El documento describe la neurotransmisión en el tracto gastrointestinal. El sistema nervioso entérico controla la motilidad, secreciones y microcirculación del tubo digestivo de forma autónoma a través de múltiples neurotransmisores. Los ganglios entéricos contienen neuronas aferentes, interneuronas y motoras que coordinan la contracción y relajación muscular a través de reflejos peristálticos locales.

1. 44
Farmacología de la motilidad del aparato digestivo
J. Flórez y J. V. Esplugues
I. NEUROTRANSMISIÓN la muscularis mucosae, las células endocrinas intestinales y los vasos de
la submucosa. En la vesícula, conductos cístico y colédoco, y páncreas
EN EL TRACTO GASTROINTESTINAL existe también un plexo ganglionar similar al submucoso.
En los ganglios se encuentran las células fuertemente adheridas unas
La regulación nerviosa de la función gastrointestinal a otras, los nervios y las terminaciones nerviosas aferentes, y abundan-
se caracteriza por un elevado grado de autonomía. Aun- tes células gliales que se asemejan a los astrocitos del SNC. Las neuro-
que recibe la influencia del sistema nervioso autónomo, nas se han clasificado de diversas maneras, pero básicamente se distin-
guen dos: las de tipo I, que poseen muchos procesos en forma de bastón
presenta características muy especiales que la separan y una única prolongación larga y fina, y las de tipo II, que son multipo-
claramente de la regulación en otros órganos. Estas ca- lares y presentan muchas y largas prolongaciones.
racterísticas son: a) la existencia de un sistema nervioso Se han descrito más de 20 neurotransmisores en el SNE: aminas,
entérico (SNE) virtualmente independiente del control aminoácidos, purinas, gases (NO) y péptidos. Con frecuencia, dos o más
se encuentran colocalizados en una misma neurona, pero sólo se conoce
nervioso central; b) la existencia de gran número de neu- con certeza la función de unos pocos; de la misma manera, neuronas
ronas intrínsecas (107 a 108); c) la enorme diversidad de que realizan funciones distintas pueden utilizar el mismo transmisor.
tipos neuronales y de neurotransmisores, especialmente Al igual que en el sistema nervioso somático periférico, se distin-
neuropéptidos, y d) la frecuencia con que una misma neu- guen las neuronas aferentes intrínsecas, las interneuronas y las moto-
rona contiene dos o más cotransmisores (v. cap. 12). De neuronas. Las aferentes forman el brazo sensorial de todo reflejo mo-
tor y secretor; son de tipo II y se encuentran tanto en el plexo submucoso
esta manera, este sistema controla la motilidad, las se- como en el mioentérico. Presentan de manera característica una fase
creciones exocrina y endocrina, y la microcirculación del muy visible de posthiperpolarización que inhibe toda posible ulterior
tubo digestivo, e interviene en la regulación de sus pro- excitación. Todas ellas son de naturaleza colinérgica, con o sin sustan-
cesos inmunológicos e inflamatorios. cia P (SP). Las interneuronas se encuentran entre la aferente primaria
y la eferente motora o secretora; sus proyecciones se dirigen arriba (pro-
El SNE mantiene una clara relación y comunicación yección ascendente u oral) o abajo (proyección descendente o anal).
con el sistema nervioso central (SNC) a través de las neu- Forman redes polisinápticas a lo largo del intestino, constituyendo la
ronas aferentes y eferentes del sistema simpático y para- base de la propagación de las ondas peristálticas. Son diversos los neu-
simpático. Así pues, existe una parte del SNC dedicado rotransmisores que pueden poseer, pero no siempre se conoce su fun-
a regular y controlar la actividad del SNE, pero buena ción fisiológica. Las neuronas motoras son de tipo I, de carácter exci-
tador o inhibidor. Las de carácter excitador proyectan localmente u
parte de la actividad ordinaria del aparato digestivo es oralmente al músculo circular, siendo sus principales neurotransmiso-
realizada bajo el control casi exclusivo del SNE. res la acetilcolina y la SP. Las inhibidoras del músculo circular proyec-
tan caudalmente y contienen polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) y
NO. Por último, el SNE contiene neuronas que generan integradamente
1. Organización funcional del sistema patrones motóricos que condicionan toda una amplia variedad de acti-
nervioso entérico vidades motoras.
El reflejo peristáltico básico es el resultado de una serie de reflejos
Las neuronas del SNE se agrupan en pequeños ganglios conectados locales, cada uno de los cuales consiste en una primera contracción del
entre sí por haces de fibras nerviosas que forman el plexo mientérico músculo intestinal por encima de un estímulo intraluminal, seguida de
de Auerbach y el submucoso de Meissner (fig. 44-1). El plexo mienté- la relajación del músculo por debajo del estímulo. El estímulo de la mu-
rico se extiende a todo lo largo del intestino, proporcionando inerva- cosa o la distensión mecánica de la luz intestinal hace liberar 5-hidro-
ción motora a las capas musculares longitudinal y circular, e inervación xitriptamina (5-HT), la cual dispara la actividad de neuronas aferentes
secretomotora a las células de la mucosa, pero también emite sus pro- intrínsecas. Por encima del sitio donde está el estímulo, estas neuronas
yecciones a los ganglios de la submucosa, a los ganglios entéricos de la activan a interneuronas colinérgicas, las cuales, a su vez, estimulan a
vesícula biliar y al páncreas, y a los ganglios simpáticos que se encuen- neuronas motoras excitadoras que poseen acetilcolina o SP, provocando
tran en el tracto gastrointestinal. Este plexo mientérico se encuentra así la contracción de la capa de músculo circular que está por encima
también en la porción de músculo estriado del esófago donde inerva la del estímulo. Simultáneamente, por debajo del sitio del estímulo las in-
placa motriz, valiéndose del óxido nítrico (NO) como transmisor inhi- terneuronas colinérgicas descendentes activan neuronas motoras inhi-
bidor. bidoras que contienen NO, VIP o ATP y producen relajación. El re-
El plexo submucoso presenta su máximo desarrollo en el intestino sultado de estas fuerzas es la propulsión del contenido intestinal en
delgado donde desempeña un papel importante en el control de la se- dirección anterógrada; conforme el bolo avanza, desencadena sucesi-
creción. Además de inervar el epitelio glandular, las neuronas inervan vos reflejos.
733

2. 734 Farmacología humana
Mucosa
Mucosa muscular
Plexo submucoso
(Meissner)
Capa muscular
circular
Plexo mientérico
(Auerbach)
Capa muscular
longitudinal
Fibras
centrípetas
Capa serosa
Fibras simpáticas
posganglionares
Fibras aferentes
espinales
Fibras vagales
aferentes y
eferentes
Fibras simpáticas
preganglionares
Fig. 44-1. Inervación intrínseca y extrínseca de la pared del tubo digestivo. (Según Schofield, con autorización.)
2. Relación con el sistema nervioso central tervienen para transmitir los estímulos dolorosos del tracto gastroin-
testinal. Son de naturaleza multimodal y responden a los estímulos de
A pesar de su autonomía, el SNE está conectado con el SNC tanto gran intensidad, tanto mecánicos como térmicos o químicos, con capa-
en sentido aferente como eferente. Existen neuronas aferentes prima- cidad de lesionar el tejido. Muchas de estas neuronas contienen el pép-
rias que proyectan a lo largo de los nervios vago (parasimpático) y es- tido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), otras contienen
plácnicos (simpático). Los somas de las fibras vagales se encuentran en SP u otros péptidos que participan en la nocicepción visceral. Pero las
el ganglio nodoso. Las terminaciones vagales que se encuentran en las neuronas aferentes primarias esplácnicas no sólo transfieren la sensa-
capas de músculo liso responden a estímulos de distensión mecánica y ción visceral sino que, en ocasiones, también actúan directamente so-
tienen umbral bajo; otras son sensibles a las concentraciones intralu- bre sistemas efectores gastrointestinales próximos, mediante reflejos
minales de nutrientes (glucosa, aminoácidos y ácidos grasos de cadena axónicos que utilizan vías nerviosas bifurcantes, de forma que la acti-
larga) o a una gran variedad de estímulos químicos y mecánicos. Algu- vación de una rama sensorial aferente del reflejo, en lugar de proyec-
nos de estos estímulos actúan sobre las terminaciones sensoriales va- tarse hacia el soma ganglionar, se bifurca hacia la colateral y progresa
gales valiéndose de células endocrinas de la mucosa que liberan sus neu- ahora en sentido eferente liberando neurotransmisores que ejercerán
rotransmisores; es el caso, por ejemplo, de las células enterocromafines localmente su acción. Estos reflejos axónicos son responsables, por
que contienen 5-HT y que, bajo la influencia de estímulos químicos, li- ejemplo, de la vasodilatación submucosa, secreción duodenal de bicar-
beran la 5-HT y ésta, activando un receptor 5-HT3 situado en las ter- bonato y desgranulación de mastocitos.
minaciones de las aferentes primarias vagales, emitirá los estímulos que Las vías eferentes parasimpáticas son fibras del vago, que controlan
terminarán en los centros del vómito situados en el tronco cerebral. las funciones motora y secretora del tracto gastrointestinal alto, y las
Las neuronas aferentes primarias del esplácnico tienen sus termi- del nervio sacro que regulan las funciones del colon distal y del recto.
naciones en la pared intestinal y sus somas celulares en los ganglios Las neuronas preganglionares son, evidentemente, colinérgicas y la ace-
raquídeos. Estas neuronas son de carácter nociceptivo, por lo que in- tilcolina liberada actúa sobre receptores nicotínicos y muscarínicos. Es-

3. 44. Farmacología de la motilidad del aparato digestivo 735
tas neuronas conectan abundantemente con las del plexo mientérico en contracción por estimulación de receptores a1 y a2 postsinápticos. La
el tracto gastrointestinal superior, colon distal y ano/recto, mientras que diversa densidad y localización de estos receptores a lo largo de los dis-
lo hacen sólo sobre pequeños grupos neuronales en el intestino delgado tintos tramos, desde el esófago hasta el colon, influye en la variabilidad
y el colon proximal. Las fibras simpáticas son posganglionares y sus so- de la respuesta.
mas se localizan en los ganglios prevertebrales; inervan neuronas que La acción de la dopamina en el tracto gastrointestinal suscitó inte-
contienen VIP, cuya función es estimular células secretoras, termina- rés porque se pensó inicialmente que la acción procinética de algunos
ciones colinérgicas presinápticas, vasos sanguíneos de la submucosa y fármacos se debía al bloqueo de receptores dopaminérgicos; esta visión
esfínteres gastrointestinales. No existen neuronas adrenérgicas en los está superada. La dopamina exógena produce con frecuencia inhibición
plexos entéricos. de la motilidad en diversos segmentos del tracto gastrointestinal, pero
no existen neuronas dopaminérgicas en los plexos entéricos.
3. Sistemas de neurotransmisión
3.2. Neuropéptidos y otros neurotransmisores
Aceptada la existencia de un esquema organizativo homogéneo, las
redes ganglionares de los plexos difieren en cada localización segmen- La sustancia P y otros péptidos del mismo grupo de las taquicininas
taria por su riqueza neuronal y sináptica y por la distribución propor- tienen carácter excitador. Se encuentran en células multipolares (Do-
cional de los diversos neuromoduladores. giel de los tipos 2 y 3) de los ganglios mientéricos y submucosos, con
La transmisión neuroquímica en los cuerpos celulares de las neuro- proyecciones muy cortas y circunscritas prácticamente a su propio gan-
nas entéricas se realiza por mecanismos sinápticos rápidos y lentos. Los glio o al más próximo. Al parecer son responsables de EPSP lentos tanto
potenciales sinápticos rápidos duran menos de 50 mseg mientras que en el plexo mientérico como en el submucoso.
los lentos duran varios segundos. Estos sucesos sinápticos pueden ser Los péptidos opioides dinorfina, met-encefalina y leu-encefalina
potenciales excitadores postsinápticos (EPSP) rápidos y lentos, y poten- ejercen tres acciones neuromusculares distintas en el intestino. La pri-
ciales inhibidores postsinápticos (IPSP) rápidos y lentos. Además existe mera consiste en la contracción directa de células musculares gástricas
la inhibición presináptica, otra forma de transmisión neuroquímica que e intestinales de la capa circular. In vivo se traduce en un aumento ini-
tiene lugar en las sinapsis tanto rápidas como lentas. cial, breve, de la presión intraluminal. Las otras dos son de carácter neu-
rógeno y consisten en una acción inhibidora del tono general inhibidor
mediado por otras neuronas peptídicas, y en una acción inhibidora so-
3.1. Neuroaminas bre la liberación de acetilcolina en las terminaciones colinérgicas del
músculo longitudinal. Pueden ser responsables de la aparición de IPSP
La inervación colinérgica es abundante. Además de las aferencias lentos.
extrínsecas vagales, el 50 % de las neuronas del plexo submucoso y el El péptido intestinal vasoactivo y su péptido homólogo ejercen una
20 % de las del mientérico contienen acetilcolina, a menudo en asocia- actividad relajadora generalizada sobre el músculo liso circular del in-
ción con otros cotransmisores (v. cap. 12). La transmisión intraganglio- testino. Relajan también el estómago, la vesícula biliar y todos los es-
nar mediante EPSP rápidos es, en su mayor parte, de carácter nicotínico; fínteres. Esta acción relajadora al parecer depende de la activación de
a nivel efector es muscarínico. La transmisión colinérgica es modulada la adenililciclasa y de hecho es potenciada por inhibidores de la fosfo-
ampliamente, bien por influencias que llegan al soma de la neurona co- diesterasa.
linérgica, bien por aferencias que contactan presinápticamente en la ter- La colecistocinina (CCK-8) provoca contracción muscular. En el
minación colinérgica, donde al parecer existen, por lo menos, dos tipos músculo liso circular de la vesícula biliar y en el fundus gástrico ejerce
de receptores: muscarínicos y adrenérgicos (principalmente a2). una acción tanto directa como indirecta, por estimulación del sistema
La 5-hidroxitriptamina se encuentra en una población de neuronas colinérgico; de hecho, su aplicación en las neuronas mientéricas pro-
mientéricas unipolares (Dogiel de tipo 1); su largo cilindroeje proyecta duce EPSP lentos.
aboralmente hacia otras neuronas del plexo mientérico y penetra tam- La bombesina, que sólo proyecta a la capa muscular circular, pro-
bién en el plexo submucoso. Las fibras muestran varicosidades y pue- duce contracción directa e indirecta. La somatostatina, en cambio, ejerce
den liberar 5-HT en varios elementos ganglionares a lo largo de su re- su acción inhibidora sobre otras neuronas, en especial las colinérgicas.
corrido, pero la mucosa de la pared entérica contiene, además, La motilina es un péptido sintetizado en células de carácter endocrino
abundantes células ricas en 5-HT, que la segregan tanto a la luz intes- en la mucosa del intestino delgado alto; es liberada y ejerce acción en-
tinal como sobre células contiguas en la mucosa. Por lo tanto, la 5-HT docrina al pasar a la sangre y actuar sobre receptores específicos, esti-
puede ejercer múltiples acciones: estimulación de terminaciones sensi- mulando la motilidad del esófago, estómago, vesícula biliar, intestino
tivas en la mucosa; activación de células ganglionares mientéricas donde delgado, íleon y colon.
originan, principalmente, EPSP de carácter lento, y activación de célu- El óxido nítrico se encuentra representado ampliamente en neuro-
las efectoras musculares o secretoras. En los plexos conecta con neu- nas eferentes con función motora de carácter inhibidor, que participan
ronas colinérgicas y no colinérgicas (peptídicas). Los principales re- en la relajación refleja del esófago, el estómago, el intestino delgado y
ceptores 5-HT localizados a nivel entérico (v. cap. 19) son el 5-HT3 (que el colon. De hecho, en la especie humana su ausencia se relaciona con
corresponde a la antigua denominación M) y el 5-HT4; están presentes diversas enfermedades: acalasia, estenosis hipertrófica del píloro y en-
en somas y terminaciones de las neuronas entéricas, tanto a nivel pre fermedad de Hirschsprung.
como postsináptico. Su importancia en la moderna farmacología di-
gestiva es extraordinaria, como se describe más adelante.
La noradrenalina es fundamentalmente de origen extrínseco, se en-
cuentra en fibras que proceden de neuronas de los ganglios simpáticos II. FÁRMACOS PROCINÉTICOS
paravertebrales y terminan en la periferia de los plexos. Allí ejercen un
control inhibidor que se localiza preferentemente a nivel presináptico
Son fármacos capaces de mejorar el tránsito del bolo
mediante sinapsis axoaxónicas y se ejecuta tanto sobre sinapsis rápidas
como lentas. Por lo tanto, debe actuar sobre neuronas colinérgicas y se- alimenticio a través del tubo digestivo, aumentando la
rotonérgicas. Esta acción inhibidora se realiza preferentemente me- motilidad o mejorando la coordinación motora. Además,
diante activación de a2-adrenoceptores. Sin embargo, la acción adre- el objetivo fundamental de estos fármacos es aliviar los
nérgica es más compleja, dependiendo del segmento gastrointestinal síntomas digestivos supuestamente debidos a las altera-
que se estudie. Basándose en técnicas de aplicación exógena de diver-
sos agonistas y antagonistas adrenérgicos, se admite que se puede pro-
ciones de la actividad motora. Estos fármacos no han
ducir relajación por estímulo de receptores a2 presinápticos y b1 post- demostrado un beneficio selectivo para una alteración
sinápticos, pero a determinadas concentraciones también se consigue concreta de la motilidad o un síntoma determinado. Sin

