Este documento describe el ciclo de Krebs, incluyendo: 1) El ciclo de Krebs es una vía metabólica que ocurre en la matriz mitocondrial y oxida los átomos de carbono de la acetil CoA para producir energía en forma de ATP y moléculas reductoras como NADH y FADH2. 2) El ciclo consiste en 8 reacciones enzimáticas que regeneran el oxalacetato. 3) La regulación del ciclo asegura que se produzcan moléculas de acuerdo a las necesidades celul

1. CICLO DE KREBS
D O C E N T E : D R A . B E L É N R O M E R O M A R T Í N E Z
A L U M N O S :
• D I E G O D E L A R O S A M O R E N O
• K E L L Y I N É S R U I Z V I T A L
NUTRICION

2. Hans Adolf Krebs (1900-1981)
constitución de la química orgánica
aplicación al estudio de las funciones de los seres vivos -
química fisiológica
Dos fases en el origen de la bioquímica
"Metabolismo"
Conjunto de las reacciones químicas que se producen en el
organismo, construyendo moléculas mayores a partir de otras
menores (que denominamos, anabolismo) y
descomponiéndolas en otras más pequeñas (o catabolismo).

3. Hans Adolf Krebs (1900-1981)
o Nació en 1900 en la ciudad alemana de Hildesheim.
o Estudios de medicina: Göttingen, Friburgo, Munich y Berlín
o Entre 1926 y 1930 trabajó en el Kaiser Wilhelm Institut junto a
Otto Warburg.
o En 1932 en la Universidad de Friburgo junto con el también
bioquímico Kurt Henseleit: CICLO DE LA UREA
o Abandono la Alemania nazi en 1933 emigrando hacia Inglaterra
para trabajar en Cambridge con Frederick Gowland Hopkins.
o 1935 se trasladó a Sheffield Allí fue nombrado profesor y director
del Departamento de Bioquímica, y comenzó sus trabajos sobre
el metabolismo celular.
o El grupo de Krebs, dos años más tarde, descubrió la acción
catalizadora del citrato. De forma inmediata siguieron otros
acontecimientos -entre ellos los de Martius y Knoop-, que
condujeron al conocimiento definitivo del llamado "ciclo del
ácido cítrico" o de Krebs. Fue Fritz Albert Lipmann quien, con su
estudio sobre el coenzima A. Ambos, Krebs y Lipmann, recibieron
por su labor el premio Nobel de fisiología y medicina en 1953.

4. El ciclo de Krebs (de los ácidos tricarboxílicos o del ácido
cítrico) es una vía metabólica presente en todas las
células aerobias, es decir, las que utilizan oxígeno como
aceptor final de electrones en la respiración celular. En
los organismos aerobios las rutas metabólicas
responsables de la degradación de los glúcidos, ácidos
grasos y aminoácidos convergen en el ciclo de Krebs, que
a su vez aporta poder reductor a la cadena respiratoria y
libera CO2.
¿Qué es?

5. En células procarióticas, el ciclo de los ácidos
tricarboxílicos ocurre en el citosol; y en células
eucarióticas, en la matriz mitocondrial.
¿Dónde se lleva a
cabo?

6. Reacciones del Ciclo de Krebs
Una visión general del ciclo de Krebs
muestra una secuencia de reacciones que
oxidan los dos átomos de carbono de una
molécula de acetil CoA hasta rendir CO2.
Paso 1
condensación
Entre una molécula de acetil CoA (2c) y una
molécula de oxalacetato (4c). Esta reacción es una
condensación aldólica a la que sigue una hidrólisis
que libera la CoA libre. Dicha reacción esta
catalizada por la Citrato sintasa, dando como
producto final el citrato (6c).
Paso irreversible

7. COO
C=O
CH
COO
2
Oxalacetato
El oxalacetato es
un compuesto de
4 carbonos
Tambien llamado
ácido oxalacético

8. COO
C=O
CH
COO
2
Oxalacetato
Acetil - CoA
El grupo acetilo o acetil proviene
de la glucolisis o de la beta
Oxidacion de acidos grasos
y Contiene 2 carbonos

9. COO
C=O
CH
COO
2
Oxalacetato
Acetil - CoA
La coenzima A es una coenzima
especializada en el transporte de
grupos de dos carbonos como es el
caso del grupo acetil

10. COO
C=O
CH
COO
2
Oxalacetato
Acetil - CoA CoA-SH
Citrato
sintasa
La citrato sintasa es una enzima
que actua sobre el acetil CoA
Rompiedolo para que pueda salir
la CoA y formar El citrato

11. COO
C=O
CH
COO
2
Oxalacetato
COO
CH 2
C
CH
COO
COOHO
2
Citrato
Citrato
sintasa
Acetil - CoA Acetil - SH

12. Enzima Citrato sintasa
sustrato oxalacetato o acido oxálico u oxalacético
Tipo de Reacción sintesis, adición o acilación
producto acido citrico o citrato

13. Paso 2
Transformación del citrato en isocitrato
Con esta reacción que sucede en dos pasos, una deshidratación seguida de una hidratación, se pasa de
un sustrato con un alcohol terciario a una molécula con un alcohol secundario que resulta mas
fácilmente oxidable. Esta reacción se lleva a cabo por la aconitasa formando un intermediario conocido
como Cisaconitato.

