Nuevos usos del Rivaroxabán (Xarelto) Einstein Choice

1. Rivaroxabán (Xarelto)
Nuevos Usos
EINSTEIN CHOICE

2. Fundamento y Diseño del Estudio
Resultados del Estudio
EINSTEIN CHOICE

3. JUSTIFICACION

4. JUSTIFICACION

5. ESTUDIO WARFASA

6. ESTUDIO SURVET

8. Participación a nivel mundial
Fueron incluidos pacientes en 244 sitios en 31 países
Weitz JI et al, N Engl J Med 2017:doi:10.1056/NEJMoa1700518

9. ⧫Investigadores en México
• Flota Cervera Luis, CEDIME Instituto Vascular, Mérida (15)
• Llamas Esperón Guillermo, Hospital Cardiológica Aguascalientes,
Aguascalientes (4)
• Rodriguez- Gonzalez Daniel, OPD Hospital Civil de Guadalajara Hospital Juan
i Menchaca, Guadalajara (2)
• Solis Morales Lucas, Centro de Especialidades Médicas del Estado de
Veracruz Dr. Rafael Lucio, Xalapa Veracruz (2)
México participó en 4 centros con 23 pacientes

10. EINSTEIN CHOICE
Prevención Secundaria de la ETV a largo plazo
Objectivo: eficacia y seguridad de la dosis reducida de rivaroxabán, dosis estándar de rivaroxabán versus ASA
para la prevención secundaria a largo plazo de ETV recurrente sintomática en pacientes con TVP y/o EO
*ASA, acetylsalicylic acid; DVT, deep vein thrombosis; od, once daily; PE, pulmonary embolism; R, randomization; VTE, venous
thromboembolism.
FPFV: Q1-14,
LPLV: 21. Oct. 2016
1 mes de
observación
Rivaroxaban 20 mg 1xd
n~950
Rivaroxaban 10 mg 1xd
n~950
Day 1
ASA 100 mg 1xd
n~950
Duración del tratamiento 12 meses
R
N~3,398
www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02064439
Indicación ETVx
Título oficial del estudio: Dosis reducida de Rivaroxaban y dosis estándar de Rivaroxaban Versus AAS para la prevención
prolongada de Enfermedad Tromboembólica Venosa Recurrente en pacientes con TVP y/o Embolia pulmonar sintomática
Diseño del estudio: multicéntrico, aleatorio doble
ciego, doble simulador, comparador activo, manejado
por eventos, estudio de superioridad
Población:
Pacientes con TVP y/o EP
sintomáticos confirmados
quienes completaron 6-12 meses
de tratamiento anticoagulante

11. Justificación para los brazos en estudio
Rivaroxabán 20 mg 1xd Rivaroxabán 10 mg 1xd AAS 100 mg 1xd
Rivaroxabán 10 mg 1xd
ofrece tromboprofilaxis
efectiva después de la
cirugía electiva por
artroplastía de rodilla o
cadera 2,3
AAS 100 mg 1xd ha
demostrado reducir el riesgo
de ETV recurrente en ´más
del 30% comparado con
placebo, sin incremento en
el riesgo de hemorragia
mayor4,5
En el EINSTEIN EXT,
rivaroxabán 20 mg 1xd
redujo el riesgo de ETV
recurrente en un 82%
comparado con placebo, con
riesgo de hemorragia mayor
similar1
1. The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510;
2. Eriksson BI et al, J Bone Joint Surg [Br] 2009;91-B:636–644; 3. Cohen AT et al, N Engl J Med 2013;368:513–523;
4. Becattini C et al, N Engl J Med 2012; 366:1959–1967; 5. Simes J et al, Circulation 2014;130:1062–1071

12. Criterios Principales de Inclusión y Exclusión
Criterios
principales de
Inclusión
◆ TVP o EP sintomática confirmadas objetivamente
◆ Tratamiento previo durante 6–12 meses con un AVK o ACOD
◆ Sin interrupción del tratamiento previo antes de la aleatorización durante >7
días
Criterios
principales de
exclusión
◆ Requisito para la terapia anticoagulante extendida o terapia antiplaquetaria
◆ Contraindicación para continuar con tratamiento anticoagulante
◆ Depuración de creatinina <30 ml/min
Weitz JI et al, N Engl J Med 2017:doi:10.1056/NEJMoa1700518