4. 736 Farmacología humana
embargo, son útiles en el tratamiento de una gran varie- tracciones del estómago, relaja el esfínter pilórico y au-
dad de trastornos de la motilidad. Estas alteraciones in- menta la peristalsis; reduce el tono muscular basal del
cluyen desde la enfermedad por reflujo gastroesofágico, duodeno y de ese modo facilita el vaciamiento gástrico
hasta la gastroparesia, el estreñimiento asociado al sín- de sólidos y líquidos. Estos efectos son observados tanto
drome del intestino irritable, procesos de seudoobstruc- en condiciones normales como en situaciones de gastro-
ción intestinal y todo el amplio espectro de las alteracio- paresia. La actividad procinética de la metoclopramida
nes de la motilidad digestiva. es antagonizada por la atropina, pero no por la vagoto-
mía, lo que demuestra que su acción tiene lugar a la al-
tura del propio plexo mientérico y no a un nivel superior
A. BENZAMIDAS SUSTITUIDAS en el SNC.
El mecanismo de acción de la metoclopramida ha sido
Las benzamidas son fármacos derivados de la O-me- muy debatido. Demostrada su capacidad de antagonizar
toxibenzamida y la procainamida, cuya utilización en la los receptores D2 en el SNC y en sistemas periféricos, y a
terapéutica procinética y anticinética se inició con la apa- la vista de la acción inhibidora de la dopamina sobre la
rición de la metoclopramida. La explicación de sus efec- motilidad gastrointestinal, se propuso que la acción pro-
tos fundamentales ha ido variando conforme se ha pro- cinética sería consecuencia de la actividad antidopami-
gresado en el conocimiento de las bases neuroquímicas nérgica, pero el papel fisiológico de la dopamina en el
de la motilidad gastrointestinal; de este modo se ha evo- sistema nervioso entérico es muy dudoso y no existe co-
lucionado desde la hipótesis antidopaminérgica hasta la rrelación alguna entre la intensidad de la actividad anti-
hipótesis proserotonérgica. Pero cada benzamida posee D2 y la de la actividad procinética. En cambio, la iden-
su propia singularidad de acción, que exige su explicación tificación de receptores 5-HT y el esclarecimiento de su
diferenciada. Pueden dividirse en dos grupos: a) con ac- papel a nivel gastrointestinal arroja nueva luz. Los re-
tividad antidopaminérgica: metoclopramida y cleboprida ceptores 5-HT4 están situados preferentemente en ter-
y b) sin actividad antidopaminérgica: cisaprida y cinita- minaciones presinápticas y su activación está seguida de
prida (fig. 44-2 y tabla 44-1). liberación de acetilcolina. Las benzamidas se caracteri-
zan por comportarse como agonistas 5-HT4, existiendo
una buena relación entre actividad procinética y ago-
1. Metoclopramida nismo 5-HT4. En este grupo encaja la acción de la meto-
clopramida, si bien su potencia como agonista 5-HT4 es
1.1. Acciones farmacológicas y mecanismo
inferior a la de otras benzamidas como la cisaprida (ta-
de acción
bla 44-1).
La metoclopramida favorece la transmisión colinér- En relación con los receptores 5-HT3, están también
gica en el músculo liso de la pared gastrointestinal al fa- presentes en el plexo mientérico, especialmente en ter-
cilitar la liberación de acetilcolina en el plexo mientérico. minaciones aferentes del vago y de los plexos, de forma
Como consecuencia, aumenta el tono del esfínter esofá- que su activación provoca fenómenos sensoriales de di-
gico inferior, así como el tono y la amplitud de las con- verso carácter, incluida la sensación dolorosa, reflejos
CH3
N O
O O I
II N CH3 II
CI N CI N
H H I
O
CH3 CH3
H2N O H2N O CH3 I
F
Metoclopramida Cisaprida
H
N
O H
O
O N N
O N
NH NCH2CH2CH2N
N NH N CH3
CH3 N
N CH3
I
CH3
CI
Domperidona Ondansetrón Granisetrón
Fig. 44-2. Fármacos procinéticos y antieméticos.

5. 44. Farmacología de la motilidad del aparato digestivo 737
Tabla 44-1. Perfil farmacológico de fármacos procinéticos forma de acatisia, que aparece poco después de iniciado
y antieméticos el tratamiento y cede al suspender la medicación, pero en
Agonismo Antagonismo Antagonismo
niños son más frecuentes las distonías con trismo, tortí-
Antagonismo 5-HT3 5-HT4 D2 culis, espasmo facial, opistótonos, crisis oculógiras, que ce-
den con anticolinérgicos centrales o con diazepam. El par-
Metoclopramida + + +++ kinsonismo es más frecuente en los ancianos sometidos a
(a dosis altas) tratamientos prolongados: se ha descrito también la apa-
Cleboprida + ++ +++
rición de discinesia tardía. Puede producir hiperprolacti-
(a dosis altas)
Cinitaprida – +++ +
nemia, con galactorrea, ginecomastia y amenorrea. En pa-
Cisaprida + +++ – cientes con feocromocitoma puede desencadenar crisis
Ondansetrón ++ – – hipertensoras. Ocasionalmente puede provocar diarrea.
Granisetrón +++ – – No parece que sea teratógena.
Tropisetrón ++ Antagonista –
1.4. Aplicaciones terapéuticas
motóricos locales y respuestas reflejas complejas, in- La dosis por vía oral en el adulto es de 10-20 mg cada
cluido el vómito. La metoclopramida posee también ac- 8 horas, administrada antes de las comidas. Por vía pa-
tividad antagonista 5-HT3 (tabla 44-1), aunque su poten- renteral es preferible no rebasar los 10 mg en cada dosis,
cia es inferior a la del ondansetrón y congéneres (v. más que puede repetirse cada 6-8 horas. En los vómitos por
adelante). Si a la acción anti 5-HT3 se suma la acción cen- citotóxicos muy emetizantes, las dosis serán mayores. En
tral anti-D2, se explica la actividad antiemética de la me- los niños, la dosis máxima diaria no debe superar a los
toclopramida, objetivable frente a vómitos de origen muy 0,5 mg/kg/día; las dosis recomendadas son las siguientes:
diverso (v. IV). hasta 1 año de edad, 1 mg 2 veces al día; 1-3 años, 1 mg
La acción anti-D2 en el SNC es limitada, por ello ca- 2-3 veces al día; 3-5 años, 2 mg 2-3 veces al día, y 5-9 años,
rece de acción neuroléptica y antipsicótica (v. cap. 31), si 2,5 mg 3 veces al día.
bien es capaz de provocar aumento de la secreción de pro- Por su actividad procinética, la metoclopramida se em-
lactina en la hipófisis, facilitar la producción de movi- plea en trastornos de la motilidad del tracto gastrointes-
mientos anormales por bloqueo dopaminérgico en el ne- tinal alto. Facilita el vaciamiento gástrico en la gastropa-
ostriado y restringir la activación del centro del vómito resia diabética cuando se emplea de forma crónica por
por bloqueo en la zona quimiorreceptora del centro del vía oral a dosis de 30-60 mg/día (divididas en 3 tomas),
vómito (en el área postrema). así como en la paresia posvagotomía; la que acompaña al
ataque agudo de migraña puede ser tratada con una do-
sis de 10 mg por vía IV, pues la vía oral suele ser muy poco
1.2. Características farmacocinéticas útil y lo mismo sucede en la gastroparesia posquirúrgica.
La metoclopramida se absorbe casi por completo por Su acción aguda es útil también cuando hay que hacer
vía oral, con un tmáx de 0,5-2 horas, pero su biodisponibi- una intervención quirúrgica urgentemente y se sospecha
lidad es muy variable, del 32-98 % debido a su metabo- que hay contenido gástrico, o en el parto cuando la mu-
lismo presistémico. Se distribuye ampliamente con un VD jer ha estado sometida a tratamiento con opioides. Por
de 2,2 a 3,4 l/kg, se une a proteínas pobremente (40 %) y vía IV a dosis de 10 mg (de 1 a 5 mg en niños entre 2-3 y
se metaboliza extensamente, siendo excretada por orina 12 años) facilita el diagnóstico radiológico al acelerar el
de forma activa en el 20 %. El aclaramiento total plas- tránsito del contraste opaco y relajar la pared duodenal.
mático es de 4-7 l/kg. La semivida es de 2,5 a 5 horas (me- El aumento del tono del esfínter esofágico inferior no
dia de 4,5 horas), similar en niños y adultos, pero si existe siempre es apreciable, especialmente si hay enfermedad
insuficiencia renal, aumenta hasta 14 horas. Pasa a la le- previa, pero la facilitación del vaciamiento gástrico puede
che materna, pero las concentraciones alcanzadas en el contribuir a reducir el reflujo gastroesofágico.
niño al parecer son muy pequeñas. Síntomas diversos inespecíficos relacionados con tras-
tornos funcionales digestivos (dispepsias) suelen ser tra-
tados con metoclopramida de manera convencional; sin
1.3. Reacciones adversas
embargo, los estudios suelen ser poco o mal controlados,
Los efectos secundarios que limitan el uso de la meto- sin que se tenga una opinión convencida de su eficacia.
clopramida se deben a sus efectos en el SNC. Estos efec- En cuanto a la utilización en náuseas y vómitos de diversa
tos se presentan en el 10-20 % de los pacientes, su grave- etiología, véase la sección de este capítulo.
dad varía desde la leve ansiedad, depresión, nerviosismo
e insomnio hasta síntomas más incapacitantes con mar-
2. Cleboprida
cada ansiedad, confusión, desorientación y alucinaciones.
La acción antidopaminérgica ocasiona manifestacio- La cleboprida comparte muchas de las acciones de la
nes extrapiramidales. Las agudas pueden manifestarse en metoclopramida, incluida la acción antidopaminérgica

6. 738 Farmacología humana
central, si bien es más potente que la metoclopramida. Su 3.3. Reacciones adversas e interacciones
semivida es de unas 5 horas. Las aplicaciones terapéuti-
cas y las reacciones adversas son también similares. Por Las reacciones adversas más frecuentes se deben al au-
vía oral, la dosis es de 0,5 mg, 3-4 veces al día en adultos; mento de la motilidad intestinal: borborigmos, dolor ab-
en niños, 0,2 mg/kg/día para lactantes y 0,2 mg 3 veces al dominal, heces blandas y diarrea (4 %) que a veces obliga
día en niños de 6-12 años. a suspender el tratamiento. Ocasionalmente se ha des-
crito cefalea y mareo. Más infrecuente, pero más preo-
cupante, es la aparición de arritmias cardíacas graves e
3. Cisaprida incluso mortales por presentación de QT prolongado o
de torsades de pointes. Esto ocurre en casos de sobredo-
3.1. Acciones farmacológicas y mecanismo sificación o por aumento de concentración plasmática
de acción provocada por fármacos inhibidores de su metabolismo,
o en pacientes con arritmias previas o que toman anti-
Es una piperidinilbenzamida (fig. 44-2) que se carac- arrítmicos (amiodarona).
teriza por carecer de actividad bloqueante D2 y ejercer El metabolismo de la cisaprida es inhibido por los fár-
una marcada acción agonista en los receptores 5-HT4 ubi- macos imidazólicos ketoconazol, fluconazol, itraconazol
cados en el plexo mientérico, tanto en el tracto gastroin- y metronidazol, y por los macrólidos eritromicina y cla-
testinal alto (esófago, estómago y duodeno) como bajo ritromicina. A su vez, la cisaprida puede inhibir el meta-
(intestino delgado y grueso). En consecuencia, muestra bolismo de los anticoagulantes orales acenocumarol y
una acción procinética generalizada más potente y más warfarina, reduciendo la coagulabilidad sanguínea. Por
prolongada que la de la metoclopramida, con la ventaja su capacidad de acelerar el tránsito gástrico, la cisaprida
de no ejercer efectos centrales derivados del bloqueo D2. puede aumentar la velocidad de absorción de los antihis-
Como su actividad anti-5-HT3 es muy débil, carece de ac- tamínicos H2, anticoagulantes orales, morfina y diaze-
ción antiemética (tabla 44-1). pam, reduciendo el tiempo de latencia o aumentando su
La cisaprida acelera el vaciamiento gástrico de sólidos acción.
y líquidos en pacientes con gastroparesia idiopática. Este
efecto, unido al aumento de la presión en el esfínter eso-
fágico inferior y de la peristalsis esofágica, consigue re- 3.4. Aplicaciones terapéuticas
ducir el reflujo gastroesofágico. La mejoría de la motili-
dad antroduodenal y de su coordinación mejora algunos Se utiliza en pacientes que padecen reflujo gastroeso-
de los síntomas dispépticos posprandiales en pacientes fágico, síntomas relacionados con trastornos del vacia-
con gastroparesia o con seudoobstrucción intestinal cró- miento gástrico, alteraciones de la motilidad del tubo di-
nica. Reduce igualmente el tiempo de tránsito en el in- gestivo alto y con dispepsia no ulcerosa. La dosis es de
testino delgado y grueso en pacientes con trastornos de 10 mg, administrados 3 veces al día unos 30 min antes
la actividad propulsiva, incluidos los que padecen neuro- de cada comida. Si hay reflujo nocturno, puede adminis-
patía diabética, tetraplejía y estreñimiento de diverso ca- trarse una cuarta dosis al acostarse. Si es necesario, se
rácter. Al no afectar el sistema dopaminérgico central, no pueden asociar antisecretores. Cuando el tratamiento
produce reacciones distónicas ni aumenta la liberación de se prolonga durante meses, a veces aparecen recaídas.
prolactina. Puede ser útil también en pacientes con trastornos de la
motilidad del colon y con estreñimiento crónico (5-10 mg
3 veces al día o 20 mg 2 veces al día), idiopático o provo-
3.2. Características farmacocinéticas cado por fármacos. En niños con reflujo gastroesofágico,
la dosis es de 0,2-0,3 mg/kg, 3-4 veces al día. En casos de
Se absorbe por vía oral casi completamente, pero su insuficiencia renal o hepática, se deben reducir las dosis
biodisponibilidad es del 40-50 % debido al metabolismo en el 50 %.
presistémico y la rectal es del 20-25 %; el tmáx es de 1-
2 horas. El volumen de distribución es de 2,4 l/kg, se une
a proteínas plasmáticas en el 98 % y su semivida es 7-10 4. Cinitaprida
horas en adultos sanos, 13 horas en ancianos y 18 horas
en cirróticos. Pasa muy poco a la leche y no hay datos so- La cinitaprida es una 5-nitrobenzamida que posee dé-
bre su paso a través de la placenta. Es metabolizada en bil actividad anti-D2 e intensa acción agonista 5-HT4. En
el 90 % en el hígado, fundamentalmente por el sistema consecuencia, sus efectos procinéticos son parecidos a los
P-450 (isoenzima CYP34); por consiguiente, los fárma- de la cisaprida. Carece de actividad antagonista 5-HT3,
cos que inhiben esta enzima, en especial los compuestos por lo que no es antiemética.
imidazólicos y macrólidos, aumentan el nivel de cisapri- Su biodisponibilidad por vía oral es del 50-60 %, se
da y su riesgo de toxicidad. Es excretada por la orina de metaboliza en más del 90 % y su semivida es de 2-5 ho-
forma intacta sólo en el 0,2 %. No es extraída por el pro- ras. La dosis oral en adultos es de 1 mg 3 veces al día, ad-
ceso de hemodiálisis. ministrado 15 min antes de las comidas. Puede producir