14. COO
CH 2
C
CH
COO
COOHO
2
Citrato
En este paso el ácido cítrico
experimenta una remodelación.
El grupo Hidroxilo OH pasa del
Carbono 3 al 2
COO
CH 2
HO
C
CH
COO
COO
Isocitrato
El isocitrato es un isómero del
ácido cítrico y la diferencia esta
en el grupo hidroxilo OH que se
encuentra en el carbono 2.

15. COO
CH 2
C
CH
COO
COOHO
2
Citrato
COO
CH 2
HO C
CH
COO
COO
cisaconitato
2
Aconitasa
La aconitasa actua
deshidratando al ácido citrico
formando un subproducto
llamado cis aconitato

16. COO
CH 2
C
CH
COO
COO
HO
Isocitrato
COO
CH 2
C
CH
COO
COO
cisaconitato
2
Aconitasa
Despues la aconitasa hidrata al cis
aconitato cambiando el orden de los
Hidrogenos y el Oxigeno

17. Enzima aconitasa
sustrato ácido cítrico o citrato
Tipo de Reacción isomerización
producto ácido isocitrico o isocitrato
Subproducto cis aconitato

18. Paso 3
Primera descarboxilación oxidativa
Se Produce la trasformación del isocitrato (6c) a α-
cetoglutarato (5c) reacción que conlleva la reducción
de una molecula de NAD+ a NADH+𝐻+ y la
eliminación de un átomo de carbono en forma de
CO2. Esta reacción la cataliza la isocitrato
deshidrogenasa y es la primera etapa en la que se
produce NADH+𝐻+
y también la primera en la que se
genera CO2.
Paso irreversible

19. COO
CH 2
C
CH
COO
COO
HO
Isocitrato
COO
CH 2
C
C
COO
COO
El grupo hidroxilo (OH) del
citrato es oxidado hasta un
grupo carboxilo (C=O)
O
Oxalasuccionato
Oxidasa
NAD+ NADH+𝐻+
Tambien hay una perdida
de 2 atomos de hidrogeno
que son llevados por la
coenzima NAD+

20. Enzima
sustrato
Tipo de Reacción
producto
Coenzima
oxidasa
ácido isocitrico o isocitrato
deshidorgenación y oxidacion
oxalasuccinato o acido oxalasuccinico
NAD

21. Paso 4
Segunda descarboxilación oxidativa
Se produce la transformación del α-cetoglutarato (5c) a succinil CoA (4c) reacción que
conlleva nuevamente a la generación de NADH+𝐻+ y la eliminación de un átomo de carbono.
La reacción la efectúa el complejo multienzimatico α-cetoglutarato deshidrogenasa, que es
bastante similar en su composición y actuación al complejo enzimático de la piruvato
deshidrogenasa. Como resultado, se obtiene, además del succinil CoA la reducción de una
segunda molécula de NAD+ a NADH+𝐻+
y la generación de una segunda molécula de Co2 ,
por lo que se ha completado la oxidación neta del grupo acetilo.
Paso irreversible

22. COO
CH2
C
C
COO
COO
O
COO
CH 2
C
C
COO
O
Oxalasuccionato
Isocitrato deshidrogenasa
H2
CO2
α-cetoglutarato
La enzima isocitrato
deshidrogenasa debilita el
enlace del grupo carbonilo
central y el acido isocitrico
lo pierde en forma de CO2
NAD+ NADH+𝐻+
El α-cetoglutarato es una molécula
de 5 átomos de carbono

23. Enzima isocitrato deshidrogenasa
sustrato
Tipo de Reacción
producto
oxalasuccinato
descarboxilacion
α cetoglutarato o ácido α cetoglutarico

24. COO
CH2
C
C
COO
O
COO
CH 2
C
CO
H2
α-cetoglutarato
H2
α-cetoglutarato
deshidrogenasa
CO2
Gracias a un complejo
multiensimatico “α
cetoglutarato deshidrogenasa”
el α cetoglutarato pierde un
atomo de carbono liberado
como CO2
De esta manera
queda un
compuesto de
cuatro atomos
de carbono
A este compuesto de cuatro
carbonos se le agrega denuevo la
CoA para llevarlo hacia el proximo
proceso
CoA
S- CoA
Succinil CoA

25. Paso 5
Fosforilación a nivel de sustrato
En esta reacción se acopla la ruptura del enlace de alta energía del succinil CoA con la síntesis de
una molécula GTP a partir de GDP y Pί, liberando succinato y CoA libre. Esta reacción la lleva a cabo
la succinil CoA sintetasa.