13. Objetivos Primarios y Secundarios del estudio
⧫ Objetivos de Eficacia:
• Primaria: ETV recurrente*
• Secundario: ETV recurrente, IM, EVC isquémico y ES fuera del SNC
• Otros objetivos de eficacia: IM, EVC isquémico, trombosis venosas en otros sitios diferentes de las
extremidades inferiores y mortalidad por todas las causas
⧫ Objetivos de Seguridad
• Primario/Principal: Hemorragia mayor#
• Hemorragia no mayor clínicamente relevante#
• Hemorragia mayor y no mayor clínicamente relevante#
• Hemorragia no mayor asociada con la interrupción del tratamiento en estudio por >14 días
#Weitz JI et al, N Engl J Med 2017:doi:10.1056/NEJMoa1700518
*TVP/EP sintomática recurrente mortal o no-mortal, Fatal or
non-fatal symptomatic recurrent DVT/PE incluida la muerte
inexplicable donde PE no puede ser excluido
*definida de acuerdo a los criterios de la Sociedad
Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH)

14. Flujograma de pacientes
Asignados aleatoriamente
N=3396
1127
1136 asignados a
rivaroxabán 10 mg
1139 asignados a
Aspirina 100 mg
1131
138 interrupción prematura
del tratamiento en estudio *
8 murieron
14 retiraron consentimiento
3 perdida de seguimiento
1107
1121 asignados a
rivaroxabán 20 mg
1063 1069
1046
Incluido en el
análisis por-
protocolo
Incluidos en ITT/
análisis de seguridad
143 interrupción prematura
del tratamiento en estudio *
2 murieron
17 retiraron consentimiento
3 perdida de seguimiento
182 interrupción prematura
del tratamiento en estudio *
7 murieron
16 retiraron consentimiento
4 perdida de seguimiento
8 no tomaron el
medicamento en estudio
9 no tomaron el
medicamento en estudio
14 no tomaron el
medicamento en estudio
*Las principales razones para la interrupción prematura del tratamiento en estudio fueron los eventos adversos , no
apego al tratamiento en estudio, violaciones del protocolo y por resultados en la eficacia o seguridad.
ITT (Intention to treat): AS: todos los pacientes aleatorizados quienes recibieron al menos una dosis del estudio
Weitz JI et al, N Engl J Med 2017:doi:10.1056/NEJMoa1700518

15. Características Clínicas*
Variable Rivaroxaban 20 mg
(n=1107)
Rivaroxaban 10 mg
(n=1127)
Aspirina 100 mg
(n=1131)
Masculino, n (%) 602 (54.4) 620 (55.0) 643 (56.9)
Edad, (media años ±DS) 57.9±14.7 58.8±14.7 58.8±14.7
IMC, n (%) <30 kg/m2 712 (64.3) 751 (66.6) 756 (66.8)
≥30 kg/m2 394 (35.6) 376 (33.4) 375 (33.2)
Depuración de creatinina,
n (%)
<30 ml/min 1 (0.1) 2 (0.2) 1 (0.1)
30–<50 ml/min 40 (3.6) 49 (4.3) 63 (5.6)
50–<80 ml/min 279 (25.2) 302 (26.8) 277 (24.5)
≥80 ml/min 787 (71.1) 774 (68.7) 790 (69.8)
*Differences in baseline characteristics were not significant; SD, standard deviation
Weitz JI et al, N Engl J Med 2017:doi:10.1056/NEJMoa1700518
IMC= Índice de masa corporal

16. Característica Clínicas*
Variable Rivaroxaban 20 mg
(n=1107)
Rivaroxaban 10 mg
(n=1127)
Aspirin 100 mg
(n=1131)
Evento índice, n (%) TVP 565 (51.0) 565 (50.1) 577 (51.0)
EP 381 (34.4) 381 (33.8) 366 (32.4)
Ambos 155 (14.0) 179 (15.9) 181 (16.0)
Asintomática o
no confirmada
6 (0.5) 2 (0.2) 7 (0.6)
Clasificación del evento índice
ETV, n (%)
No- provocada 441 (39.8) 480 (42.6) 468 (41.4)
Provocada 666 (60.2) 647 (57.4) 663 (58.6)
Historia previa de ETV, n (%) 198 (17.9) 197 (17.5) 194 (17.2)
Trombofilia conocida, n (%) 79 (7.1) 74 (6.6) 70 (6.2)
Cáncer activo, n (%) 25 (2.3) 27 (2.4) 37 (3.3)
Duración de la droga en estudio
(mediana en días, IQR)
349 (189-362) 353 (190-362) 350 (186-362)
*Differences in baseline characteristics were not significant; DVT, deep vein thrombosis; PE, pulmonary
embolism; VTE, venous thromboembolism, IQR, Interquartile range
Weitz JI et al, N Engl J Med 2017:doi:10.1056/NEJMoa1700518