7. 44. Farmacología de la motilidad del aparato digestivo 739
ligera sedación y somnolencia, y a dosis altas puede pro- ceptores y b) agentes de acción indirecta. Estos últimos pueden actuar
vocar reacciones extrapiramidales. inhibiendo la colinesterasa, con lo que impiden la metabolización de la
acetilcolina liberada endógenamente, o aumentando la liberación de
acetilcolina en las terminaciones nerviosas. Tanto los colinomiméticos
como los inhibidores de la colinesterasa producen importantes efectos
B. FÁRMACOS ANTIDOPAMINÉRGICOS sistémicos indeseables y en ocasiones deben administrarse por vía pa-
renteral. Ello les hace poco apropiados para tratamientos crónicos de
Se incluyen en este grupo las ortopramidas metoclo- enfermos ambulatorios.
pramida y cleboprida, ya descritas, y la domperidona.
1. Betanecol
1. Domperidona Es un éster de colina con acción directa sobre los receptores mus-
carínicos y, al contrario que otros análogos de la acetilcolina, con es-
Es un derivado benzoimidazólico relacionado con las caso o ningún efecto sobre los receptores nicotínicos (v. cap. 13). Su ac-
butirofenonas (fig. 44-2), que son fármacos neurolépticos ción es totalmente antagonizada por la atropina y no es degradado por
(v. cap. 31). Su acción fundamental es el bloqueo de re- la colinesterasa. Sus efectos se producen fundamentalmente sobre los
ceptores D2, pero, al no pasar la barrera hematoencefá- tractos gastrointestinal y urinario, mientras que su acción sobre el sis-
tema cardiovascular es poco importante. En consecuencia, a nivel gas-
lica, esta acción se limita a los tejidos periféricos y a es- trointestinal el betanecol aumenta la peristalsis esofágica, la presión en
tructuras del SNC que, como el área postrema y la reposo del esfínter esofágico inferior y la secreción pancreática y gas-
eminencia media, se encuentran al margen de la barrera trointestinal; de hecho aumenta la secreción tanto ácida como alcalina
hematoencefálica. Por este motivo destaca su actividad por lo que, aunque aumente la secreción de jugo gástrico, el pH gás-
antiemética y su capacidad de aumentar la secreción de trico no disminuye significativamente. A la altura del tracto urinario, el
betanecol contrae el detrusor vesical, reduce la capacidad de la vejiga
prolactina en la hipófisis. Carece de actividad agonista y aumenta la peristalsis ureteral.
5-HT4, por lo que su acción procinética, aunque demos- La absorción por vía oral es escasa, pero no existen datos directos
trable, es moderada e inconstante, lo cual se comprende sobre sus propiedades farmacocinéticas. Tras administración oral, su
a la vista de la pobre relación que existe entre bloqueo efecto aparece hacia los 30 min y alcanza el máximo entre los 60 y los
90 min.
D2 y actividad procinética. De hecho, la domperidona no El betanecol es útil en el tratamiento de la enfermedad por reflujo
facilita la liberación de acetilcolina en el plexo mienté- gastroesofágico al aumentar la presión de reposo del esfínter esofágico
rico, acción que al parecer depende de la actividad ago- inferior e incrementar la amplitud y velocidad de las contracciones eso-
nista 5-HT4. Sus efectos en el tratamiento del reflujo gas- fágicas, dando lugar a una mejoría del aclaramiento esofágico. Además,
troesofágico o de las gastroparesias son moderados. al aumentar la salivación, mejora la capacidad tamponante del ácido.
Puede ser útil también en pacientes con atonía y retención gástrica pos-
Aunque la absorción por vía oral es buena, su bio- vagotomía y en pacientes diabéticos con gastroparesia. La dosis re-
disponibilidad es del 15-20 %, debido al intenso me- comendada es de 25 mg, 3-4 veces al día, administrándola con las co-
tabolismo presistémico. Se une a proteínas plasmáti- midas.
cas (albúmina y lipoproteínas) en el 90-92 % y tiene Sus reacciones adversas lo hacen poco útil para la práctica clínica
diaria. Los más frecuentes derivan de su efecto parasimpático: sialo-
una semivida de unas 8 horas. No es excretada por el rrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, sensación de tensión
riñón. en la vejiga urinaria, sofocación, bradicardia y visión borrosa por difi-
La dosis oral en adultos es de 10-20 mg cada 8 horas, cultad para la acomodación. El fármaco está contraindicado en el em-
tomada 15-20 min antes de las comidas. En los niños, barazo.
2,5 mg (1-3 años) o 5 mg (5-7 años) 3 veces al día. Por
vía rectal, 60 mg 2-4 veces al día en adultos; en niños,
2. Neostigmina
30 mg 3 veces al día (4-7 años), 2 veces al día (1-3 años)
y 10 mg 3 veces al día en menores de 1 año. Es una amina cuaternaria que inhibe la actividad de la acetilcoli-
Las reacciones adversas, cuando se administra por vía nesterasa en las terminaciones nerviosas del plexo mientérico. De esta
forma, la neostigmina y otros inhibidores de la colinesterasa, como el
oral, son escasas; ocasionalmente puede aparecer seque- edrofonio, aumentan la actividad motora entérica, acelerando tanto
dad de boca, sed, cefalea, nerviosismo, diarrea y picor. El el vaciamiento gástrico como el tránsito gastrointestinal. A veces llegan
aumento de prolactina puede ocasionar galactorrea en a producir cólicos abdominales.
las mujeres y excepcionalmente ginecomastia. Nunca se La inhibición generalizada de la acetilcolinesterasa provoca facili-
tación de la contracción del músculo esquelético, aumento del tono de
debe administrar por vía IV porque puede originar gra-
la fibra muscular lisa en la pupila y vejiga urinaria, aumento de la se-
ves disritmias y convulsiones. No suele producir síntomas creción de las glándulas inervadas por fibras colinérgicas posganglio-
distónicos ni extrapiramidales. nares (glándulas lacrimales, intestinales y bronquiales), y reducción de
En cuanto a su utilización como fármaco antiemético, la frecuencia cardíaca (v. cap. 13). De ahí derivan sus principales efec-
véase la correspondiente sección de este capítulo. tos secundarios que pueden limitar el uso de la neostigmina. Los más
frecuentemente citados son náuseas, vómitos, cólicos abdominales, sa-
livación, lacrimeo, diarrea, sudoración, hipotensión y micción espontá-
nea. Dosis muy altas llegan a producir parálisis de la musculatura es-
C. AGONISTAS COLINÉRGICOS quelética.
La neostigmina se absorbe pobremente por vía oral, con una bio-
Los fármacos colinérgicos remedan los efectos de la acetilcolina, y disponibilidad del 1-2 %; se alcanzan las concentraciones máximas en-
se dividen en dos categorías: a) agentes de acción directa, que son aná- tre 1 y 2 horas después de la administración, o más tarde si se ingie-
logos estructurales de la acetilcolina capaces de interactuar con sus re- re con comida. La semivida plasmática es de alrededor de 1 hora. Los

8. 740 Farmacología humana
efectos aparecen unos 10-30 min tras inyección subcutánea, y 30-60 min JO1754, antagonistas específicos de la CCK, actúan sobre los recepto-
tras administración oral; duran 2-4 horas. Es hidrolizada abundante- res de la CCK del sistema nervioso entérico y de las células musculares
mente por esterasas, pero también es excretada por riñón en su forma lisas del tubo digestivo. Su efecto en el vaciado gástrico es controver-
original, de modo que en caso de insuficiencia renal, la semivida au- tido; este hecho, junto con la predisposición a desarrollar litiasis biliar,
menta. No pasa a la leche ni atraviesa las barreras placentaria y hema- los hacen poco útiles en la práctica clínica.
toencefálica.
En el íleo paralítico postoperatorio se emplea a la dosis de 0,5 mg
SC, previo sondaje rectal para facilitar la expulsión de gases. No se debe 3. Antagonistas opioides
administrar si hay obstrucción intestinal o vesical, peritonitis y si la dis-
función intestinal es consecuencia de un proceso inflamatorio. En los plexos mioentéricos existen numerosas neuronas de natura-
leza opioide. La morfina aumenta la frecuencia y amplitud de las con-
tracciones segmentarias ocasionales. Estas contracciones, no propulsi-
vas, son similares a las que se producen durante la fase III del complejo
D. OTROS PROCINÉTICOS motor migratorio. Esto da lugar a una inhibición del vaciamiento gás-
trico y un enlentecimiento del tránsito intestinal que da lugar al estre-
1. Agonistas de la motilina ñimiento.
La naloxona, un antagonista opioide específico con variable afini-
La motilina es un péptido intestinal involucrado en la regula- dad por los distintos receptores opioides (v. cap. 25), mejora el estreñi-
ción de la actividad motora interdigestiva (v. I, 3.2). Sus niveles en miento, tanto cuando está provocado por sustancias opioides como
sangre aumentan cíclicamente en relación con el inicio de la fase III cuando es idiopático. Aunque la naloxona es pobremente absorbida por
del complejo motor migratorio interdigestivo. Como procinético, la vía oral, la respuesta motora tras administración oral es tan buena como
motilina se ha utilizado de forma experimental. Existen sustancias ca- tras administración parenteral. Esto sugiere que el efecto de la nalo-
paces de provocar la liberación de motilina o de actuar sobre sus re- xona depende de su efecto local sobre los receptores opioides específi-
ceptores, provocando un importante estímulo de la actividad motora cos del plexo mientérico y otras células neuronales y endocrinas de la
intestinal. pared intestinal. Asimismo, existen datos que indican que la naloxona
Desde su inicial utilización como agente antimicrobiano, la eritro- puede acelerar el vaciamiento gástrico en pacientes con gastroparesia
micina ha estado asociada con efectos secundarios a nivel digestivo del idiopática.
tipo de náuseas, vómitos, calambres abdominales y diarrea. Inicial- Se necesitan más estudios clínicos para determinar la utilidad que la
mente, estos efectos fueron atribuidos a una actividad irritativa local y naloxona y otros antagonistas específicos de los receptores opioides,
a la capacidad antibiótica para producir cambios en la flora intestinal. como la naltrexona, pueden tener en el tratamiento del estreñimiento
Sin embargo, se ha demostrado que la eritromicina tiene un efecto di- y otras alteraciones específicas de la motilidad intestinal.
recto sobre la motilidad intestinal. En efecto, la eritromicina y otros ma-
crólidos provocan la aparición precoz de la fase III del complejo motor
migratorio, a dosis insuficientes para producir efecto antibiótico. Hay 4. Trimebutina y fedotozina
datos que indican que la eritromicina actúa como agonista directo de
los receptores de la motilina y no como liberador de motilina, tal y como Al igual que la motilina y la eritromicina, la trimebutina es capaz de
se había especulado en un principio. Este efecto es especie-específico inducir complejos motores migratorios y se ha mostrado eficaz para me-
y dosis-dependiente. jorar los síntomas dispépticos relacionados con el estasis gástrico. La
La eritromicina, administrada durante el período posprandial in- fedotozina, químicamente relacionada con la trimebutina, ha demos-
mediato a dosis de 200 mg por vía IV, provoca fuertes contracciones trado mayor poder estimulante de la actividad motora gastrointestinal.
que comienzan en el antro y progresan hasta el íleon terminal, y se acom- En animales produce un potente efecto estimulante a lo largo de todo
pañan de una mejor coordinación antroduodenal. Esto se traduce en la el tracto gastrointestinal, con fuertes contracciones en el antro y fases
aceleración del vaciamiento gástrico. Estos efectos han sido utilizados III de larga duración que se inician en el duodeno y emigran hacia el
con éxito en el tratamiento de alteraciones de la motilidad antroduo- yeyuno. Estas acciones, al parecer, están mediadas por los receptores
denal, como la gastroparesia diabética o posquirúrgica. La eritromicina opioides k localizados en los nervios entéricos.
incrementa también la presión del esfínter esofágico inferior en pa-
cientes con reflujo gastroesofágico; este efecto puede ser debido a un
incremento de la actividad colinérgica. La utilización oral de la eritro- 5. Análogos de la somatostatina
micina produce taquifilaxis, lo que al parecer no ocurre con la admi-
nistración por vía IV. La somatostatina es un polipéptido de 14 aminoácidos ampliamente
Con el desarrollo de nuevos macrólidos con actividad procinética distribuido por todo el organismo y especialmente en el tubo digestivo,
y sin actividad antibiótica se ha abierto un nuevo campo para el trata- donde es segregada por las células d del sistema APUD. Su aplicación
miento de las alteraciones de la motilidad gastrointestinal. Un deri- con finalidad terapéutica se ha visto dificultada por su corta semivida
vado de la eritromicina, el EM536, sin actividad antibacteriana, tiene de 90 seg, que obliga a utilizar perfusión continua. Esto ha llevado al
una actividad de tipo motilina 2.890 veces mayor que la de la eritro- desarrollo de análogos de la somatostatina que, conservando su misma
micina y de magnitud similar a la propia motilina. El derivado actividad, presenten mayor supervivencia. Así han aparecido la oc-
LY267108 además es capaz de incrementar la presión del esfínter eso- treótida, la somatulina y la vapreótida (v. cap. 49). El efecto de estos
fágico inferior. fármacos sobre la motilidad gastrointestinal permanece oscuro. Algu-
nos autores encuentran que la somatostatina retarda el vaciamiento gás-
trico. Sin embargo, recientes trabajos realizados con octreótida indican
2. Antagonistas de la colecistocinina un efecto estimulante de la motilidad intestinal, tanto en personas sa-
nas en las que es capaz de aumentar la frecuencia de los complejos mo-
La CCK, un octapéptido intestinal con funciones neurotransmiso- tores migratorios, como en pacientes con gastroparesia idiopática o seu-
ras y hormonales, actúa como potente estimulador de la contracción ve- doobstrucción intestinal, de origen neurógeno, que es capaz de provocar
sicular y relajador del esfínter de Oddi (v. I, 3.2). La administración exó- los complejos migratorios sin aumentar la concentración de motilina en
gena de CCK estimula las contracciones fásicas y tónicas del píloro y plasma. La octreótida puede reducir los síntomas de disfunción motora
suprime las ondas antrales y duodenales, produciendo enlentecimiento intestinal al inhibir vías aferentes que median la percepción intestinal.
del vaciamiento gástrico en la especie humana. Estos hallazgos han sido El papel que esta familia de fármacos puede desempeñar en el control
utilizados como base para el estudio de la acción de antagonistas de la de la enfermedad motora digestiva deberá ser determinado en los pró-
CCK sobre el vaciamiento gástrico. La devazepida, la loxiglumida y el ximos años.

