zopi-
Flurazepam Desalquilfluraze- 40-150 15-30 clona y el zolpidem, provocan tras su administración por
pam vía oral una disminución de la latencia para el comienzo
del sueño no-REM, del tiempo de vigilia después del co-
mienzo del sueño, del tiempo total de vigilia y del número
La semivida de eliminación de los hipnóticos, en es- de despertares. La disminución de la vigilia se corres-
pecial de aquellos con una semivida intermedia o pro- ponde con un aumento del tiempo total de sueño y de la
longada, adquiere relevancia clínica cuando se adminis- eficiencia del sueño.
tran en forma frecuente y en intervalos regulares durante En relación con las etapas del sueño es necesario ha-
un período de semanas o meses. En estas circunstancias, cer una distinción entre los derivados benzodiazepínicos,
los niveles plasmáticos del fármaco aumentan progresi- por un lado, y la zopiclona y el zolpidem, por el otro. Los
vamente, llegando a un estado estacionario en unas 5 se- derivados benzodiazepínicos provocan una disminución
mividas. Una vez logrado este nivel y en caso de suspen- de la etapa 1 y una abolición de las etapas 3 y 4 (sueño
der la administración del hipnótico, serán necesarias con ondas lentas), mientras que la etapa 2 del sueño
5 semividas para que se elimine el 90 % del fármaco acu- no-REM aumenta en forma significativa. La zopiclona y
mulado en el organismo. Por ello, un hipnótico con una el zolpidem incrementan también la duración de la eta-
semivida de eliminación prolongada requerirá un tiempo pa 2; el sueño con ondas lentas que, como se ha men-
mayor para alcanzar el nivel estacionario y para elimi- cionado, se encuentra disminuido en los pacientes con
narse del organismo. Esta característica explica la mayor insomnio, no sufre ulteriores descensos durante la admi-
incidencia de efectos colaterales cuando se administran nistración de zopiclona o zolpidem de acuerdo con el aná-
hipnóticos con semivida de eliminación prolongada, en lisis visual. Sin embargo, el análisis espectral y el análisis
comparación con los que se eliminan rápidamente. de período-amplitud indican un descenso de la actividad
En los ancianos se observan alteraciones de la farma- delta (correspondiente a las ondas lentas), aunque de me-
cocinética de los hipnóticos derivados de la benzodiaze- nor entidad en comparación con los benzodiazepínicos.
pina, la ciclopirrolona y la imidazopiridina, lo cual en El sueño REM sufre pocas modificaciones luego de la ad-
parte está vinculado a una disminución de la eficiencia ministración de dosis terapéuticas de los diferentes hip-
funcional del sistema microsómico hepático, responsable nóticos. En cambio, la latencia para la aparición del
de la degradación de esos fármacos. primer período REM aumenta en forma significativa
La metabolización de los hipnóticos en el hígado puede durante la administración de derivados benzodiazepí-
dividirse en dos fases. La fase I incluye reacciones de oxi- nicos.
dación, reducción e hidrólisis con formación de metabo- Puede concluirse que los derivados benzodiazepínicos
litos activos e inactivos. La fase II comprende reacciones provocan un sueño que difiere del fisiológico por la au-
de conjugación con el ácido glucurónico. sencia de las etapas 3 y 4. En cambio, el zolpidem y la zo-
La metabolización de los hipnóticos que se inactivan piclona tienden a respetar en un mayor grado la arqui-
por conjugación (temazepam) sufre pocos cambios con tectura normal del sueño.