17. EFICACIA Hazard Ratio “Cuando el riesgo varía a lo largo del tiempo”
66%
(80 – 41%)
74%
(86 – 53%)

18. Rivaroxabán ambas dosis proporcionaron Superioridad en la reducción de
ETV recurrente comparado con AAS
Número de pacientes en riesgo
Rivaroxaban 20 mg od 1107 1102 1095 1090 1084 1079 997 876 872 860 794 718 0
Rivaroxaban 10 mg od 1126 1124 1119 1118 1111 1109 1029 890 886 867 812 723 0
ASA 100 mg od 1131 1121 1111 1103 1094 1088 1010 859 857 839 776 707 0
Intention-to-treat analysis
Weitz JI et al, N Engl J Med 2017:doi:10.1056/NEJMoa1700518
AAS 100 mg 1xd
Rivaroxabán 20 mg 1xd
Rivaroxabán 10 mg 1xd
Días
0
1
2
3
4
5
Incidencia
Acumulativa
(%)
1 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 367
Rivaroxaban 20 mg 1xd vs AAS
17/1107 (1.5%) vs 50/1131 (4.4%)
HR=0.34 (95% CI 0.20–0.59), p<0.001
Rivaroxaban 10 mg 1xd vs AAS
13/1127 (1.2%) vs 50/1131 (4.4%)
HR=0.26 (95% CI 0.14–0.47), p<0.001
NNT=33
NNT=30
66%
74%

19. Primary Efficacy Outcome Results Components
4.4
2.6
1.7
0.0
0.2
1.2
0.6
0.4
0.1 0.0
1.5
0.8
0.5
0.0
0.2
0
1
2
3
4
5
Recurrent VTE DVT PE DVT + PE Fatal VTE
Incidence
(%)
ASA 100 mg od (n=1131)
Rivaroxaban 10 mg od (n=1127)
Rivaroxaban 20 mg od (n=1107)
Composite Components
Intention-to-treat analysis. *p<0.001 versus ASA 100 mg od
Weitz JI et al, N Engl J Med 2017:doi:10.1056/NEJMoa1700518
*
*

20. Los puntos finales de eficacia se reducen con ambas dosis de Rivaroxaban
frente a AAS
5.0 4.9 5.0
5.6
1.6
1.3 1.4
1.9
1.7
2.1
1.8
2.0
0
1
2
3
4
5
6
ETV recurrente, IM,
iEVC isquémico o ES
ETV recurrente,
mortalidad por todas las causas
ETV recurrente, trombosis venosa
en otros sitios
ETV recurrente, IM, EVC isquémico
o trombosis venosa en otros sitios
Incidencia
(%)
AAS 100 mg 1xd (n=1131) Rivaroxaban 10 mg 1xd (n=1127) Rivaroxaban 20 mg 1xd (n=1107)
* * * * * * * *
Intention-to-treat analysis. *p<0.001 versus ASA 100 mg od
Weitz JI et al, N Engl J Med 2017:doi:10.1056/NEJMoa1700518

21. Safety analysis. No events after Day 360 up to Day 480
Weitz JI et al, N Engl J Med 2017:doi:10.1056/NEJMoa1700518
Las Tasas de Hemorragia Mayor fueron ≤0.5% y Similar al AAS
0
1
2
4
5
Cumulative
incidence
(%)
3
Days
ASA 100 mg 1xd
Rivaroxaban 20 mg 1xd
Rivaroxaban 10 mg 1xd
Rivaroxaban 20 mg 1xd vs AAS
6/1107 (0.5%) vs 3/1131 (0.3%)
HR=2.01 (95% CI 0.50–8.04),
p=0.32
Rivaroxaban 10 mg 1xd vs AAS
5/1127 (0.4%) vs 3/1131 (0.3%)
HR=1.64 (95% CI 0.39–6.84),
p=0.50
1 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Number of patients at risk
Rivaroxaban 20 mg od 1107 1081 1063 1048 1036 1024 963 818 801 780 712 642 449
Rivaroxaban 10 mg od 1126 1103 1080 1070 1058 1046 988 823 812 790 733 653 469
ASA 100 mg od 1131 1096 1075 1058 1040 1023 970 800 791 768 709 645 445