9. 44. Farmacología de la motilidad del aparato digestivo 741
III. FÁRMACOS ANTICINÉTICOS Tabla 44-2. Fármacos anticolinérgicos y espasmolíticos pre-
sentes en los principales productos farmacéuticos españoles con
fines espasmolíticos y antidiarreicos
1. Antagonistas colinérgicos y espasmolíticos
Fármaco Presente en
Los anticolinérgicos, fármacos capaces de bloquear
la acción de la acetilcolina sobre sus efectores autó- Anticolinérgicos
nomos, pueden dividirse en antagonistas nicotínicos y Atropina Abdominol (+ propifenazona)
muscarínicos. Los antagonistas nicotínicos bloquean la Atropina
neurotransmisión ganglionar tanto simpática como pa- Protector (+ difenoxilato)
rasimpática, por lo que se acompañan de importantes Butilescopolamina, Buscapina
bromuro Buscapina compositum (+ metamizol)
efectos secundarios que los incapacita para la práctica
Buscopax (+ oxazepam)
médica (v. cap. 17). Nolotil compositum (+ metamizol)
La atropina y sus derivados, al bloquear de forma Dicicloverina Bentylol
competitiva los receptores muscarínicos colinérgicos, (diciclomina) Colchimax (+ colchicina)
impiden la acción de la acetilcolina sobre el músculo liso Neocolán
y las glándulas exocrinas (v. cap. 14), por lo que inhiben Metilescopolamina, Psico Blocán (+ clordiazepóxido)
la secreción salival y ácida gástrica. Sobre la motilidad bromuro
gastrointestinal, los anticolinérgicos producen una re- Octatropina, Vapín
ducción significativa del tono muscular y de la frecuen- metilbromuro Vapín complex (+ metamizol)
cia y amplitud de las contracciones, lo que se traduce en Otilonio, bromuro Spasmoctyl
Pimaverio, bromuro Eldicet
un enlentecimiento del tránsito intestinal. El efecto es-
pasmolítico ha sido ampliamente utilizado en el trata- Espasmolíticos
miento de procesos que supuestamente cursan con au- Mebeverina Duspatalín
mento de la contractilidad muscular, como el intestino Pramiverina Monoverín
irritable. Syntaverín (+ metamizol)
Se emplean con frecuencia estos productos en aso- Papaverina Analgilasa (+ cafeína, codeína, para-
cetamol)
ciación con otros (p. ej., el difenoxilato y analgésicos);
Sulmetín-papaverina (rectal: atropi-
provocan los efectos secundarios característicos de los na, Mg, propifenazona IM: + Mg,
anticolinérgicos que pueden hacerlos intolerables. Tam- procainamida)
bién se utilizan otros anticolinérgicos con N cuaterna- Trimebutina Polibutín
rio, con la pretensión de que actúen más selectivamente Proctolog (+ ruscogeninas)
en los plexos ganglionares mientéricos: bromuro de bu-
tilescopolamina (solo o asociado), bromuro de metil-
escopolamina (asociado a clordiazepóxido), la diciclo- papaverina, se indican en la tabla 44-2. Lo más frecuente,
verina, el metilbromuro de octatropina, el otilonio y el sin embargo, es que se encuentren en fórmulas asociadas
pimaverio. La utilidad real de todos estos fármacos en a anticolinérgicos y analgésicos para utilización en dolo-
el tratamiento de las alteraciones motoras digestivas res de tipo cólico, tanto digestivos como de otra localiza-
(cólicos, espasmos o distonías) continúa siendo muy ción. Los anticolinérgicos más utilizados son: atropina,
controvertida. butilescopolamina, metilescopolamina y diciclomina (o
Como espasmolíticos no anticolinérgicos, de acción di- dicicloverina) (tabla 44-2).
recta sobre fibra muscular lisa, se encuentran la papave- Los analgésicos empleados con mayor frecuencia son
rina, la mebeverina, la pramiverina y la trimebutina. Son las pirazolonas metamizol o dipirona, que posee también
fármacos que relajan la fibra muscular lisa de la pared ligera actividad espasmolítica (v. cap. 22), y la propife-
gastrointestinal por un mecanismo directo, es decir, no nazona; la dosis de dipirona utilizada en las asociaciones
mediado por receptores de transmisores actualmente co- farmacéuticas varía mucho según la forma de adminis-
nocidos. Es posible que actúen intracelularmente, inter- tración; en la parenteral puede llegar hasta 2,5 g por am-
firiendo alguno de los procesos moleculares necesarios polla, debiendo tenerse presente las reacciones descritas
para producir la contracción muscular. Por ello, su acti- en el capítulo 22.
vidad inhibidora es amplia, sea cual fuere el estímulo des- Las aplicaciones más frecuentes son los dolores de tipo
encadenante de la contracción o espasmo, y por consi- espástico y cólico: gástrico, intestinal, biliar, renal y ute-
guiente más intensa que la de los fármacos estrictamente rino. Dada la diversidad de asociaciones medicamen-
anticolinérgicos. tosas y la variedad de dosis de cada fármaco en cada
El fármaco prototipo es la papaverina, cuya acción preparado según la vía de administración, es preciso con-
miorrelajante descrita en el capítulo 41 no se limita al tubo siderar cuidadosamente la dosis y el ritmo de adminis-
digestivo, sino que aparece en otros territorios: vías uri- tración. El riesgo de hipotensión será tanto mayor cuanto
narias y vasos sanguíneos. Los principales compuestos es- más elevada sea la dosis y más rápido el modo de admi-
pasmolíticos, relacionados o no estructuralmente con la nistración.

10. 742 Farmacología humana
2. Inhibidores de la discinesia esofágica componentes: a) la actividad de los músculos respiratorios
que, al contraerse de manera peculiar, originan cambios de
Existe un conjunto de cuadros clínicos caracterizados presión abdominal y torácica esenciales para la expulsión
por alteraciones primarias de la motilidad esofágica. En la del contenido gastrointestinal; b) la actividad del tracto gas-
acalasia coincide la ausencia de actividad peristáltica del trointestinal, cuya función motora (tono y peristalsis) se
cuerpo del esófago con un incremento del tono del esfínter modifica radicalmente, y c) la actividad vegetativa, que con
esofágico que impide su apertura plena al paso del bolo ali- frecuencia acompaña en forma de sudoración, salivación,
menticio; en el espasmo esofágico difuso hay aumento en vasoconstricción cutánea, dilatación pupilar, hiposecreción
el número de contracciones no peristálticas, y en otros cua- y cambios en la frecuencia cardíaca.
dros resumidos en el denominado «síndrome del esófago
irritable». Un síntoma que puede producir preocupación es El vómito surge como respuesta a estímulos de localización y natu-
el dolor torácico, que exige un diagnóstico diferencial con raleza muy variadas (v. más adelante). Para coordinar esta respuesta
los de origen cardíaco; se aprecia un incremento en la in- tan compleja se precisa la actuación de un núcleo integrador: el centro
tensidad o en la duración de las contracciones esofágicas; del vómito. Éste se sitúa bilateralmente en la formación reticular del
bulbo raquídeo (fig. 44-3), en posición ventral y lateral respecto al tracto
todos estos cuadros hipercinéticos o discinéticos represen-
solitario y próximo a otros núcleos que han de participar en algún mo-
tan una perturbación, a veces seria, en el paso del alimento mento de la respuesta emética: centro respiratorio, vasomotor, saliva-
hacia el estómago. La terapéutica puede ser mecánica, qui- torio, etc. Más que un centro propiamente dicho, es probable que se
rúrgica o farmacológica, según los casos. Dentro de la te- trate de un sistema que regule las complejas interacciones existentes
rapia farmacológica, se utilizan los siguientes inhibidores: entre la formación reticular parvicelular, el núcleo del tracto solitario
y los núcleos somáticos y vegetativos que coordinan la respuesta emé-
tica.
2.1. Nitratos En el proceso del vómito es preciso distinguir la náusea, la arcada
y el vómito propiamente dicho. La náusea es una sensación subjetiva
El dinitrato de isosorbida, 5 mg por vía sublingual, re- intensamente desagradable, a menudo acompañada de hipersaliva-
duce la presión del esfínter esofágico inferior, por lo que ción, sudor, palidez, cambios cardiovasculares, mareo y otros signos
de alteración vegetativa. Las arcadas son movimientos no expulsivos
puede ser útil en la acalasia. La nitroglicerina sublingual y en los que predomina la contracción más o menos rítmica de múscu-
los nitratos de acción mantenida son parcialmente útiles los inspiratorios, tanto los intercostales externos como el diafragma,
en el espasmo esofágico difuso que no cursa con reflejo. por lo general con la glotis cerrada. En consecuencia, se crea una pre-
sión negativa intratorácica que opera como bomba succionante del
contenido intragástrico hacia el compartimiento esofágico; el propio
2.2. Antagonistas del calcio fundus gástrico es desplazado hacia arriba, llegando a sobrepasar a
veces el hiato diafragmático. El vómito propiamente dicho constituye
Se utilizan el nifedipino y el diltiazem. El nifedipino la etapa expulsiva en que predomina la contracción intensa y sinér-
sublingual reduce la presión basal del esfínter esofágico gica de los músculos abdominales, responsables del intenso aumento
inferior y la amplitud de la onda esofágica tanto la acala- de la presión intraabdominal; el diafragma permanece contraído aun-
que es empujado hacia arriba. En consecuencia, se ejerce una intensa
sia como en otros trastornos distónicos del segmento mus- presión sobre el contenido gastroesofágico que provoca su expulsión
cular liso del esófago. Los efectos son de duración breve, al exterior.
por lo que el nifedipino ha de administrarse 30 min antes No es imprescindible que las arcadas precedan al vómito, porque
de las comidas, 10-30 mg. El diltiazem reduce también la existen vómitos «en escopeta» en los que la expulsión sobreviene sin
aviso previo. Igualmente, hay náuseas y arcadas que no están seguidas
peristalsis esofágica, es de acción más prolongada que el de vómito.
nifedipino y produce nuevos efectos secundarios, pero en En la actividad motórica del tubo digestivo hay que destacar, por
conjunto parece menos eficaz. una parte, la relajación intensa de la porción fúndica del estómago, bien
visible incluso en la fase de náuseas, y la profunda perturbación de la
secuencia normal de potenciales de acción y contracciones de la pared,
2.3. Anticolinérgicos tanto en el antro gástrico como en el duodeno y el yeyuno. Esta per-
turbación se manifiesta en la inversión de la dirección de propagación
Aunque la peristalsis esofágica es de origen colinér- de las ondas de despolarización y contracción, que en lugar de ir en di-
gico, el bloqueo con anticolinérgicos no ha supuesto una rección anal lo hacen en dirección oral. Diversas sustancias emetizan-
clara mejoría en los cuadros que cursan con hiperactivi- tes provocan estos cambios que coinciden con los de la fase de arcadas
y de vómito expulsivo. Así pues, parece apropiado que sea el propio
dad peristáltica. centro del vómito el que provoque las modificaciones del control mo-
tórico del tubo digestivo, simultáneamente con la inducción de cambios
en la musculatura voluntaria, si bien no se descarta que algunos agen-
IV. FARMACOLOGÍA DEL VÓMITO tes emetizantes puedan alterar directamente la actividad de los plexos
mientéricos.
A. PRINCIPIOS GENERALES
2. Influencias emetizantes
1. Naturaleza y mecanismo del vómito Estímulos muy variados desencadenan el vómito (fig. 44-3). Unos,
de carácter químico o mecánico, activan terminaciones sensoria-
El vómito es un complejo proceso de naturaleza prefe- les localizadas en diversos órganos, tanto intraabdominales como
rentemente refleja, en el que intervienen los siguientes extraabdominales: distensión de vísceras, infecciones e inflamaciones,

11. 44. Farmacología de la motilidad del aparato digestivo 743
Centros cerebelosos
Estado y núcleos vestibulares Cinetosis
emocional Corteza cerebral (H1' muscarínico)
Estímulos CENTRO ZONA GATILLO
sensoriales DEL QUIMIORRECEPTORA
VÓMITO (D2' 5-HT3' otros)
Núcleos del Liberación
tracto solitario de Fármacos y
Centros nerviosos (muscarínicos) mediadores tóxicos
Respiratorios
Vasomotor
Salivación Tracto GI
Pares craneales Sistemas Aferencias Estímulos
Núcleos vegetativos efectores
CV viscerales en tracto GI
(5-HT3)
A CI
Movimientos de arcada y vómito
Sensación nauseosa
Cambios de tono y motilidad GI
Cambios de funciones vegetativas
TS
Fig. 44-3. Esquema de los mecanismos inductores del vómito y del proceso emetizante. En el recuadro, esquema del centro del
vómito (CV) y sus relaciones con la zona gatillo quimiorreceptora (ZGQ), conjunto de neuronas inspiratorias (CI), centro cuya ex-
citación provoca movimientos de arcada (A) y tracto solitario (TS).
cuadros tóxicos o irritativos, etc. Los impulsos son conducidos por fi- 3. Zona gatillo quimiorreceptora
bras aferentes parasimpáticas (vago) y simpáticas (p. ej., esplácnicos)
y alcanzan en su mayoría el núcleo del tracto solitario; las neuronas
del área postrema
de este núcleo proyectan al bulbo ventrolateral donde se encuentran En la porción lateral de cada área postrema del suelo del IV ven-
los circuitos premotores y motores que son críticos para provocar la trículo se encuentra una zona quimiorreceptora cuya activación indu-
respuesta integrada del vómito, y al núcleo motor dorsal del vago. cida por sustancias de naturaleza química muy diversa provoca vómito
Otras fibras llegan al área postrema y de ésta al sistema del vómito, (fig. 44-3): por esta razón se le ha denominado zona gatillo quimiorre-
bien directamente o por las proyecciones de este área al núcleo del ceptora (ZGQ) (chemoreceptor trigger zone).
tracto solitario. También los estímulos dolorosos de gran intensidad El área postrema carece de barrera hematoencefálica (v. cap. 4), por
pueden provocar vómito. lo que sus estructuras nerviosas (terminaciones, neuronas y glia) son fá-
Dentro del SNC, diversos núcleos y áreas pueden ser estimulados e cilmente accesibles a muchos compuestos químicos que no difundirían
influir posteriormente sobre el centro del vómito. Los núcleos vestibu- a través de barreras lipídicas. En las neuronas del área postrema se han
lares son activados por movimientos circulares y longitudinales origi- identificado numerosos neurotransmisores situados en terminaciones
nando la cinetosis o mareo por movimiento (o del espacio). La enfer- y en somas (noradrenalina, acetilcolina, 5-HT, sustancia P, péptidos
medad vestibular que cursa con vértigos también puede provocar opioides). Recibe abundantes aferencias vagales y proyecta en gran
vómitos por mecanismos explicados en B, 2. Son también origen de im- parte al núcleo del tracto solitario que está subyacente a ella, concre-
pulsos emetizantes los núcleos cerebelosos, las estructuras subcortica- tamente al subnúcleo gelatinoso, y a los núcleos parabraquiales. Se ha
les, las áreas corticales relacionadas con órganos de los sentidos (olfato, afirmado que la zona quimiorreceptora es también un elemento inte-
gusto y visión) o las de otra naturaleza que contribuyen a condicionar grante de la vía que provoca el cuadro de las cinetosis; incluso se ha pro-
los factores psicológicos del vómito. La sensibilidad varía según los in- puesto la existencia de un factor endógeno que, liberado en estructuras
dividuos e, incluso, en un mismo individuo según múltiples factores nerviosas activadas durante el movimiento, pasaría al LCR y activaría
(hormonales, psicológicos, etc.). Existen asimismo factores de condicio- la zona quimiorreceptora, pero no se ha identificado dicha sustancia y
namiento en relación con experiencias pasadas que pueden facilitar la se ha comprobado que animales con lesión completa del área postrema
producción de náuseas y vómitos; esto se aprecia cada vez con mayor continúan respondiendo con vómitos a estímulos cinetósicos.
frecuencia en las tandas de medicación antineoplásica, en las que apare- La identificación de una parte del área postrema como estructura
cen episodios de vómito horas antes de iniciarse la administración del quimiorreceptora ligada específicamente al centro del vómito deriva de
antineoplásico. un doble hecho: a) la aplicación selectiva de ciertas sustancias a dicha
Numerosas sustancias químicas, incluidos ciertos neurotransmiso- zona provoca el vómito y b) la lesión de la zona suprime el vómito pro-
res y fármacos, producen también vómito. Esta acción emetizante puede vocado por estímulos químicos, pero no los causados por otro tipo de
deberse a la estimulación a diversos niveles: a) sobre el propio centro estímulos.
del vómito; b) por acción directa sobre terminaciones nerviosas vege- Ocasionan vómito por estimulación de la ZGQ los activadores de
tativas ubicadas mayoritariamente en la mucosa del tubo digestivo; c) receptores dopaminérgicos: apomorfina, levodopa (al convertirse en
por liberación de neurotransmisores que activan después a dichas dopamina), bromocriptina y demás derivados ergóticos. Otros fárma-
terminaciones, y d) por activación de una región quimiosensible situada cos activadores del área postrema son los fármacos opioides, los glu-
en el tronco cerebral que, a su vez, activa el centro del vómito. La im- cósidos digitálicos, la teofilina, los salicilatos, numerosas toxinas, di-
portancia de esta última región es muy alta para explicar la actividad versos neuropéptidos (angiotensina II, vasopresina, VIP, sustancia P,
emetizante y antiemética de muchos fármacos, por lo que su actividad TRH, neurotensina, gastrina y péptidos opioides) y la inmensa mayo-
es analizada a continuación. ría de los fármacos antineoplásicos. Finalmente, hay sustancias como