la edad. En cambio, los fármacos midazolam, triazolam,
zopiclona, zolpidem, flunitrazepam y desalquilfluraze-
4. Consideraciones clinicoterapéuticas
pam (metabolito activo de flurazepam), que dependen
sobre el uso de hipnóticos en el tratamiento
para su metabolización de las enzimas vinculadas a la fase
del insomnio
I, ven enlentecida su velocidad de inactivación con la
edad, lo que se traduce en un aumento de su semivida de Si se considera el insomnio de acuerdo con su dura-
eliminación plasmática. ción, puede señalarse que:

5. 27. Fármacos hipnóticos 473
a) En el insomnio transitorio puede ser necesaria la el consumo de estos fármacos. En estas reacciones pa-
administración de un hipnótico con semivida de elimina- radójicas se aprecian signos y síntomas de hiperexcita-
ción breve. Están indicados el midazolam (7,5 mg), el tria- bilidad, ansiedad, agitación y confusión, de amnesia an-
zolam (0,125 mg), el brotizolam (0,25 mg), el zolpidem terógrada (especialmente de lo aprendido o vivido en
(5,0 mg) o la zopiclona (3,75 mg) durante un período no las primeras 3 horas después de la ingesta), alteraciones
mayor de 3 días. afectivas (pánico o depresión), problemas de conducta
b) En el insomnio de corta duración es particular- (incluida la agresión) y sonambulismo. Esta sintomato-
mente importante una buena «higiene» del sueño (incre- logía es común a las benzodiazepinas, pero se aprecia
mentar la actividad física durante las horas de la tarde, con mayor frecuencia con las benzodiazepinas de acción
evitar las situaciones mentalmente estimulantes, regula- corta y entre éstas existe mayor preocupación por el uso
rizar el horario de ir a la cama, evitar las siestas, restrin- del triazolam. Se discute en qué grado la aparición de
gir el uso de café, té, bebidas de «cola» y alcohol, así como estas reacciones se debe a la existencia de una persona-
comidas copiosas, y levantarse por la mañana siempre a lidad previa alterada; pero dado que el insomnio es un
la misma hora), a la que podrá asociarse un hipnótico con síntoma a menudo asociado a problemas de personali-
una semivida de eliminación breve. El tratamiento no se dad, será preciso vigilar el empleo de hipnóticos en es-
prolongará más allá de 3 semanas. tas circunstancias y, sobre todo, el de los productos que
c) En pacientes con un insomnio de larga duración o parece que inducen reacciones paradójicas con mayor
crónico es necesaria una evaluación exhaustiva desde el frecuencia.
punto de vista médico-psiquiátrico. Cuando se diagnos-
tica una afección psiquiátrica, la administración de fár-
6. Situaciones en que los hipnóticos
macos específicos (antidepresivos, antipsicóticos o an-
están contraindicados o deben administrarse
siolíticos) resultará en una mejoría del cuadro clínico,
con precaución
incluyendo el insomnio. Si es necesario, podrá asociarse
un hipnótico con semivida de eliminación breve. Los hipnóticos están contraindicados en pacientes:
a) cuyo trastorno del sueño está vinculado a la existen-
Cuando el insomnio crónico no está vinculado a una cia de apneas del sueño de tipo central, obstructivo o
afección psiquiátrica, como es el caso del insomnio psi- mixto, porque los hipnóticos y, en general, los deriva-
cofisiológico crónico o del insomnio idiopático, se rea- dos benzodiazepínicos aumentan la frecuencia de apa-
lizará un tratamiento que incluirá medidas capaces de rición y la duración de los episodios de apnea durante
mejorar la «higiene» del sueño y terapias psicológico- el sueño; b) alcohólicos crónicos, dado que el alcohol
conductuales (relajación muscular progresiva, biorretro- etílico potencia el efecto de los hipnóticos y reduce su
alimentación y electrosueño). Se utilizará también un hip- margen de seguridad; el diazepam en cambio está indi-
nótico con una semivida de eliminación breve por un cado para el tratamiento del síndrome de abstinencia
período no mayor a 3-4 meses. Los pacientes que no res- del alcohólico crónico, y c) la mujer embarazada, en es-
pondan al tratamiento deberán ser evaluados en una clí- pecial durante el primer trimestre, por el riesgo de una
nica especializada en el diagnóstico y tratamiento de los embriopatía.
trastornos del sueño. Los hipnóticos deben administrarse con precaución en:
a) pacientes de edad avanzada dado que metabolizan y
excretan más lentamente los hipnóticos, lo que lleva a un
5. Reacciones adversas
aumento de la incidencia de efectos colaterales inclu-
Los efectos colaterales observados durante la admi- yendo trastornos en las esferas cognitiva y motora, ata-
nistración de hipnóticos benzodiazepínicos y no benzo- xia y alteraciones de la memoria reciente; en el paciente
diazepínicos incluyen somnolencia y sedación, ataxia, di- de edad avanzada debe reducirse la dosis del hipnótico a
sartria, diplopía, vértigo, mareo, pérdida de la memoria la mitad o una tercera parte de la dosis que se indica a un
reciente, reacciones de hostilidad y depresión. La mayo- adulto joven; se tendrá la misma precaución de reducir la
ría de estos efectos adversos pueden aparecer durante el dosis en pacientes con disfunción hepática o renal; b) pa-
uso de cualquiera de los hipnóticos ya descritos, pero los cientes que roncan intensamente o que presentan afec-
de carácter depresor son más frecuentes cuando se ad- ciones respiratorias (asma o enfermedad pulmonar cró-
ministran fármacos con una semivida de eliminación pro- nica), porque en ellos es más frecuente la apnea nocturna;
longada, como es el caso del flurazepam. La intensidad c) pacientes con antecedentes de depresión o con ten-
de estos efectos adversos es mayor en pacientes ancianos dencia a la autoadministración de psicofármacos, debido
y se manifiesta especialmente durante las horas de la ma- al riesgo de una intoxicación grave o a un intento de sui-
ñana. cidio, y d) conductores de automóviles, pilotos, contro-
La generalización en el uso de las benzodiazepinas ladores del tráfico aéreo o ferroviario y operadores de
plantea el problema de las denominadas reacciones máquinas potencialmente peligrosas, debido a la somno-
paradójicas, que si bien son infrecuentes, su número lencia diurna y a la disminución de capacidad de concen-
aumenta en términos absolutos a medida que aumenta tración que pueden provocar los hipnóticos.