26. COO
CH2
C
C
S-CoA
O
H2
Succinil CoA
Succinil CoA sintetasa
H2O
Gracias a la succinil CoA sintetasa, el
succinil CoA se hidroliza liberando la
CoA y una molécula de acido succinico
CoA - SH
GDP GTP
La hidrólisis del succinil CoA libera la
suficiente energia para que paralelamente el
GDP capte una molécula de P y formen GTP,
el cual dará origen al ATP
COO
CH
CH
COO
Succinato
2
2

27. Enzima
sustrato
Tipo de Reacción
producto
succinil CoA sintetasa
succinil CoA
hidrólisis y sintesis
ácido succinico o succinato

28. Paso 6
Oxidación del succinato a fumarato
Es una reacción de des hidrogenación, en la cual se produce la oxidación del enlace sencillo
situado en el centro de la molécula de succinato, dando lugar a un doble enlace TRANS. El
hidrogeno eliminado se acopla a la síntesis de una molécula de FADH2 a partir de una
molécula de FAD.

29. COO
CH
C
COO
CH
HC
COO
Succinato
Succinato Deshidrogenasa
Esta enzima es una oxidoreductasa
y deshidrogenasa a la vez
COO
FAD FADH2
2
2H
Deshidrogena al
succinato
Oxida al succinato Reduce al FAD
Fumarato

30. Enzima
sustrato
Tipo de Reacción
producto
succinato deshidorgenasa
Coenzima FAD
succinato o ácido succínico
oxidacion, reduccion y deshidrogenacion
ácido furámico o fumarato

31. Paso 7
Hidratación del Doble enlace de fumarato
El fumarato se hidrata y genera malato La fumarasa cataliza la adición de agua, es
decir la hidratación del fumarato. El producto de la reacción es el malato.

32. Las reacciones en su conjunto conducen a la regeneración del oxalacetato. La malato
deshidrogenasa cataliza la oxidación del malato a oxalacetato, con la reducción de un NAD: se
forman 3 ATP en la cadena respiratoria.
Paso 8
Oxidación de Malato a Oxalacetato

35. Regulación del Ciclo de
Krebs
oLa regulación del ciclo hace posible la producción de moléculas de acuerdo a las necesidades
celulares, y asegura que no ocurra sobre o sub producción.
oLa regulación del ciclo se da en diferentes puntos, porque puede alimentarse o ser abastecido a
través de cualquiera de sus intermediarios.
oLa regulación se considerarán situaciones relacionadas al estado energético celular.
oLa regulación se rige principalmente por la relación ATP/ADP y NADH.H/NAD, así
como por las concentraciones de algunos intermediarios del ciclo.

36. Situación 1: regulación de la principal
reacción abastecedora del ciclo
El complejo piruvato deshidrogenasa (PDH) de vertebrados,
cataliza la transformación de piruvato en acetilCoA,
Es un punto de regulación clave porque la acetilCoA es la principal molécula abastecedora del
ciclo.
La regulación se logra por dos mecanismos: alosterismo y modificación covalente de la enzima

38. Cuando las relaciones ATP/ADP, NADH.H/ NAD y acetil-CoA/ HSCoA son altas la
enzima PDH es modulada negativamente.
Cualquiera de las tres relaciones indican que en la célula hay un estado metabólico
rico en energía.
Cuando esas relaciones descienden la enzima se activa, se incrementa entonces la
oxidación del piruvato y se sintetiza acetil CoA.

39. La regulación de la PDH a través de la subunidad E1 (figura 4) es por modificación
covalente de la enzima
A la que una quinasa fosforila y una fosfatasa desfosforila
Para que la quinasa fosforile a E1 debe haber alta concentración de ATP, que es un
modulador positivo de la quinasa, que está regulada entonces alostéricamente.
Cuando aumenta la concentración de ADP la actividad quinasa desciende y se
incrementa la fostatasa, que desfosforila a la enzima que pasa a su forma activa.

40. Situación 2: regulación de la enzima citrato
sintasa
La actividad de la citrato sintasa (reacción 1, figura 3) está regulada por disponibilidad de sus
sustratos: la acetil-CoA y el oxalacetato, cuya concentración varía y determina la velocidad
de formación de citrato.

41. El ATP es un modulador alostérico negativo de la citrato sintasa, que aumenta la KM de la
enzima por el acetil CoA.
Así, cuanto mayor sea la concentración de ATP menor será la actividad de la enzima.

43. Situación 3: regulación de las deshidrogenasas
NAD
Los pasos catalizados por las deshidrogenadas NAD dependientes (reacciones 3, 4 y 8,) regulan la
velocidad del ciclo según la relación NADH.H/NAD
Cuando la concentración de NADH.H aumenta la actividad de las deshidrogenasas desciende. El ATP
tiene
El ATP tiene el mismo efecto inhibidor sobre las enzimas, mientras el ADP es un activador

46. Un balance posible de la degradación total
de la glucosa
Para calcular la energía que se obtiene de la glucosa se pueden establecer cuatro instancias
en su degradación: glucólisis, decarboxilación oxidativa del piruvato, ciclo de Krebs y cadena
respiratoria.