12. 744 Farmacología humana
los alcaloides del Veratrum que activan el centro del vómito por esti- Tanto en el área postrema como en el núcleo del
mulación del ganglio nodoso. tracto solitario se han identificado varias decenas de
Muchos otros fármacos pueden producir molestias digestivas,
entre las que predominan los cuadros nauseosos e incluso los vó- otros neurotransmisores, pero se desconocen toda-
mitos; se trata entonces de fenómenos locales por irritación de la vía sus implicaciones reales en el proceso de la infor-
mucosa digestiva. Destacan entre éstos los antiinflamatorios no es- mación emetizante y sus posibles consecuencias tera-
teroideos. péuticas.
4. Neurotransmisores implicados en el vómito
B. FÁRMACOS ANTIEMÉTICOS
Dada la gran variedad de núcleos y vías cuya activa-
ción provoca vómito, es lógico pensar que sean muchos
los neurotransmisores implicados en esta actividad. Al- 1. Principales grupos farmacológicos
gunos lo son con mayor certeza porque: a) fármacos que
Pertenecen a los siguientes grupos:
activan o bloquean con selectividad determinados recep-
tores, provocan o impiden, respectivamente, la respuesta
a) Bloqueantes de receptores D2: benzamidas (me-
emética; b) sustancias que liberan un determinado neu-
toclopramida y cleboprida), fenotiazinas (tietilpera-
rotransmisor, provocan vómitos, bloqueables con un an-
zina, clorpromazina, perfenazina y triflupromazina) y
tagonista de ese neurotransmisor, y c) un neurotransmi-
butirofenonas (haloperidol, droperidol y domperi-
sor aplicado directamente a áreas o vías relacionadas con
dona).
el vómito, lo genera.
b) Bloqueantes de receptores 5-HT3: No benzamidas
Los receptores dopaminérgicos D2 están implicados ya
(ondansetrón, granisetrón y tropisetrón) y benzamidas (a
que numerosos fármacos dopaminérgicos que activan re-
dosis altas, metoclopramida y cleboprida).
ceptores D2 provocan el vómito cuando se administran
c) Otros: esteroides corticales (metilprednisolona y
por vía sistémica o cuando se aplican directamente a la
dexametasona), benzodiazepinas (lorazepam) y canna-
ZGQ; asimismo existen receptores D2 en el área pos-
binoides sintéticos (nabilona y levonantrodol).
trema cuya activación ocasiona un incremento de la acti-
vidad bioeléctrica de las neuronas en aquel área y los blo-
queantes D2 son buenos antieméticos para vómitos en los 2. Antagonistas dopaminérgicos
que participa la ZGQ.
Los fármacos opioides provocan con facilidad náuseas 2.1. Metoclopramida
y vómitos (v. cap. 25), principalmente por activar la ZGQ
ya que la lesión de esta zona anula la respuesta emética. Sus propiedades han sido descritas anteriormente
En el área postrema existen neuronas opioides y recep- (tabla 44-1). Su actividad antiemética se debe a la ac-
tores opioides, por lo que cabe pensar que su activación ción procinética y a su capacidad de bloquear el proce-
participa o contribuye a la respuesta emética. En los samiento de estímulos emetizantes mediante el bloqueo
opioides, sin embargo, se distingue una acción proemé- de receptores D2 (dosis convencionales) y receptores
tica, a la que se crea tolerancia con relativa facilidad, y 5-HT3 (dosis elevadas). Por ello, vómitos provocados
una acción antiemética claramente demostrable cuando por la activación de receptores 5-HT3, como es el caso
se suprime la anterior. de los provocados por fármacos citotóxicos o por la ra-
Los receptores 5-HT3 participan en el proceso del vó- dioterapia, requieren dosis muy elevadas de metoclo-
mito a varios niveles, tanto en el sistema nervioso cen- pramida: 2 mg/kg IV cada 2 horas, o bien una dosis de
tral como en el periférico: en el área postrema (ZGQ), carga de 3 mg/kg seguida de infusión IV hasta un total
núcleo del tracto solitario, corteza cerebral, termina- de 10 mg/kg en 24 horas. Con esta dosis es posible que
ciones nerviosas de las neuronas aferentes del vago y aparezcan reacciones adversas en forma de sedación,
de otras terminaciones sensoriales (p. ej., esplácnicos) diarrea y movimientos extrapiramidales. Para mejorar
localizadas en la mucosa gastrointestinal, y en las ter- la eficacia y reducir la toxicidad, resulta útil asociar
minaciones aferentes del vago en el bulbo. Numerosos otros antieméticos, como los corticosteroides o las ben-
fármacos, entre los que destacan los más emetizantes, zodiazepinas.
como son los fármacos antineoplásicos (v. caps. 61 y A dosis más convencionales, la metoclopramida suele
62) y otras sustancias químicas, como el sulfato de co- controlar los vómitos del embarazo, los postoperatorios,
bre, activan los receptores 5-HT3: a) directamente, es- los relacionados con diversos procesos digestivos agudos,
timulándolos en las terminaciones sensoriales de la los que acompañan a los ataques de migraña, donde pue-
mucosa gastrointestinal y en la ZGQ y b) indirecta- den ser de elección por facilitar el tránsito gástrico, y los
mente, liberando 5-HT en las células enterocromafines causados por fármacos no citotóxicos (opioides, digitáli-
del tubo digestivo o de las neuronas serotonérgicas de cos, teofilina, etc.), siempre y cuando no sean agonistas
la mucosa que la contienen, la cual activará sus recep- dopaminérgicos (bromocriptina, etc.) porque en este caso
tores. antagonizarían su efecto.

13. 44. Farmacología de la motilidad del aparato digestivo 745
Tabla 44-3. Propiedades farmacocinéticas de los antieméticos
Fármaco F (%) VD (l/kg) t1/2 (h) CL (l/h) Elimina Observaciones
Antagonistas dopaminérgicos
Metoclopramida 32-98 2,2-3,4 2,5-5 30-42 R t1/2 aumenta en insuficiencia renal
Domperidona 15 6 7,5 H
Proclorperazina ? < 10 20 7 166 H
Haloperidol 60 10-20 15-25 33-40 H
Antagonistas 5-HT3
Ondansetrón 60 2,3 3 42 H t1/2 aumenta en pacientes con cáncer
Granisetrón ? 2-3 3-12 15-34 H t1/2 aumenta en pacientes con cáncer
Tropisetrón 50-65 7,9 7-8 rápidos 57 H
30-40 lentos 11
Corticosteroides
Dexametasona 70-80 0,75-1 3 15 H
Metilprednisolona 90 1,5 2 29 H
Benzodiazepinas
Diazepam 60 2 40 1,6 H t1/2 aumenta en insuficiencia hepática
Lorazepam 50 1,5 20 3,5 H, R? t1/2 aumenta en niños
Cannabinoides
Nabilona 80 23 2,9 H
Tomado de Campbell y Bateman (1992).
F = Biodisponibilidad oral; VD = volumen aparente de distribución; t1/2 = semivida de eliminación; CL = aclaramiento total; H = Hígado; R = Riñón.
2.2. Domperidona hipotensión. La proclorperazina oral tiene baja biodis-
ponibilidad, su semivida es de unas 7 horas. Las dosis con-
Posee exclusivamente actividad anti-D2 y limitada al vencionales son de 5-10 mg por vía oral cada 6-8 horas o
área postrema ya que no atraviesa la barrera hematoen- 25 mg por vía rectal cada 12 horas. Por vía parenteral, 5-
cefálica. Por este motivo tiene la ventaja de no producir 10 mg IM cada 12 horas (dosis máxima: 40 mg/día); para
sedación ni movimientos involuntarios; además, puede vómitos provocados por citotóxicos se ha llegado a ad-
administrarse a pacientes en los que no convenga blo- ministrar 100-120 mg/día, con el consiguiente riesgo. La
quear los receptores D2 centrales, bien porque están metopimazina se administra a la dosis de 10-20 mg por
siendo sometidos a medicación dopaminérgica (p. ej., an- vía parenteral, o 15-20 mg cada 8-12 horas por vía oral o
tiparkinsonianos, v. cap. 30) o porque están siendo trata- rectal. La tietilperazina se utiliza especialmente en vó-
dos con neurolépticos y no conviene aumentar el bloqueo mitos de origen vertiginoso y citotóxico, a la dosis de 5-
D2 o en personas con mayor riesgo de desencadenar mo-
vimientos discinéticos (niños, jóvenes y ancianos).
Sus principales indicaciones son los vómitos debidos Tabla 44-4. Dosificación de fármacos antieméticos
a uremia, migraña, pancreatitis, dismenorrea, síndrome
posgastrectomía o dispepsias. En los vómitos por citotó- Parenteral Oral o rectal
(mg) (mg)
xicos su eficacia es similar a la de la metoclopramida. Su
farmacocinética y la dosificación convencional se expo- Metoclopramida 10-20a 5-30/6-8 h
nen en las tablas 44-3 y 44-4. Cleboprida 0,5-1
Alizaprida 50-100 50-100/6 h
Domperidona 10-20 20/8 h
2.3. Neurolépticos Metopimazina 10-20 15-20/8-12 h
Tietilperazina 5-10 10/8 h
La actividad antiemética de las fenotiazinas (v. cap. 31) Perfenazina 5-10
se debe a su capacidad de bloquear, en grado variable, los Proclorperazina 5-10 10/4 h
receptores D2, H1 (de ahí su eficacia en los procesos que Haloperidol 2,5-5
cursan con vértigo, v. más adelante) y colinérgicos mus- Prometazina 25-50 25-50/8 h
carínicos. Su eficacia e indicaciones son similares a las de Ondansetrón Véase texto
la metoclopramida en los diversos tipos de vómitos, si Granisetrón Véase texto
bien es mayor el riesgo de producir sedación y movi- a
En los vómitos producidos por antineoplásicos intensamente emetizantes
mientos anormales del tipo de las distonías y acatisia, e véase el texto.

14. 746 Farmacología humana
10 mg por vía parenteral y de 10 mg cada 8 horas por vía ción hepática, siendo la t1/2b del ondansetrón y el grani-
oral y rectal. setrón de 3-4 horas; en el caso del tropisetrón, que es
El haloperidol es una butirofenona (v. cap. 31), neu- metabolizado en el hígado por el sistema enzimático
roléptico potente que bloquea receptores D2, pero no los P-450 2DG, se distinguen los metabolizadores rápidos,
H1 ni los muscarínicos. Su semivida es de 15-25 horas. A cuya semivida es de 7-8 horas, y los lentos con semivida
dosis elevadas (3 mg IV cada 2 por un total de 5 dosis) es de 30-40 horas. Además, el aclaramiento disminuye en
tan eficaz como la metoclopramida a dosis altas en los vó- la insuficiencia hepática. El aclaramiento renal es muy
mitos por el citotóxico cisplatino. El droperidol es otra pequeño.
butirofenona que se emplea habitualmente en la neuro- No parece que sea necesario ajustar la dosis en niños,
leptoanestesia (v. cap. 28) y contribuye probablemente a ancianos o pacientes con insuficiencia renal, pero es ne-
controlar los vómitos postoperatorios y los causados por cesario hacerlo en caso de insuficiencia hepática.
la medicación opioide.
3.3. Reacciones adversas
3. Antagonistas 5-HT3 Las más frecuentes son las cefaleas (hasta el 15 %), el
Fueron presentados en el capítulo 19, con una estruc- mareo y vértigo, el estreñimiento, y la sensación de fatiga
tura indólica relacionada con la de la 5-HT (fig. 44-2). En o el aturdimiento; aunque, dadas las situaciones en que
España se utilizan el ondansetrón, el granisetrón y el tro- se emplean, es difícil relacionar algunos de estos sínto-
pisetrón. mas con los fármacos. No producen, en cambio, distonías.
Ocasionalmente se ha descrito algún caso de convulsio-
nes, alguna reacción extrapiramidal y reacciones anafi-
3.1. Acciones farmacológicas y mecanismo lácticas.
de acción
Destaca su actividad antiemética. Se comportan 3.4. Aplicaciones terapéuticas
como bloqueantes selectivos de receptores 5-HT3 (v. La utilización fundamental es en la prevención de vó-
cap. 19), sin afectar para nada los D2, ni los muscaríni- mitos y náuseas causados por la medicación citotóxica,
cos ni los histamínicos, de ahí que su eficacia antiemé- dentro de la cual el cisplatino constituye el fármaco de re-
tica se muestre en situaciones en que el mecanismo res- ferencia por su violenta capacidad emetizante. Tanto el
ponsable del vómito implica a la transmisión mediada ondansetrón como el tropisetrón y el granisetrón con-
por 5-HT. Destacan los vómitos provocados por fár- trolan eficazmente la fase aguda de la respuesta emética.
macos citotóxicos y otros muchos fármacos, pero tam- Para fármacos muy emetizantes, se utilizan por vía IV el
bién los vómitos graves del embarazo (hiperemesis gra- ondansetrón (8-32 mg), el granisetrón (3 mg) y el tropi-
vídica), los vómitos postoperatorios, los causados por setrón (5-40 mg) en dosis única administrada en forma de
radioterapia, la uremia y ciertos traumatismos neuro- corta infusión, unos 15 min antes de aplicar la medicación
lógicos. antineoplásica. Si la actividad emetizante es más mode-
Dada la abundancia de receptores 5-HT3 en el tubo rada, las dosis IV pueden estar en la parte más baja del
digestivo y su posible participación en reflejos locales, intervalo; si se utiliza la vía oral, las dosis son: para el on-
los antagonistas pueden causar otros efectos gastroin- dansetrón, 8 mg 1-2 horas antes del inicio de administra-
testinales, si bien no se ha constatado su utilidad prác- ción del fármaco, seguidos de 8 mg cada 12 horas; para
tica de una manera constante. Pueden mejorar diversos el tropisetrón, 5 mg/día, y para el granisetrón 1 mg cada
síntomas del síndrome carcinoide (náuseas, vómitos, dia- 12 horas.
rrea y episodios de calor sofocante), del síndrome de in- La administración de los antieméticos en el mismo
testino irritable que cursa con diarrea, de la gastropare- día en que se administra la quimioterapia antineoplá-
sia y diarrea asociada a la diabetes que resisten a otros sica no previene la aparición de la fase de vómitos
fármacos. diferidos, particularmente rebeldes a la terapia antie-
También pueden mejorar el prurito generalizado, por mética y cuyo mecanismo permanece oscuro todavía.
ejemplo, el de origen colestásico (que resiste a la colesti- Los anti 5-HT3 se utilizan por vía oral durante 5-6 días,
ramina, v. cap. 55) o urémico, o el provocado por opioi- solos o combinados con corticosteroides; sin duda al-
des cuando se aplican por vía espinal. Mucho más incierto guna, los más rebeldes son los provocados por cispla-
es su posible efecto en el tratamiento del abuso del alco- tino.
hol, el vértigo, la psicosis o la ansiedad. Para prevenir vómitos postoperatorios, se administra
ondansetrón de forma preventiva 4 mg IV, y después de
3.2. Características farmacocinéticas la operación 4 mg por vía oral cada 12 horas. Dosis algo
mayores pueden servir para tratar las náuseas y vómitos
La biodisponibilidad es de alrededor del 60 % (ta- provocadas por dosis tóxicas de fármacos (teofilina, col-
bla 44-3); se eliminan principalmente por metaboliza- chicina, paracetamol y baclofeno) o en la uremia. Para el