6. 474 Farmacología humana
7. Aspectos negativos de los hipnóticos Los factores que más influyen en la aparición de un re-
vinculados a su administración prolongada bote del insomnio son: a) la semivida de eliminación del
hipnótico; el rebote del insomnio es más frecuente y de
mayor intensidad tras la supresión de un derivado con se-
7.1. Tolerancia al hipnótico mivida de eliminación breve; b) la dosis, habiéndose ob-
La tolerancia al efecto hipnótico de los benzodiazepí- servado un aumento de la magnitud del rebote del in-
nicos aparece después de 1-2 meses de iniciado el trata- somnio en pacientes que utilizaban dosis de hipnóticos
miento. Esta tolerancia farmacológica se ha corroborado mayores que las habituales, y c) la duración previa de la
en el laboratorio para el estudio del sueño y en general es administración del fármaco, que en general no es menor
más precoz para el parámetro que traduce una mejoría en de 10-15 días y con frecuencia es de meses o años. El re-
el mantenimiento del sueño. En cambio, existen estudios bote del insomnio puede evitarse en gran medida dismi-
que demuestran que el zolpidem mantiene su efecto hip- nuyendo progresivamente la dosis del hipnótico, durante
nótico después de un año de administración diaria. un lapso de 6-10 días.
7.2. Rebote del insomnio 7.3. Síndrome de abstinencia
La supresión brusca de la administración de hipnóti- Puede sobrevenir al retirar bruscamente un hipnótico
cos benzodiazepínicos puede originar la aparición de un benzodiazepínico que se ha estado administrando de for-
rebote del insomnio. En el caso del zolpidem, el retiro ma diaria durante semanas, meses o años. El síndrome se
brusco no provoca un rebote del insomnio, sino una rea- caracteriza por la aparición de síntomas nuevos, de in-
parición gradual de los síntomas por los cuales consultó tensidad variable, y puede persistir, si no se trata, durante
el paciente; éstos son de igual severidad y no retroceden varias semanas.
en el tiempo, excepto que se reinstaure la medicación. Se han descrito diversos patrones de dependencia en
Tampoco se ha descrito el desarrollo de farmacode- pacientes que abusaron de los hipnóticos benzodiazepí-
pendencia durante la administración prolongada de zol- nicos, según si la dependencia fuera originada por: a) do-
pidem. sis terapéuticas; b) dosis por encima de las terapéuticas,
El rebote del insomnio descrito para los hipnóticos siendo éstas habitualmente 2-5 veces mayores que las nor-
benzodiazepínicos se caracteriza por la reaparición males; en la mayoría de los casos, el fármaco se había uti-
brusca y temporal de los síntomas por los cuales consultó lizado durante años, y c) utilización simultánea de más de
el paciente, de forma exacerbada. Durante el rebote del un fármaco, incluyendo el alcohol etílico.
insomnio se observa un incremento de latencia para el El síndrome de abstinencia puede sobrevenir: a) des-
comienzo del sueño, del tiempo total de vigilia y del pués de un tratamiento con dosis terapéuticas o, en pa-
tiempo de vigilia después del comienzo del sueño. Dis- cientes dependientes, con dosis por encima de las tera-
minuyen el tiempo total de sueño y la eficiencia del sueño péuticas; b) tras la sustitución de un hipnótico con
(relación entre el tiempo que el paciente permanece en semivida de eliminación prolongada por otro con semi-
la cama y el tiempo en que duerme); además, y debido vida de eliminación breve (temazepam por flurazepam),
a los frecuentes despertares, el sueño está muy fragmen- y c) por administración de un antagonista benzodiazepí-
tado. En el caso del triazolam, junto con el rebote del in- nico (flumazenilo; v. cap. 26).