22. Ambas dosis de Rivaroxaban redujeron la recurrencia de ETV versus AAS
en un amplio espectro de pacientes
Rivaroxaban
20 mg 1xd
(n=1107)
Rivaroxaban
10 mg 1xd
(n=1127)
AAS
100 mg 1xd
(n=1131)
ETV recurrente, todos los pacientes, n/N (%) 17/1107 (1.5) 13/1127 (1.2) 50/1131 (4.4)
Perfil de riesgo, n/N (%)
Evento índice no provocado 8/441 (1.8) 7/480 (1.5) 26/468 (5.6)
Evento índice provocado 9/666 (1.4) 6/647 (0.9) 24/663 (3.6)
Historia de ETV previa, n/N (%)
Si 3/198 (1.5) 2/197 (1.0) 17/194 (8.8)
No 14/909 (1.5) 11/930 (1.2) 33/937 (3.5)
Duración de la anticoagulación previa a la asignación aleatoria, n/N (%)
<9 meses 12/774 (1.6) 7/782 (0.9) 35/793 (4.4)
≥9 meses 5/333 (1.5) 6/345 (1.7) 15/338 (4.4)
Weitz JI et al, N Engl J Med 2017:doi:10.1056/NEJMoa1700518

23. Las principales tasas de hemorragia fueron similares en diferentes
subgrupos de pacientes
Rivaroxaban
20 mg 1xd
(n=1107)
Rivaroxaban
10 mg 1xd
(n=1127)
ASA
100 mg 1xd
(n=1131)
Hemorragia mayor, todos los pacientes, n/N (%) 6/1107 (0.5) 5/1127 (0.4) 3/1131 (0.3)
Perfil de Riesgo, n/N (%)
No-provocado 4/441 (0.9) 2/480 (0.4) 1/468 (0.2)
Provocado 2/666 (0.3) 3/647 (0.5) 2/663 (0.3)
Historia previa de ETV, n/N (%)
Sí 2/198 (1.0) 0/197 (0.0) 1/194 (0.5)
No 4/909 (0.4) 5/930 (0.5) 2/937 (0.2)
Duración de anticoagulación previo a la asignación aleatoria, n/N (%)
<9 meses 3/774 (0.4) 3/782 (0.4) 3/793 (0.4)
≥9 meses 3/333 (0.9) 2/345 (0.6) 0/338 (0)
Weitz JI et al, N Engl J Med 2017:doi:10.1056/NEJMoa1700518

25. Ambas dosis de Rivaroxaban redujeron las tasas de ETV recurrentes
y el riesgo de hemorragia fue similar en comparación con AAS
Efficacia*
*Intention-to-treat analysis; #safety analysis; ‡no events after Day 360 up to Day 480
Weitz JI et al, N Engl J Med 2017:doi:10.1056/NEJMoa1700518
0
1
2
4
5
3
Days‡
ASA
100 mg od
Rivaroxaban 20 mg od
Rivaroxaban 10 mg od
1 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Cumulative
incidence
(%)
Rivaroxaban 20 mg od vs ASA
6/1107 (0.5%) vs 3/1131 (0.3%)
HR=2.01 (95% CI 0.50–8.04), p=0.32
Rivaroxaban 10 mg od vs ASA
5/1127 (0.4%) vs 3/1131 (0.3%)
HR=1.64 (95% CI 0.39–6.84), p=0.50
Hemorragia mayor#
ASA 100 mg od
Rivaroxaban 20 mg od
Rivaroxaban 10 mg od
Days
0
1
2
3
4
5
Cumulative
incidence
(%)
1 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 367
Rivaroxaban 20 mg od vs ASA
17/1107 (1.5%) vs 50/1131
(4.4%)
HR=0.34 (95% CI 0.20–0.59),
p<0.001
Rivaroxaban 10 mg od vs ASA
13/1127 (1.2%) vs 50/1131
(4.4%)
HR=0.26 (95% CI 0.14–0.47),
p<0.001

26. ANALISIS DE SUBGRUPOS

27. ANALISIS DE SUBGRUPOS

28. Resumen y Conclusiones
⧫ En pacientes con ETV sintomática quienes completaron 6 a12 meses de tratamiento y con “equipoise”
en cuanto a la necesidad para extender el tratamiento
• Ambas dosis de rivaroxabán (20 o 10 mg una vez al día) son superiores a aspirina en el objetivo primario de
eficacia y objetivos de eficacia, con tasas similares de hemorragia
• Comparado con aspirina, NNT (número necesario para tratar) con rivaroxabán 20 o 10 mg en un año para
prevenir un evento de ETV sin incremento en hemorragia es 33 y 30, respectivamente
• Resultados consistentes en los subgrupos de pacientes
⧫ Rivaroxabán 10 mg una vez al día proporciona una opción adicional para la extensión del Tratamiento
de la ETV
• Los pacientes que requieren dosis terapéutica de anticoagulante fueron excluídos del estudio y pueden
necesitar la extensión del tratamiento con 20 mg una vez al día de rivaroxaban
*Number needed to treat (NNT) compared with aspirin for primary efficacy outcome up to 1 year
Weitz JI et al, N Engl J Med 2017:doi:10.1056/NEJMoa1700518