15. 44. Farmacología de la motilidad del aparato digestivo 747
prurito de origen colestásico se recomienda la dosis de 4- e) Benzodiazepinas: diazepam, lorazepam y clona-
8 mg por vía oral cada 12 horas. zepam.
4. Otros antieméticos 2. Eficacia y mecanismo de acción
Los glucocorticoides a dosis altas se emplean como La eficacia es variable, dependiendo de la situación
coadyuvantes de los neurolépticos y las benzamidas en patológica individual y de la intensidad del estímulo
los vómitos provocados por antineoplásicos, aunque su causante de la sintomatología. En las cinetosis existe un
acción no es conocida. También la vitamina B6 parece que marcado componente personal que vuelve al individuo
aumenta la eficacia antiemética. particularmente sensible o resistente al estímulo creado
Los cannabinoides D-9-tetrahidrocannabinol o dro- por el movimiento. Diversas circunstancias agravan o
nabinol, nabilona y levonantrodol son eficaces en vómi- reducen, a su vez, la aparición del cuadro. En las cine-
tos producidos por fármacos antineoplásicos, en los que tosis de intensidad moderada o media, debidas a movi-
muestran una eficacia superior a la de la proclorperazina, mientos de vehículos habituales, suelen ser suficientes
pero no mayor o incluso inferior a la de las benzamidas, dosis moderadas de antihistamínicos, que casi siempre
si se emplean éstas con el ritmo adecuado. Su mayor in- producen cierto grado de sedación. En las cinetosis de
conveniente reside en las reacciones adversas, que se los viajes espaciales pueden ser necesarias dosis altas
aprecian más en ancianos: somnolencia, hipotensión or- de anticolinérgicos, asociadas a fármacos adrenérgicos
tostática y sequedad de boca; algunos pacientes notan centrales.
vértigo, dificultad para andar y desorientación. Dosis al- En los síndromes vertiginosos es preciso detectar pri-
tas pueden producir ansiedad, nerviosismo, taquicardia, mero los factores etiológicos, ya que los fármacos son de
paranoia o alucinaciones visuales. utilidad estrictamente sintomática; se utilizan principal-
La dosis de dronabinol más recomendada es de 10- mente la flunarizina, la proclorperazina y la tietilperazina,
15 mg/m2 cada 3 horas por vía oral; la de nabilona, 1-2 mg aunque también puede ser útil la escopolamina, sobre
cada 8 horas por vía oral y la de levonantrodol, 1-1,5 mg todo si se consigue una acción más prolongada por el sis-
cada 4 horas por vía oral o parenteral. tema transcutáneo (parche).
El lorazepam, una benzodiazepina, se ha mostrado El mecanismo de acción de estos fármacos no está
como eficaz coadyuvante en vómitos provocados por resuelto todavía, pero puede obedecer a una acción com-
agentes antineoplásicos, a la dosis de 3 mg. pleja sobre las vías de transmisión de los reflejos vesti-
bulares. De los múltiples neurotransmisores que inter-
vienen en el arco de tres neuronas entre las células ciliares
C. FÁRMACOS ANTICINETÓSICOS vestibulares y los núcleos oculomotores, arco que pone
Y ANTIVERTIGINOSOS en marcha el reflejo vestibuloocular, destacan tres sinap-
sis: muscarínica, monoamatérgica y glutamatérgica. El
glutamato es el principal neurotransmisor de carácter ex-
1. Concepto y clasificación citador en las fibras del nervio vestibular. Junto a ellas,
hay abundancia de sinapsis de histamina y de receptores
Son fármacos cuya principal eficacia se centra en su H1 y H2 en las neuronas vestibulares, situados pre y post-
capacidad para prevenir, en mayor o menor grado, los sinápticamente, pero además de estas sinapsis, se reco-
síntomas derivados de la anormal estimulación del la- noce la importancia de la transmisión inhibidora GABA
berinto, sea por causa del movimiento o por otras cau- entre la segunda neurona vestibular y la neurona oculo-
sas patológicas. Los fármacos más útiles pertenecen a va- motora.
rios grupos: Se sabe que los fármacos antimuscarínicos no blo-
quean la actividad de la primera sinapsis derivada de
a) Antihistamínicos: difenhidramina y su derivado las aferencias de los canales semicirculares, por lo que
dimenhidrinato; cinarizina y flunarizina, que además el agente antimuscarínico posiblemente interfiera en
poseen acción vasodilatadora y antagonista del calcio; la transmisión sináptica colinérgica dentro del núcleo,
meclizina y prometazina (es una fenotiazina no neuro- así como en otras aferencias colinérgicas que provie-
léptica). Algunos de estos fármacos poseen también ac- nen de la formación reticular. La anfetamina quizás
tividad anticolinérgica. actúe incrementando la influencia noradrenérgica que
b) Anticolinérgicos: atropina, escopolamina y ho- llega a partir de algunas vías de la formación reticular
matropina. y de otros núcleos superiores y que posee carácter in-
c) De acción mixta: algunas fenotiazinas que, además hibidor.
de bloquear receptores dopaminérgicos, antagonizan re- La acción antivertiginosa de la cinarizina y la fluna-
ceptores histamínicos y muscarínicos: proclorperazina y rizina se aprecia por la depresión de la intensidad de
tietilperazina. las respuestas en diversas pruebas funcionales. Su me-
d) Adrenérgicos: anfetamina y efedrina. canismo no es conocido. Aunque se pretendió relacionar

16. 748 Farmacología humana
la acción antivértigo con una acción vasodilatadora de la D. FÁRMACOS EMETIZANTES
microcirculación en el aparato vestibular, es más proba-
ble que se deba a modificaciones generadas por el blo- Son fármacos cuya acción fundamental es provocar
queo del canal de Ca2+ en las propias células sensoriales el vómito y cuya utilización principal es la expulsión de
del laberinto o a la propia acción antihistamínica en la sustancias tóxicas ingeridas de manera casual o volun-
transmisión del arco vestibular. Su acción, en cualquier taria.
caso, aparece como meramente sintomática, sin modifi-
car el curso de la enfermedad causante de la sintomato-
logía vertiginosa. En la enfermedad de Ménière, su efi-
1. Apomorfina
cacia es variable, según la etapa y la evolución de la Es un derivado de la morfina con menores propie-
enfermedad. Reducen inicialmente la intensidad y la du- dades analgésicas. Por ser un activador específico de re-
ración del vértigo del acufeno, en grado superior a como ceptores dopaminérgicos, estimula la zona quimio-
lo hace el placebo, pero sin especiales diferencias con la rreceptora del área postrema y provoca el vómito en
proclorperazina, a excepción de algunas reacciones ad- pocos minutos. Produce otros efectos depresores cen-
versas. No alteran la evolución ni afectan la sordera que trales antagonizables con naloxona. La dosis habitual es
acompaña a la enfermedad de Ménière y, a la larga, su de 0,15 mg/kg SC. Se produce fácilmente tolerancia a la
eficacia disminuye. En el vértigo debido a insuficiencia acción emetizante.
vertebrobasilar pueden ocasionar alguna mejoría obje-
tiva y subjetiva, pero los resultados no son constantes ni
permanentes.
2. Ipecacuana (jarabe)
Se obtiene de la raíz y rizoma desecados de Cephaelis
3. Dosificación ipecacuanha o Cephaelis acuminata, siendo sus princi-
pios activos los alcaloides cefaelina y emetina. Actúan
Se detalla en la tabla 44-5, tanto para el tratamiento de tanto por irritación local como por estimulación de la
las cinetosis como del vértigo de la enfermedad de Mé- zona gatillo del área postrema. A dosis altas, los alcaloi-
nière. Dependiendo de los casos, puede ser conveniente des son cardiotóxicos. El jarabe debe contener 0,12-
aumentar las dosis al acostarse para reducir la incidencia 0,16 g de alcaloides totales por 100 ml. Tras la adminis-
de la sedación. En el caso de la flunarizina, cuya semivida tración de una dosis, el vómito suele aparecer al cabo de
es prolongada, puede bastar una dosis única de mante- unos 20 min; la administración conjunta de 200-300 ml
nimiento (10 mg), si bien es recomendable empezar con de líquido favorece el vómito al distender la pared gás-
2 dosis de 10 mg al día para conseguir un efecto más trica.
rápido. Se administra preferentemente en niños; las dosis son
Tras la ingestión oral de escopolamina, el efecto dura de 10 ml en niños menores de 12 meses, 15 ml para los de
unas 4 horas. La escopolamina transdérmica es una for- 1-12 años, y 30 ml en mayores de 12 años. La toxicidad es
mulación que trata de alargar la duración de acción (hasta escasa y sólo aparece en caso de sobredosificación (arrit-
72 horas en algunos casos) y reducir la incidencia de reac- mias cardíacas, dolor cólico, diarrea y colapso). No se
ciones adversas periféricas y centrales. Lo primero se ha debe administrar si el paciente está inconsciente, em-
conseguido, pero el número de efectos secundarios es to- briagado, en shock, sin reflejo deglutorio o en embara-
davía abundante, aunque menor que por vía sistémica; en zadas.
conjunto, el índice beneficio/riesgo probablemente ha
mejorado.
V. FARMACOLOGÍA DE LOS SÍNDROMES
DIARREICOS
Tabla 44-5. Dosificación en la cinetosis y los vértigos laberín-
ticos
A. PRINCIPIOS GENERALES
Parenteral Oral o rectal
(mg) (mg)
Durante décadas, la terapéutica farmacológica de la
Difenhidramina 25-50 25-50/4-6 h diarrea ha estado dirigida primariamente a inhibir lo que
Dimenhidrinato 25-50 50-100/4-6 h se pensaba que era su elemento esencial: la hipermoti-
Escopolamina 0,2-0,6 lidad intestinal; pero, en la actualidad, el síndrome dia-
Meclizina — 25-50/8 h rreico se considera el resultado de una alteración que con-
Cinarizina — 15-30/8 h cierne sobre todo a los procesos de secreción y absorción
Flunarizina — 10-25/12-24 h intestinales y sólo secundariamente a la motilidad refleja
Proclorperazina — 5-10/8 h
del intestino. En consecuencia, el objetivo prioritario del
Tietilperazina — 10/8 h
Prometazina 25/12 h 25-50/24 h
tratamiento de la diarrea es restablecer la secreción y ab-
sorción, y aliviar o tratar con dieta adecuada las conse-

17. 44. Farmacología de la motilidad del aparato digestivo 749
cuencias hidroelectrolíticas y nutritivas que se derivan de cuentra asociada a un intercambio con H+, principalmente en el yeyuno,
la diarrea, sea aguda o crónica. Sólo en segundo lugar, y el íleon y el colon proximal. Además, el Na+ es cotransportado en el in-
testino delgado con varios nutrientes: glucosa, galactosa y aminoácidos,
si la situación particular del paciente lo aconseja, se re- habiéndose clonado un transportador de azúcar y Na+. Existe un aco-
currirá a deprimir farmacológicamente la motilidad in- –
plamiento entre la absorción de Cl – y la secreción de HCO3 , aunque
testinal. ambos iones se encuentran también asociados a otros sistemas de trans-
Ha sido también una conducta muy extendida aplicar porte.
El estado funcional de los canales iónicos y la activación de enzimas
un agente quimioterápico o antibiótico a toda diarrea asociadas a sistemas de transporte dependen de los mediadores intra-
de origen supuestamente infeccioso. Sin embargo, se celulares: AMPc, GMPc, Ca2+, calmodulina, diversas proteínas G y me-
sabe que determinados episodios diarreicos agudos, aun tabolitos del fosfatidilinositol. Su formación depende de la activación
siendo de etiología infecciosa, son autolimitantes y no re- de receptores correspondientes a muy diversos neurotransmisores; los
quieren fármacos antiinfecciosos sino una terapéutica mediadores, a través de los mecanismos descritos en otros capítulos,
influyen sobre el estado de los canales iónicos y sistemas enzimáticos
dietética y sintomática. Como se especificará más ade- asociados a mecanismos de transporte. Así, por ejemplo, sistemas de-
lante, sólo en algunos cuadros etiológicos estarán indica- pendientes de AMPc, GMPc y Ca2+ inhiben la reabsorción de Na+ por
dos los fármacos antiinfecciosos específicos. interferencia en el intercambio Na+/H+ en el intestino delgado. La ade-
nililciclasa se encuentra en la membrana basolateral de los enterocitos.
La enterotoxina de Escherichia coli es capaz de activar la guanililci-
clasa.
1. Procesos de secreción y absorción, La regulación de estos sistemas depende de la influencia de un gran
y sistemas reguladores número de hormonas circulantes y de neurotransmisores y mediadores
liberados y producidos localmente en la mucosa (v. I, 3). Son antisecre-
En términos comunes, diarrea significa un tránsito de heces dema-
toras la aldosterona, que incrementa la absorción de Na+ en el colon au-
siado frecuente o demasiado rápido, que origina defecaciones con he-
mentando su conductancia en la membrana luminal, y los glucocorti-
ces poco formadas. En términos fisiopatológicos, la diarrea se debe a
coides, que favorecen también la absorción de Na+ y la del Cl– asociada
heces que contienen demasiada agua. Diariamente ingresan al duo-
al N+, y facilitan la bomba de Na+/K+. Son secretoras o antiabsortivas
deno 7-8 l de líquido desde el estómago; en el intestino delgado se ab-
las cininas, mediante la liberación de eicosanoides cuya síntesis esti-
sorben 6-6,5 l y en el colon, el resto, hasta que quedan 100-200 ml. El
mulan, la vasopresina y el factor natriurético auricular (este último ac-
yeyuno, pues, es el segmento donde se realiza el mayor grado de ab-
tiva la guanililciclasa).
sorción de agua, la cual acompaña pasivamente la absorción de so-
La actividad diarreica de numerosos microorganismos se debe a: a)
lutos, principalmente electrólitos, azúcares, aminoácidos y ácidos
la secreción de toxinas de diversa naturaleza, capaces de fijarse a las cé-
grasos.
lulas epiteliales del intestino y favorecer la producción de mediadores
Pero la gravedad de un accidente diarreico se debe en gran medida
con capacidad secretora (AMPc, GMPc, eicosanoides, etc.); b) la in-
a la capacidad secretora del tracto intestinal, la cual supera la de cual-
vasión y destrucción selectiva de células absortivas; c) mecanismos
quier otro sistema. Todos los segmentos, desde el duodeno hasta el
mixtos (enteroinvasivos y toxicógenos), y d) inducción de respuesta
recto, segregan agua y electrólitos. El resultado final será la diferencia
inflamatoria de la mucosa con la implicación de células mesenquima-
entre la cantidad segregada y la cantidad absorbida. Es evidente que en
tosas de la lámina propia.
condiciones patológicas, los procesos de secreción superan con mucho
En las diarreas asociadas a procesos inflamatorios y alérgicos intes-
a los de absorción; estos últimos pueden ser normales, pero no llegan a
tinales intervienen numerosos mediadores, dependiendo del origen y
equilibrar el exceso de secreción, o a su vez pueden estar inhibidos como
la patogenia de la afección: eicosanoides diversos (prostaglandinas, leu-
consecuencia de la acción patológica.
cotrienos, etc.), histamina, interleucinas, PAF, bradicinina, etc. Algu-
En el tracto intestinal, la secreción ocurre sobre todo en las célu-
nas diarreas se deben a la existencia de tumores que segregan hormo-
las de las criptas de las vellosidades, mientras que la absorción es re-
nas con capacidad de estimular la secreción intestinal: el VIP (en
alizada en las células más superficiales. Ambos procesos son el re-
neoplasias de islotes pancreáticos, ganglioneuromas, feocromocitomas
sultado de las permeabilidades selectivas de los iones a la altura de
y carcinomas bronquiales), la calcitonina (carcinoma tiroideo medular
las membranas luminal y basolateral de las células que recubren el
y feocromocitomas), la 5-HT, la bradicinina, la sustancia P y prosta-
intestino, de forma que el agua es transferida en razón de los gra-
glandinas de los carcinoides malignos.
dientes osmóticos generados localmente. En las denominadas dia-
rreas secretoras, la secreción neta se ve a menudo ampliada por la
estimulación de la secreción en las células de las criptas y por la in- 2. Objetivos de la terapéutica antidiarreica
hibición de la reabsorción del líquido segregado en las células más
superficiales. Ambos procesos de absorción y secreción están influi- Desde el punto de vista fisiopatológico, las diarreas
dos por mediadores muy diversos: hormonas, neurotransmisores, se pueden clasificar en osmótica, secretora o motora,
enterotoxinas; en la diarrea, el resultado final es un aumento neto de según cuál sea el mecanismo que más contribuye a su
la secreción.
La secreción intestinal se debe a la secreción activa final de dos anio- producción, si bien pueden coincidir varios mecanismos
–
nes, Cl – y HCO3 . Cada uno de estos procesos tiene, a su vez, varios com- en un mismo paciente. Desde un punto de vista tera-
ponentes. La secreción activa neta de Cl – es el resultado de varios sis- péutico resulta útil diferenciar las diarreas en agudas y
temas de transporte en ambos lados de la membrana (luminal y crónicas, pues aunque los mecanismos puedan ser si-
basolateral) en los que intervienen la bomba de intercambio activo
Na+/K+, un sistema de cotransporte de Na+, K+ y Cl–, canales selectivos
milares, la etiología y la gravedad clínica pueden ser dis-
de Cl– y K+ y una vía paracelular de Na+. Los canales de Cl– se abren tintas.
bajo la influencia del AMPc y el Ca2+. En la secreción de HCO3 inter-–
En la diarrea aguda puede haber una causa infecciosa;
–
vienen procesos de intercambio Na+/H+ y Cl–/HCO3 en el yeyuno y el en sus formas más graves, las alteraciones hidroelectro-
íleon. líticas adquieren particular protagonismo que deberá ser
La absorción de Na+ se produce en la membrana luminal de los en-
terocitos de todo el intestino, merced a la bomba de Na+ que se en- tratado. El tratamiento está dirigido a aliviar los sínto-
cuentra en la membrana basolateral, mientras que el Cl – es absorbido mas y a corregir las complicaciones. Reposición de lí-
sólo en el íleon y el colon, no en el yeyuno. Esta entrada de Na+ se en- quidos y electrólitos, tratamiento antiinfeccioso cuando