somnio se ha apreciado un rebote de la ansiedad. No existe un criterio unánime sobre el tiempo mínimo
Si consideramos los hipnóticos benzodiazepínicos de de uso de un hipnótico para que, luego de su supresión,
acuerdo con su semivida de eliminación, el rebote del in- se instale el síndrome de abstinencia. Los valores oscilan
somnio es frecuente, inmediato y de gran intensidad entre 6 semanas y 6 meses.
cuando se interrumpen bruscamente los derivados con El cuadro aparece al día siguiente de la supresión del
semivida de eliminación breve (midazolam y triazolam). hipnótico benzodiazepínico en pacientes que han usado
La mayor reducción del tiempo total de sueño se observa derivados con semivida de eliminación breve o interme-
durante la primera noche de retiro y en las noches si- dia, y después de una latencia de 3 a 8 días cuando se han
guientes los valores del tiempo total de sueño tienden a empleado compuestos con semivida de eliminación pro-
retornar a los niveles observados antes de comenzar el longada. La duración del síndrome de abstinencia de-
tratamiento. En cambio, el rebote del insomnio obser- pende de la semivida de eliminación del hipnótico. En el
vado después de la supresión brusca de la administración caso de las benzodiazepinas con semivida prolongada, los
de un benzodiazepínico con semivida de eliminación in- síntomas persisten alrededor de 10 días. Cuando se trata
termedia (temazepam y flunitrazepam) es menos fre- de derivados con semivida de eliminación breve, los sín-
cuente y de grado moderado. Cuando se interrumpe el tomas se mantienen durante 2-3 días. El síndrome se ob-
uso de un hipnótico con semivida de eliminación prolon- serva con mayor frecuencia al suprimir la administración
gada (flurazepam), el rebote del insomnio es muy poco de hipnóticos benzodiazepínicos con semivida de elimi-
frecuente, aparece con una latencia de 6-8 días y el grado nación breve; esto se debe a que sus niveles plasmáticos
de dificultad para dormir que lo acompaña es menor. descienden rápidamente en comparación con los deriva-

7. 27. Fármacos hipnóticos 475
dos con semivida de eliminación prolongada. Estos últi- ción sedante (analgésicos, antigripales, etc.). En la terapéutica actual,
mos son metabolizados en el hígado dando lugar a meta- la utilización de barbitúricos queda limitada a:
bolitos activos con una duración de acción prolongada, a) La terapéutica antiepiléptica mediante el empleo de fenobar-
que se acumulan a lo largo del tiempo. En cambio, los bital y, en ocasiones, tiopental se analiza en el capítulo 29.
benzodiazepínicos con semivida de eliminación breve tie- b) La anestesia quirúrgica mediante el empleo de tiopental se ana-
nen metabolitos activos cuya duración de acción no ex- liza en el capítulo 28.
c) Fines diagnósticos para identificar focos epilépticos tributarios
cede de la descrita para la sustancia original y su acumu- de tratamiento quirúrgico (metohexital) y en entrevistas de carácter psi-
lación es muy discreta o nula. quiátrico para identificar determinadas conductas (amobarbital).
Los síntomas observados durante el síndrome de abs-
tinencia se han agrupado en cuatro categorías: a) fre-
cuentes e inespecíficos, que comprenden trastornos del 2. Clometiazol
sueño, ansiedad, disforia, irritabilidad, dolores muscula- Tiene acciones sedantes, hipnóticas y anticonvulsivantes. Se utiliza
res, temblor, cefalea, náuseas, pérdida del apetito, adel- principalmente en el tratamiento del delirium tremens y de los síntomas
gazamiento, sudoración y visión borrosa; b) trastornos en de abstinencia alcohólica, así como en estados de agitación y confusión
del anciano, en fases de manía y en cuadros convulsivos (eclampsia).