18. 750 Farmacología humana
esté indicado y alivio sintomático con reposo intestinal C. MODIFICADORES DEL TRANSPORTE
y antidiarreicos son los objetivos fundamentales de la te- ELECTROLÍTICO
rapéutica.
En la diarrea crónica existen causas muy diversas, con La sulfasalazina (fig. 44-3), el ácido 5-aminosalicílico
frecuencia de naturaleza motórica, de etiología con fre- y sus derivados, y los glucocorticoides son fármacos de
cuencia mal definida. Al desconocerse la causa, es im- elección en la terapéutica de la enfermedad inflamatoria
posible el tratamiento etiológico. El objetivo consiste en crónica idiopática (v. cap. 45).
administrar fármacos que corrijan los mecanismos fisio- Los opioides son considerados principalmente por su
patológicos y alivien así los síntomas. Dentro de la dia- acción anticinética; sin embargo, parece que son capaces
rrea crónica se encuadra la denominada enfermedad in- de estimular directamente la absorción o de reducir la se-
flamatoria crónica intestinal idiopática, de la que la creción de agua y electrólitos en el tracto gastrointesti-
colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn son sus enti- nal, con independencia de que, al enlentecer la propul-
dades clínicas más representativas. La farmacología de sión, aumenten el tiempo de contacto del contenido
esta entidad será expuesta de forma especial en el capí- intestinal con la superficie de la mucosa. En su efecto fi-
tulo siguiente. nal, sin embargo, predomina la acción sobre la motilidad.
Como fármacos antidiarreicos propiamente dichos, y El subsalicilato de bismuto tiene una eficacia anti-
en función de sus mecanismos fundamentales, se clasifi- diarreica inferior a la de los opioides, pero es útil en el
can los siguientes: tratamiento y la prevención de la diarrea del viajero.
Reduce el número de deposiciones y alivia sintomática-
a) Modificadores del transporte electrolítico inhibi- mente las náuseas y el dolor abdominal. Es posible que
dores de la síntesis de eicosanoides (ácido 5-aminosalicí- actúe el salicilato como antiinflamatorio y el bismuto
lico y derivados), glucocorticoides y a2-adrenérgicos. como ligeramente bactericida. La dosis es de 0,5 g que
b) Inhibidores de la motilidad gastrointestinal: opioi- se puede repetir hasta 8 veces al día. Deben vigilarse
des y anticolinérgicos. sus posibles efectos secundarios: reacciones alérgicas y
c) Antibacterianos específicos. hemorragias gastrointestinales del subsalicilato y neu-
d) Inhibidores de liberación de hormonas prosecre- rotoxicidad del bismuto. Es preferible no utilizarlo en
toras: octreótida y somatostatina. niños.
e) Adsorbentes y astringentes.
D. INHIBIDORES DE LA MOTILIDAD
B. REHIDRATACIÓN ORAL
Si se considera la diarrea un factor fisiológico protec-
Es evidente que la rehidratación oral no suprime o in- tor para limpiar el intestino de los agentes patógenos, los
terrumpe la diarrea, pero constituye el elemento tera- fármacos inhibidores de la motilidad deberían estar con-
péutico más importante en el tratamiento de las diarreas traindicados en el tratamiento de la diarrea. De hecho,
agudas, incluidas aquellas en que existen lesiones de la no se deben utilizar en las diarreas autolimitantes agudas
pared intestinal. Se basa en el principio de que el Na+ es (que son la mayoría), en particular en los niños peque-
absorbido en buena parte en cotransporte con la glucosa ños, no sólo porque impiden la limpieza de la flora pató-
u otras moléculas orgánicas pequeñas. El mayor grado de gena sino porque pueden empeorar el cuadro deshidra-
captación de electrólitos y agua se produce cuando la re- tante y tóxico, con lo cual llegan a agravar el cuadro
lación carbohidrato/sodio es de alrededor de 1 (1,4-2); diarreico. Hay situaciones, sin embargo, en que su em-
con el fin de que la reposición sea más completa, se aña- pleo juicioso puede resultar beneficioso.
den potasio, cloro y base (bicarbonato sódico y citrato só-
dico). La mezcla recomendada por la OMS/UNICEF con-
1. Opioides
tiene, por litro, 20 g de glucosa, 3,5 g de ClNa, 1,5 g de
ClK y 2,9 g de citrato trisódico (o 2,5 g de bicarbonato 1.1. Mecanismo y sitio de acción
sódico). Como preparación casera, puede disolverse me-
dia cucharadita de sal (3,5 g) y 8 cucharaditas de azúcar La acción inhibidora se manifiesta a todo lo largo del
(40 g) en 1 l de agua. Convendría añadir algo de K+ y de tubo digestivo. A nivel gastroduodenal, aumentan el tono
bicarbonato. y reducen la motilidad en la porción antral y pilórica del
Recientemente se han preparado soluciones isotóni- estómago, y aumentan el tono de la primera porción del
cas e hipotónicas que contienen polisacáridos y poli- duodeno; en consecuencia, provocan un retraso en el va-
péptidos, las cuales reducen la pérdida de líquidos; de ciamiento gástrico. En el intestino delgado y el colon, au-
forma sencilla, pueden prepararse extractos de arroz, mentan el tono y las contracciones no propulsivas y dis-
trigo o maíz. Estas soluciones poliméricas permiten minuyen la peristalsis propulsiva. Al dificultar el avance
suministrar glucosa y aminoácidos con bajo coste os- de la masa fecal, aumenta el tiempo de contacto con la
mótico. mucosa y la reabsorción de agua, lo que endurece el con-

19. 44. Farmacología de la motilidad del aparato digestivo 751
tenido y dificulta su avance. En las vías biliares, algunos No se debe olvidar que los opioides también al pare-
opioides aumentan el tono y la presión y producen un es- cer facilitan la absorción de agua y electrólitos en el in-
pasmo del esfínter de Oddi. testino, impiden la liberación de prostaglandinas e inhi-
La acción gastrointestinal de los opioides se ejerce ben la secreción provocada por toxina colérica; todos
a varios niveles. De manera preferente actúan sobre la estos hechos pueden contribuir a su acción antidiarreica.
propia pared digestiva, de acuerdo con los mecanismos
expuestos en I, 3.2 sobre la acción de los péptidos opioi-
1.2. Principales opioides antidiarreicos
des en los plexos intrínsecos, pero además actúan sobre
el SNC, tanto a nivel supraspinal (p. ej., en la sustan- a) Codeína. Aunque su aplicación más frecuente es
cia gris periacueductal) como a nivel espinal. La inten- como antitusígeno (v. cap. 43) y como analgésico menor
sidad con que cada opioide actúa sobre uno u otro sitio (v. cap. 25), tiene una potente acción antidiarreica que
dependerá de su capacidad de atravesar la barrera he- es utilizable en la clínica. Su presencia explica el estreñi-
matoencefálica y del tipo de receptores opioides a los miento producido por muchos preparados anticatarrales
que active. La acción gastrointestinal es consecuen- y analgésicos. La dosis puede llegar hasta 60 mg, 3 veces
cia de la activación preferente de receptores opioides m al día. No se debe administrar en casos de diverticulosis
y d; los activadores k, en cambio, producen escasa ac- o de síndrome de colon irritable por su tendencia a
ción inhibidora del tránsito intestinal y no elevan la pre- aumentar la presión intraluminal y las contracciones
sión en las vías biliares, lo que debe tenerse en cuenta musculares. Como efectos secundarios pueden aparecer
en la terapia analgésica de enfermos con enfermedad náuseas, mareos y otros síntomas centrales. Debe usarse
biliar. La acción antidiarreica de los opioides se consi- con precaución en los niños.
gue con dosis que no llegan a producir analgesia y es b) Loperamida. Es un derivado estructural de la pe-
más intensa cuando se administran por vía oral. La ac- tidina (fig. 44-4), que atraviesa mal la barrera hematoen-
ción opioide es completamente antagonizada por nalo- cefálica; por ello es capaz de actuar intensamente a nivel
xona. gastrointestinal sin producir efectos en el SNC. En niños
CH2OH CH2OH CH3OCO OCOCH3
H
O I
HO H
H H C
O O
OH H OH HO
H H N
H OH H CH2OH
Lactulosa Bisacodilo
CI
C2H5
O
OH CH3
C–OCH2CH–(CH2)3 CH3
N–CH2CH2 –C–CON
CH2
CH3
CH–SO3Na
C–OCH2CH–(CH2)3 CH3
Loperamida
O
C2H5
COOH
Docusato sódico N
NHSO2 N=N OH
Sulfasalazina
Fig. 44-4. Fármacos laxantes y antidiarreicos.

20. 752 Farmacología humana
pequeños, sin embargo, dosis terapéuticas pueden pro- 1.4. Contraindicaciones
vocar efectos centrales, siendo preferible no utilizarla.
Junto a la acción antipropulsora muestra un efecto an- En la colitis ulcerosa y en la enfermedad de Crohn, su
tisecretor muy intenso, inhibiendo la liberación de pros- uso ha de quedar restringido a la fase de diarrea crónica.
taglandinas y la respuesta a la toxina colérica. Alguno de Están contraindicados en las exacerbaciones agudas de
estos efectos no es antagonizable por naloxona, por lo estas afecciones, porque pueden precipitar la instaura-
que puede deberse a acciones extraopiáceas; en este sen- ción de un íleo y una dilatación aguda intestinal provo-
tido, se ha destacado su relación estructural con el vera- cando una crisis tóxica.
pamilo, fármaco que con frecuencia ocasiona también es-
treñimiento. Incrementa, además, el tono del esfínter anal 2. Fármacos anticolinérgicos
y mejora la continencia fecal en pacientes con diarrea. La
Unos son de carácter exclusivamente antimuscarínico (en general,
loperamida se absorbe por vía oral, con un tmáx de 4 ho- aminas terciarias) y otros ejercen también cierto bloqueo nicotínico gan-
ras, y se concentra especialmente en el tubo digestivo y glionar (compuestos cuaternarios). En la tabla 14-2 se expone una lista
en el hígado. Su semivida es de 7-15 horas, por lo que su de estos fármacos. Inhiben la actividad motora de estómago, duodeno,
acción es bastante prolongada. La eliminación urinaria es yeyuno, íleon y colon, reduciendo tanto el tono como la amplitud y la
frecuencia de las contracciones peristálticas. Su acción inhibidora se ob-
escasa. serva sobre la actividad basal dependiente de la inervación colinérgica
En la diarrea aguda, la dosis inicial es de 4 mg, seguida extrínseca e intrínseca del tubo digestivo o sobre la hiperactividad pro-
de 2 mg cada vez que ha habido defecación hasta un má- vocada por factores que actúen a través de dichas inervaciones. No in-
ximo de 16 mg/día. En la crónica, la dosis es de 2 mg, hiben, en cambio, la hipermotilidad provocada por factores estimulan-
tes que no utilicen la inervación colinérgica o los receptores colinérgicos,
3 veces al día; puede aumentarse hasta reducir la fre-
como es el caso de la hipermotilidad por toxinas y mediadores celulares;
cuencia a 1-2 defecaciones diarias. En los niños mayores de ahí que su acción en determinadas diarreas sea muy limitada. Las re-
de 8 años, la dosis es la mitad de la del adulto; en los me- acciones adversas son las características de los fármacos anticolinérgi-
nores de 8 años, 0,08 mg/kg/día. En niños muy pequeños cos (v. cap. 14).
no se debe usar. Se pueden emplear solos, pero es más frecuente su asociación con
espasmolíticos miótropos, analgésicos menores (dipirona, propifena-
Las reacciones adversas más frecuentes son dolor ab- zona, etc.) y ansiolíticos (tabla 44-2).
dominal de origen difuso y estreñimiento marcado. En
adultos, sus efectos centrales son mínimos, pero en niños
pequeños ha provocado frecuentes cuadros de intoxi- 3. Inhibidores de la liberación de hormonas
cación central con reacciones distónicas, desorientación, prosecretoras: octreótida
estereotipias, etc. Es un análogo de la somatostatina (v. cap. 49) que inhibe podero-
c) Difenoxilato. Es otro opioide derivado de la me- samente la liberación de la GH y la TSH hipofisarias, así como la de
petidina, que a dosis bajas (2,5-5 mg) sólo presenta acción péptidos del sistema endocrino gastroenteropancreático. A diferencia
de la somatostatina, puede administrarse por vía parenteral, su acción
periférica antidiarreica, mientras que a dosis altas (40-
se prolonga durante varias horas y no provoca hipersecreción de rebote.
60 mg) produce efectos centrales (euforia, dependencia Controla muchos de los síntomas hipersecretores que ocurren en el
física, etc.). Se administra en asociación con la atropina síndrome carcinoide, en tumores con VIP, glucagonomas e insulinomas,
(tabla 44-2). La dosis inicial es de 10 mg, seguida de 5 mg gastrinomas y en fístulas gastrointestinales y pancreáticas que cursan con
cada 6 horas. Como efectos secundarios pueden aparecer diarrea de carácter secretor. La dosis comienza con 50 mg, 2 veces al día
entre comidas, que se aumenta paulatinamente hasta alcanzar los 100-
signos atropínicos (en particular en niños) y de depresión 450 mg/día repartidos en 2-3 dosis; a veces se alcanzan los 1.500 mg/día.
central. Puede producir dolor en el sitio de inyección, calambres abdomina-
d) Tintura de opio. Su acción se debe a la débil do- les, náuseas, flatulencia, diarrea y esteatorrea; estos síntomas ceden con
sis de morfina que posee, incapaz de producir analgesia. el tiempo; en cuanto a los de carácter gastrointestinal, pueden mejorar
si se evita su administración con las comidas. Puesto que suprime la se-
creción de insulina y glucagón, puede aparecer hiperglucemia o hipo-
1.3. Indicaciones principales glucemia, según los casos.
Los opioides constituyen una forma de tratamiento ex-
clusivamente sintomático de la diarrea; son, por lo tanto, 4. Otros fármacos
meros coadyuvantes que no deben suplantar al trata- La lidamidina presenta una triple acción: ejerce un efecto antise-
miento de fondo de la enfermedad causal: infecciosa, in- cretor por activación de a2-adrenoceptores, un efecto espasmolítico di-
flamatoria, neoplásica, malabsortiva, etc. Como ya se ha recto sobre el músculo liso intestinal y favorece la absorción de sodio y
cloro.
explicado, en los casos de diarrea aguda de origen tó- La dosis es de 30 mg/día. Pese al inicial optimismo, no se aprecian
xico-infeccioso el tratamiento debe ir dirigido preferen- claras ventajas en su uso clínico.
temente a reponer las pérdidas hidroelectrolíticas. En La berberina es un alcaloide obtenido de la planta Berberis anistata,
principio, los opioides no están indicados porque, al in- de estructura benziltetrahidroxiquinolona. Inhibe las diarreas secreto-
hibir la peristalsis, favorecen la persistencia del agente ras inducidas por la toxina colérica y las toxinas de E. coli. Clínicamente
se emplea a la dosis de 400 mg, mostrando mayor eficacia en las dia-
patógeno y prolongan la situación de portador. Sólo en rreas por E. coli que en las del cólera.
casos extremos, si las circunstancias personales lo acon- La clorpromazina y otras fenotiazinas reducen la pérdida de líqui-
sejan, está indicado su uso moderado. dos provocada por las enterotoxinas, quizá por interferir en los meca-