la esfera perceptiva de naturaleza cuantitativa, como hi- Tiene una semivida corta, pero se prolonga en el cirrótico. Puede pro-
persensibilidad a los ruidos, la luz, los olores y los estí- ducir farmacodependencia, incluida la dependencia fisiológica, por lo
mulos táctiles y olfatorios; c) trastornos en la esfera per- que no debe utilizarse durante períodos prolongados. La dosis como
ceptiva de naturaleza cualitativa de tipo cinestésico, hipnótico en el anciano es de 500 mg por la noche, que puede aumen-
tarse a 750 mg. En el delirium tremens, la dosis es de 6 g/día en 4 tomas
óptico, gustatorio, acústico y olfatorio, y d) síntomas he- los dos primeros días, 5 g/día los tres siguientes y 2 g los cuatro últimos.
terogéneos, que incluyen despersonalización, psicosis y La acción depresora es potenciada por otros depresores centrales.
convulsiones. Las crisis convulsivas pueden observarse en
pacientes que han utilizado hipnóticos con semivida de
eliminación breve o prolongada y tras períodos relativa- 3. Metacualona
mente breves de administración. El uso simultáneo de al- Es una quinazolina con propiedades hipnótica, anticonvulsivante,
cohol etílico o barbitúricos favorece la aparición de con- antiespasmódica, antitusígena y antihistamínica. No ofrece ventaja al-
vulsiones. guna sobre las benzodiazepinas sino bastantes inconvenientes, por lo
que ha sido retirada en algunos países, si bien aún se mantiene en Es-
Se puede lograr una disminución de la intensidad del paña. A dosis anestésicas deprime el miocardio y produce hipotensión.
síndrome de abstinencia reduciendo progresivamente la Se absorbe por completo por vía oral y se metaboliza en su mayor
dosis del fármaco; también se reduce con el uso simultá- parte. Origina numerosas reacciones adversas: parestesias, resaca, mo-
neo de imipramina o de carbamazepina durante el pe- lestias gastrointestinales y xerostomía. La sobredosificación moderada
produce depresión central, mientras que la intensa puede causar con-
ríodo de retirada del benzodiazepínico. vulsiones, coma y muerte. Produce farmacodependencia; se ha llegado
a abusar de ella con cierta intensidad.
7.4. Empleo de los hipnóticos en el anciano
Se debe llamar la atención especialmente sobre el uso 4. Hidrato de cloral y tricloroetileno
de hipnóticos por parte de pacientes ancianos con in- El hidrato de cloral se convierte en el hígado, mediante una alco-
somnio. En ellos es frecuente observar una disminución hol-deshidrogenasa, en tricloroetileno que tiene propiedades hipnóti-
del metabolismo hepático y de la excreción renal de esos cas. Poseen acción hipnótica y anticonvulsivante en convulsiones de di-
versa etiología, por mecanismos similares a los de los barbitúricos. Pero
fármacos. Además, los ancianos a menudo tienen diver- la relación entre dosis anticonvulsivante e hipnótica es menor que la de
sas afecciones y usan numerosos medicamentos. Ello los hipnóticos. No tienen acción analgésica. La transformación de hi-
lleva a que se incremente el número de interacciones far- drato de cloral en tricloroetileno es muy rápida, sometiéndose al fenó-
macológicas potencialmente peligrosas y de efectos ad- meno de primer paso. La semivida del tricloroetileno es de unas 8 ho-
versos incluyendo la sedación y la hipotonía muscular con ras. Por vía oral produce frecuentes molestias gástricas. A veces pueden
aparecer pesadillas y son frecuentes los signos de depresión del SNC al
el riesgo de caídas y fracturas. Por ello, al paciente geriá- día siguiente. La intoxicación aguda es similar a la de los barbitúricos.
trico se le prescribirá la mitad o una tercera parte de la Provoca reacciones alérgicas con cierta frecuencia.
dosis del hipnótico que se utilice en el adulto. Además, La dosificación del hidrato de cloral es de 1-2 g oral; si se toma en
el incremento de la dosis se hará lentamente y utilizando solución, hay que utilizar leche o agua, nunca alcohol. En niños, la do-
sis es de 50 mg/kg, con un máximo de 1 g. Puede desplazar inicialmente
la mínima cantidad posible. a la warfarina y otros anticoagulantes orales de su unión a proteínas, in-
crementando su actividad. En días posteriores, provoca la transforma-
ción enzimática.
III. BARBITÚRICOS
Y OTROS HIPNÓTICOS
IV. MELATONINA
1. Barbitúricos
Por las razones expuestas (v. I, 3), los barbitúricos han sido relega-
La melatonina es una hormona sintetizada y liberada
dos completamente como hipnóticos y se los ha eliminado de las aso- por la glándula pineal. Se sintetiza a partir del triptófano
ciaciones medicamentosas en las que se pretendía que introdujeran ac- y la serotonina (v. fig. 19-1), siendo la N-acetiltransferasa

8. 476 Farmacología humana
(NAT) la enzima que regula la velocidad de síntesis. Igualmente ha mostrado eficacia en ancianos con déficit
Tanto la síntesis como la liberación presentan un ritmo endógeno de melatonina e insomnio primario.
circadiano: son estimuladas por la oscuridad e inhibidas La biodisponibilidad oral es buena; a las dosis actual-
por la luz. Durante el día, las células fotorreceptoras de mente recomendadas (1-5 mg) producen en 1 hora con-
la retina se encuentran hiperpolarizadas y en reposo, centraciones plasmáticas que son de 10 a 100 veces ma-
mientras que con la oscuridad se activan y estimulan la yores que las del pico máximo nocturno, para descender
vía retino-hipotálamo-espino-pineal; el resultado final es a los valores normales en 4-8 horas. Dosis bajas (0,1-
la liberación de noradrenalina por parte de las termina- 0,3 mg) administradas durante el día producen niveles
ciones simpáticas que inervan la glándula pineal. La nor- que están dentro del intervalo normal nocturno. Se me-
adrenalina activa a1- y b-adrenoceptores de los pinealo- taboliza con rapidez en el hígado por hidroxilación y con-
citos, cuya acción concertada se traduce en un aumento jugación con ácido glucurónico o sulfúrico.
de AMPc y activación de la síntesis de la enzima NAT. La melatonina puede producir otros efectos: hipo-
termia, reducción de LH y aumento de prolactina. Los
En la especie humana, el máximo de concentración de melatonina b-bloqueantes, los antiinflamatorios no esteroideos y las
se alcanza entre 2 y 4 de la mañana. Los recién nacidos segregan muy benzodiazepinas suprimen su liberación endógena; no así
poca melatonina; el ritmo se vuelve circadiano a partir de los 3 meses y
se alcanzan los picos nocturnos máximos entre 1 y 3 años. En los adul- la zopiclona ni el zolpidem.
tos, las concentraciones diurnas y nocturnas oscilan entre 10 y 60 pg/ml, Debido al número limitado de estudios controlados,
respectivamente. Debe tenerse en cuenta que el origen circadiano del aún es prematuro precisar el lugar de la melatonina en el
ritmo es endógeno, por señales que se originan en el núcleo supra- tratamiento de los trastornos del sueño y concretamente
quiasmático del hipotálamo; por lo tanto, los cambios de luz no origi-
nan el ritmo, pero lo modifican.
en el del insomnio primario del anciano.
La melatonina actúa sobre dos tipos de receptores. El ML1 es de
alta afinidad (picomolar), está asociado a proteínas G y su activación
inhibe la adenililciclasa; parece implicado en la regulación de la fun- BIBLIOGRAFÍA
ción retiniana y de los ritmos circadianos de diversas funciones, in-
cluida la del sueño, y en la reproducción. El ML2 es de menor afini- American Sleep Disorders Association. The International Classification
dad (nanomolar) y está asociado a la hidrólisis de fosfoinosítidos. Del of Sleep Disorders. Lawrence: Allen Press, 1990.
ML1 se han clonado dos subtipos, el ML1a y el ML1b; el primero se ex- Brzezinski A. Melatonin in humans. N Engl J Med 1997; 336: 186-195.
presa en la pars tuberalis de la hipófisis y en el núcleo supraquiasmá- Buela-Casal G, Navarro Humanes JF. Avances en la investigación del
tico, mientras que el segundo lo hace en la retina y, en menor grado, sueño y sus trastornos. Madrid: Siglo Veintiuno, 1990.
en el cerebro. Además, la melatonina actúa a nivel intracelular me- Flórez JC, Takahashi JS. Biological rhythms and the pineal gland. En:
diante asociación con la calmodulina y de este modo puede interac- Greger E, Windhorst U, eds. Comprehensive Human Physiology,
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En relación con el sueño, es evidente que el ritmo cir- Meyer Ph, Elghozi JL, Quera Salva A. Etat de Veille et de Sommeil.
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sincronizado con las horas de sueño y que, cuando hay Monti JM. Sleep laboratory and clinical studies of the effect of triazo-
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trabajo), aparecen trastornos del sueño. Se sabe también Monti JM, Attali P, Monti D, et al. Zolpidem and rebound insomnia
que los ancianos con insomnio primario presentan nive- —a double blind, controlled polysomnographic study in chronic in-
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