21. 44. Farmacología de la motilidad del aparato digestivo 753
nismos Ca2+/calmodulina-dependientes, pero las dosis han de ser altas, F. AGENTES ADSORBENTES
por lo que aparecen complicaciones. Puede utilizarse en las copiosas
diarreas provocadas por Vibrio cholerae.
Los adsorbentes son sustancias con una pretendida ca-
pacidad de adsorber sustancias tóxicas e impedir que ac-
túen sobre la mucosa. Entre ellas se encuentran el caolín
E. AGENTES ANTIINFECCIOSOS (silicato de aluminio hidratado), el yeso, la pectina, pero
su eficacia es nula. El carbón activado se utiliza princi-
El tratamiento de las diarreas bacterianas con agentes palmente para evitar la absorción de productos tóxicos,
antiinfecciosos debe quedar limitado exclusivamente a incluidos algunos fármacos; se debe instilar en el estó-
las situaciones clínicas graves en las que se sospeche la mago, 5-10 g en 100 ml de agua, o administrar hasta un
existencia de una infección sistémica. En la tabla 44-6 se máximo de 50 g por vía oral.
indican los antibióticos de elección y la dosificación re- Las resinas de intercambio iónico del tipo de la coles-
comendada para cada situación; el tratamiento se debe tiramina sirven para fijar sales biliares y evitar su acción
prolongar 5-7 días. En las diarreas por Clostridium diffi- irritante en el colon; por ejemplo, en el síndrome posva-
cile (colitis seudomembranosa) que son consecuencia de gotomía o tras la resección del íleon. Sus propiedades se
la antibioterapia previa, suele bastar la suspensión de los explican en el capítulo 55.
antibióticos, pero en situaciones graves se emplea la van- Los adsorbentes de agua son sustancias que actúan en
comicina. la diarrea reteniendo el agua; son los laxantes que forman
En los portadores asintomáticos de Salmonella se debe masa (v. VI, 2) y que se utilizan en el síndrome del colon
prolongar la administración de amoxicilina 2-3 meses y irritable, en el que puede alternar la diarrea con el estre-
efectuar controles bacteriológicos periódicos. ñimiento. Se emplean también para controlar la consis-
tencia de las heces en pacientes con ileostomía.
Tabla 44-6. Utilización de agentes antiinfecciosos en las dia-
rreas bacterianas VI. FARMACOLOGÍA
DEL ESTREÑIMIENTO
A. Antibióticos de elección
Germen Antibiótico
1. Objetivos fundamentales
1. Escherichia colia Cotrimoxazol
«Diarrea de los viajeros» Furazolidona El término estreñimiento puede ser difícil de definir
2. Shigella Cotrimoxazol o de cuantificar, ya que depende en buena parte de los
Ampicilina hábitos dietético y cultural de una persona. Suele acep-
3. Salmonella Ampicilina tarse como estreñimiento la situación en que hay menos
(gastroenteritis) Cotrimoxazol de 3-5 defecaciones por semana con una dieta rica en re-
Cloranfenicol siduos, siendo el peso de la defecación inferior a 35 g
En portadores asintomáticos Amoxicilina por término medio. La terapéutica del estreñimiento
4. Campylobacter Eritromicina debe dirigirse a regular y facilitar la defecación. Su ob-
Tetraciclina jetivo inmediato debe ser determinar la causa origina-
5. Yersinia Tetraciclina
ria, si la hay.
Cotrimoxazol
6. Vibrio cholerae Tetraciclina El tratamiento farmacológico es sólo un complemento
Cotrimoxazol que actúa, por lo general, de manera sintomática. Los
7. Staphylococcus aureus Vancomicina fármacos utilizados en el tratamiento del estreñimiento
8. Clostridium difficile Vancomicina se denominan laxantes o catárticos; al estimular la pe-
ristalsis de grandes segmentos del intestino delgado y/o
B. Dosificación de los antibióticos grueso, favorecen la defecación. La diferencia entre la-
Niños Adultos Dosis total xante y catártico es simplemente de grado. Pero cuando
(mg/kg/día) (mg/kg/día) dividida en en el estreñimiento existe un fondo hipertónico, como
Amoxicilina 30-50 30-50 3 tomas
ocurre, por ejemplo, en el colon irritable, puede ser ne-
Ampicilina 50-100 50-100 4 tomas cesario conjuntar la acción suavemente laxante con los
Cloranfenicol 15-30 15-30 4 tomas fármacos antiespásticos o relajantes, que se estudian en
Cotrimoxazol 5-25 5-25 2 tomas II, D.
Eritromicina 30-50 20-30 4 tomas En razón de su mecanismo de acción, los compuestos
Furazolidona 5 5 3 tomas laxantes se pueden clasificar en:
Tetraciclina — 150-300 4 tomas
Vancomicina 0,5-1 g/día 0,5-1 g/día 4 tomas a) Sustancias incrementadoras de la masa intestinal.
a
Aunque E. coli es el germen que se encuentra en más del 35 % de los casos,
b) Agentes suavizantes o lubrificantes del contenido
también pueden ser responsables Shigella, Salmonella, Campylobacter y otros. fecal.

22. 754 Farmacología humana
c) Agentes osmóticos. el miedo al dolor de la defecación les provoca estreñi-
d) Sustancias estimulantes de la mucosa intestinal. miento.
e) Fármacos que contrarrestan la acción de otros fár-
macos responsables de un estreñimiento yatrógeno.
4. Laxantes osmóticos
Son compuestos que se absorben pobremente en el in-
2. Formadores de masa
testino y actúan de forma osmótica atrayendo agua hacia
Son sustancias que incrementan, en razón de su pro- la luz intestinal. El aumento del volumen facilita la esti-
pia masa, el volumen del contenido intestinal, lo que mulación intestinal y el alto contenido en agua favorece
estimula la actividad motora. Muchas de ellas son com- su avance y rápida eliminación.
puestos hidrófilos que actúan absorbiendo agua; al hin-
charse, incrementan su masa y estimulan los reflejos
4.1. Sales de magnesio y de sodio
fecales. Las principales sustancias son: el salvado, los pro-
ductos ricos en celulosa, la metilcelulosa, cutículas y el Fosfatos, citratos, carbonatos, sulfatos, hidróxidos; al-
mucílago de Plantago ovata (ispagula) y preparados de gunas de estas sales son efervescentes. Por vía oral actúan
Psyllium. en el intestino delgado; su acción es rápida e intensa a
Se administran por vía oral, pero no actúan de modo todo lo largo del intestino, provocando una rápida peris-
inmediato; pueden hacerlo a las 12-24 horas, si bien talsis; por ello suelen reservarse algunos de estos pro-
su efecto completo se observa después de varios días. ductos para uso exclusivamente rectal.
Para actuar de manera suave, se emplean para conse-
guir la normalización del hábito intestinal en pacien-
4.2. Derivados de azúcares
tes con estreñimiento crónico; son especialmente útiles
en pacientes con estreñimiento simple (p. ej., sin que La lactulosa, disacárido de galactosa y fructosa (figu-
exista enfermedad asociada del colon) o con estreñi- ra 44-4), el lactitiol, disacárido de galactosa y sorbitol, y
miento asociado a enfermedad diverticular, al síndrome el sorbitol, polialcohol de sorbosa, son productos que no
del colon irritable o al embarazo y en pacientes que ne- se absorben en el intestino delgado y llegan al colon donde
cesitan que sus heces sean blandas para evitar esfuer- son metabolizados por las bacterias, originando los áci-
zos. Están también indicadas en algunas formas de dia- dos grasos de cadena corta, CO2 e hidrógeno. La acumu-
rrea (v. V, F). lación de estos metabolitos produce una reducción del
Como inconvenientes pueden producir obstrucción pH que estimula la pared intestinal y la existencia de áci-
intestinal en caso de que existan enfermedades intesti- dos incrementa el poder osmótico, actuando como la-
nales (adherencias, estenosis, ulceraciones, escleroder- xantes osmóticos.
mia y neuropatía autónoma). A veces producen flatu- En contraste con los purgantes salinos, tardan varios
lencia. días en actuar. La dosis laxante por vía oral de lactulosa
es de 10-20 g/día (15-30 ml), y del lactitiol 35 g en 250 ml
de agua. Pasados 2-3 días, se puede reducir la dosis. La
3. Suavizantes o lubrificantes
lactulosa también puede ser utilizada en forma de ene-
Son aceites vegetales y minerales que lubrifican y mas para pacientes con impactación fecal o encefalopa-
ablandan la masa fecal, favoreciendo su humidificación tía hepática. Pueden producir flatulencia, dolor cólico,
y cambio de consistencia. Las principales sustancias son: molestias abdominales y, además elevadas, náuseas, vó-
glicerol, que se da en forma de supositorio y actúa como mitos y diarrea.
lubrificante; dioctilsulfosuccinato o docusato sódico (fi-
gura 44-4), agente tensioactivo aniónico que sirve para 5. Estimulantes por contacto
humedecer y emulsionar las heces, cuya latencia es de
24-48 horas. Se administra a la dosis de 30-l00 mg, pero Reciben esta denominación por creer que su acción
como inhibe la secreción de bilis y puede lesionar la mu- laxante se debía a la irritación directa de la mucosa o a la
cosa gástrica produciendo náuseas, anorexia y vómitos, estimulación de plexos nerviosos. Actúan fundamental-
es mejor administrarlo por vía rectal. El aceite de para- mente por inhibición de la absorción de electrólitos y agua
fina, que se empleó mucho en el pasado, pero es mejor desde la luz intestinal; de esta manera, aumentan el con-
no hacerlo para evitar sus complicaciones: malabsorción tenido de líquido intestinal y estimulan intensamente la
de vitaminas liposolubles A, D y K, neumonía lípida por peristalsis.
aspiración e incontinencia con salida del aceite por el
ano. a) Derivados antraquinónicos: ruibarbo, sen, cáscara
Estas sustancias se emplean en casos en que estarían sagrada, dantrona; actúan en el colon y tardan 6-8 horas
indicados los formadores de masa si no fuera por la en- en ejercer su efecto.
fermedad intestinal asociada, antes señalada y también b) Derivados del difenilmetano: los más conocidos
en pacientes con fisura anal o con hemorroides, en los que son el bisacodilo, el picosulfato sódico y la fenolftaleína

23. 44. Farmacología de la motilidad del aparato digestivo 755
(fig. 44-4). El bisacodilo por vía oral se absorbe en escasa 8. Principales indicaciones y formas
cantidad que se elimina por orina y bilis, pero la mayor de utilización
parte actúa localmente en el intestino grueso provocando
acumulación de agua; a la dosis oral de 5-10 mg tarda unas Los laxantes están indicados en las siguientes situa-
10-12 horas en actuar. Por vía rectal muestra actividad en ciones:
1 hora. El picosulfato sódico, un derivado del bisacodilo,
es hidrolizado en el colon por hidrolasas bacterianas. Por
a) En enfermos encamados o que hacen poco ejer-
vía oral (5-15 mg) tarda 10-14 horas en actuar. La fenolf-
cicio.
taleína se encuentra incorporada a muchos preparados
b) En enfermos que deben evitar la realización de
farmacéuticos que contienen otros varios productos. Se
fuertes esfuerzos defecatorios (coronarios y cerebrovas-
absorbe en el 15 % y entra en la circulación enterohepá-
culares), o en los que la defecación aumenta un dolor que,
tica, por lo que su acción se puede prolongar varios días.
con frecuencia, se convierte en causante del estreñi-
Además de su actividad purgante, provoca algunas reac-
miento (síndromes radiculares, fisuras anales, etc.) o en
ciones alérgicas de localización dérmica; en ocasiones
enfermos con hemorroides.
provoca albuminuria y hemoglobinuria.
c) Como preparación de intervenciones quirúrgicas
c) Aceite de ricino (ácido ricinoleico): actúa en el in-
y de exploraciones digestivas, que requieren que el tubo
testino delgado con una latencia de 1-3 horas.
digestivo esté limpio de contenido.
d) En enfermos ancianos o con alteraciones men-
Son los más activos de todos los grupos, siendo su
tales, que descuidan su hábito defecatorio y pueden de-
efecto proporcional a la dosis; la sensibilidad individual
sarrollar impactos fecales de muy difícil eliminación.
es muy variable, pudiendo producir fuertes molestias de
e) En enfermos sometidos a tratamientos con fár-
carácter cólico y otras alteraciones (v. 7).
macos reductores de la peristalsis o incrementadores del
Se utilizan cuando es necesaria una evacuación in-
tono: opioides utilizados en el dolor crónico, anticoli-
testinal rápida: preparación quirúrgica o exploratoria y
nérgicos pertenecientes a familias farmacológicas diver-
fases iniciales después del tratamiento del impacto fecal
sas (antihistamínicos, neurolépticos y antidepresivos tri-
producido por un estreñimiento crónico intenso.
cíclicos).
6. Otros fármacos Cuando el estreñimiento es de origen alto, es decir, que
Cuando el estreñimiento está producido por la ad- predominan causas del tracto gastrointestinal superior
ministración de fármacos con actividad anticolinérgica o relacionadas con una pobre ingesta, por causas orgánicas
existe un íleo paralítico (p. ej., postoperatorio), puede ser o funcionales, debe recurrirse a modificar el hábito ali-
necesaria la administración de fármacos colinérgicos, mentario, con alimentos ricos en fibra y en contenido lí-
como los inhibidores de la colinesterasa (v. II, c); la neos- quido. En ocasiones, esto puede ser difícil porque exis-
tigmina puede ser útil a la dosis de 1-2 mg. Si se debe a ten restricciones orgánicas que impiden una correcta
una acción intensa de opioides, el antagonista naloxona alimentación.
puede corregir el estreñimiento de forma inmediata, pero En las formas que cursan con hipertonía de la pared in-
en estos casos es mejor prevenir el estreñimiento me- testinal, especialmente del intestino grueso (p. ej., colon
diante la administración reglada de laxantes suaves. irritable), tiene particular indicación la dieta rica en fi-
bra: pan integral, frutas (peras, uvas pasas, ciruelas, hi-
gos, manzanas, moras, etc.), verduras (ensaladas, berza,
7. Reacciones adversas generales de los laxantes repollo, borraja, acelga, etc.); la adición de salvado a ali-
La principal es la formación de un hábito que con- mentos como leche, yogurt, ensaladas de verduras o fru-
duce al abuso. Ciertas personas desarrollan manía por tas, etc., es una medida muy útil, empezando con 6-
la acción laxante y crean una injustificada preocupación 10 cucharaditas al día y aumentando gradualmente. No
por la evacuación diaria. Para ello recurren a la inges- es infrecuente la necesidad de añadir un anticolinérgico
tión indiscriminada de laxantes que termina por consti- o espasmolítico. Si estas medidas no bastan, será preciso
tuir un hábito. El desarrollo de este hábito se ve favo- ablandar las heces recurriendo, por ejemplo, a la lactu-
recido por la atonía del colon que sobreviene después losa.
de haber sido estimulado por el catártico, lo que obliga En el estreñimiento hipotónico, las causas son nu-
a utilizar nuevamente el laxante para conseguir la eva- merosas, a menudo debidas a otras enfermedades:
cuación. trastornos neuromusculares primarios y secundarios, pa-
Otros peligros son las molestias gastrointestinales, rálisis cerebral, esclerosis múltiple, diabetes, hipoti-
en forma de colitis espásticas, y las alteraciones hidro- roidismo, amiloidosis, etc. También se aprecia en el em-
electrolíticas, como pérdida de potasio, depleción sódica, barazo. Es importante asegurar inicialmente la ingestión
deshidratación, aldosteronismo secundario y cuadros de de alimentos adecuados; si no basta, será preciso recu-
malabsorción. rrir a la lactulosa y, por último, a otros agentes osmóti-

24. 756 Farmacología humana
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