Lo mejor del Congreso ACC Washington 2017. Lo mejor en dislipemias

Lo mejor del Congreso ACC Washington 2017
Lo mejor de la ACC 2017 en
DISLIPEMIA
Vicente Arrarte Esteban
Cardiólogo HGU Alicante

A pesar de inflamación de causa infecciosa, Los Tsimame tiene bajos niveles de enfermedad
CV.
La dieta, la actividad física, los niveles bajos de colesterol, el bajo consumo de tabaco y la TA
baja son los principales implicados en estos buenos resultados.

2004

Bococizumab reduce cerca del 60% el valor del LDL.
Reduce, además morbilidad al cumplir el objetivo primario del combinado de muerte CV,
infarto miocardio, ictus no fatal, pero solo en el estudio SPIRE 2 (niveles>100 mg/dl), ya
que el SPIRE 1 no se cumple (niveles basales <70 mg/dl).
Además, la presencia de:
 Desarrollo de anticuerpos que hace perder eficacia al fármaco en la evolución.
 Diferencia interindividual en la respuesta al fármaco.
 Suspensión precoz del estudio por el promotor.
hizo necesaria la retirada de la investigación sobre el fármaco.

FOURIER
Further cardiovascular
OUtcomes Research with PCSK9
Inhibition in subjects with
Elevated Risk
MS Sabatine, RP Giugliano, AC Keech, N Honarpour,
SM Wasserman, PS Sever, and TR Pedersen,
for the FOURIER Steering Committee & Investigators
American College of Cardiology – 66th Annual Scientific Session
Late-Breaking Clinical Trial
March 17, 2017
Objetivos: En pacientes con enfermedad cardiovascular estabilizada en tratamiento
correcto con estatinas.
 Estudiar si la adición de evolocumab reduce la incidencia de principales eventos CV.
 Examinr la seguridad y tolerabilidad de evolocumab a largo plazo.
 Investigar la eficacia y seguridad en niveles nunca estudiados (<30 mg/dl).

Diseño del estudio
Evolocumab SC
140 mg Q2W or 420 mg QM
Placebo SC
Q2W or QM
LDL-C ≥70 mg/dL or
non-HDL-C ≥100 mg/dL
Follow-up Q 12 weeks
Screening, estabilizacion de tratamiento lipídico, y período de preinclusión
con terapia con estatina de moderado o alta intensidad (± ezetimibe)
27,564 pacientes de alto riesgo con enfermedad CV estable (infarto de
miocardio previo, ictus previo o enfermedad vascular periférica sintomática).
RANDOMIZACIÓN
DOBLE CIEGO
Sabatine MS et al. Am Heart J 2016;173:94-101

Endpoints
• Eficacia
– Objetivo primario: Muerte CV, infarto de miocardio, infarto cerebral, hosp. for
AI, o revascularización coronaria.
– Objetivo secundario: Muerte CV, infarto de miocardio o infarto cerebral.
• Seguridad
– AEs/SAEs
– Eventos of interés tales como afectación muscular, nueva aparición de
diabetes y afectación neurocognitiva.
– Desarrollo de anticuerpos anti-evolocumab.
Sabatine MS et al. Am Heart J 2016;173:94-101

27,564 pacientes randomizados en 1242 centros
en 49 paísis entre 2/2013 – 6/2015
Reclutamiento global
An Academic Research Organization of
Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School Sabatine. ACC 2017

Randomizados 27,564 pacientes
Evolocumab
(N=13,784)
Placebo
(N=13,780)
Discontinuación
permantente
5.6%/yr 5.8%/yr
Retirada de
consentimiento
0.29%/yr 0.35%/yr
Pérdida de seguimiento 5 patients 13 patients
Seguimiento medio 26 meses (IQR
22-30)
Seguimiento
2907 pacientes alcanzaron objetivo
principal
1829 pacientes alcanzaron objetivo
secundario
Characteristic Value
Age, edad (SD) 63 (9)
Hombres (%) 75
Tipo de enf CV(%)
Infarto miocardio 81
Infarto cerebral
(no hemorrágico)
19
Enf art periférica
sintomática
13
FRCV(%)
Hipertensión 80
Diabetes mellitus 37
Fumador 28
Adaptado de Sabatine. ACC 2017

Terapia lipídica y niveles basales
Characteristic Value
Uso de estatinas (%)*
Alta intensidad 69
Moderada intensidad 30
Uso de ezetimibe (%) 5
Medidas lípidicas medias (IQR) – mg/dL
LDL 92 (80-109)
Colesterol total 168 (151-189)
HDL 44 (37-53)
Triglicéridos 133 (100-182)
Pooled data; no differences between treatment arms
* Por protocolo, el mínimo permitido de estatina era atorvastatina 20 mg/día.

Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168
LDLCholesterol(mg/dl)
Weeks
LDL Cholesterol
Evolocumab
(median 30 mg/dl, IQR 19-46 mg/dl)
Placebo
59% mean reduction (95%CI 58-60), P<0.00001
Absolute reduction: 56 mg/dl (95%CI 55-57)

0%
2%
4%
6%
8%
10%
12%
14%
16%
Primary Endpoint
Evolocumab
Placebo
Months from Randomization
CVDeath,MI,Stroke,
HospforUA,orCorRevasc
0 6 12 18 24 30 36
Hazard ratio 0.85
(95% CI, 0.79-0.92)
P<0.0001 12.6%
14.6%

0%
1%
2%
3%
4%
5%
6%
7%
8%
9%
10%
Key Secondary Endpoint
CVDeath,MI,orStroke
0 6 12 18 24 30 36
Hazard ratio 0.80
(95% CI, 0.73-0.88)
P<0.00001
Evolocumab
Placebo
7.9%
9.9%

Resultados
Endpoint
Evolocumab
(N=13,784)
Placebo
(N=13,780) HR (95% CI)
3-yr Kaplan-Meier rate
CV death, MI, or stroke 7.9 9.9 0.80 (0.73-0.88)
Muerte CV 2.5 2.4 1.05 (0.88-1.25)
Muerte por infarto mioc. 0.26 0.32 0.84 (0.49-1.42)
Muerte por infarto cerebral 0.29 0.30 0.94 (0.58-1.54)
Otras causas de muerte 1.9 1.8 1.10 (0.90-1.35)
Infarto de miocardido 4.4 6.3 0.73 (0.65-0.82)
Infarto cerebral 2.2 2.6 0.79 (0.66-0.95)

Disminución de LDL y muerte CV
# of CV Deaths
Trial Year More
Intensive
Rx Arm
Less
Intensive
Rx Arm
HR (95% CI)
PROVE-IT TIMI 22 2004 27 36 0.74 (0.45-1.22)
A2Z 2004 86 111 0.76 (0.57-1.01)
TNT 2005 101 127 0.80 (0.61-1.03)
IDEAL 2005 223 218 1.03 (0.85-1.24)
SEARCH 2010 565 572 0.99 (0.88-1.11)
IMPROVE-IT 2015 538 537 1.00 (0.89-1.13)
Summary 1540 1601 0.96 (0.90-1.03)
More intensive
therapy better
Less intensive
therapy better
0.2 0.5 1 2 5NEJM 2004;350:1495-504
JAMA 2004;292:1307-16
NEJM 2005;352:1425-35
JAMA 2005;294:2437-45
Lancet 2010;376:1658-69
NEJM 2015;372:2387-97
No beneficios claros en mortalidad CV

0%
2%
4%
6%
8%
0%
2%
4%
6%
8%
Landmark Analysis
Evolocumab
Placebo
CVDeath,MI,Stroke
0 3 9 12 24 30 366 12 18
16% RRR
HR 0.84 (95%CI 0.74-0.96)
P=0.008
25% RRR
HR 0.75 (95%CI 0.66-0.85)
P<0.00001
0%
2%
4%
6%
8%
0%
2%
4%
6%
8%
Fatal or Nonfatal MI or Stroke
Evolocumab
Placebo
FatalorNonfatalMIorStroke
0 3 9 12 24 30 366 12 18
19% RRR
HR 0.81 (95%CI 0.70-0.93)
P=0.003
33% RRR
HR 0.67 (95%CI 0.59-0.77)
P<0.00001
Comparison to Cholesterol
Treatment Trialists Collaboration
Major Coronary Events
Stroke
Coronary revascularization
Major Vascular Events
0.78 (0.70-0.86)
0.77 (0.66-0.91)
0.75 (0.67-0.84)
0.77 (0.73-0.82)
Lipid-lowering therapy better Lipid-lowering therapy worse
Hazard Ratio (95% CI) per 1 mmol/L reduction in LDL-C
2.01.0
CTTC Meta-analysis Year 2
CTTC data from Lancet 2010;376:1670-81
0.5
Pacientes por cuartiles según su LDL-C
P<0.0001
Q1
Q3
Q2
Q3
Q2
Q4
Q1
Q4
Placebo
Evolocumab

Article available at www.nejm.org
Slides available at www.TIMI.org
En pacientes con enfermedad CV conocida:
La inhibición de PCSK9 con evolocumab reduce de forma segura y significativa eventos
principales CV cuando se añade a estatinas, incluso en niveles no estudiados hasta ahora.
NNT>50 y un precio alto obliga
a individualizar, priorizando en
pacientes de muy alto riesgo CV
con niveles elevados a pesar de
la terapia previa de
estatina+ezetimibe.

Seguridad
Evolocumab
(N=13,769)
Placebo
(N=13,756)
Adverse events (%)
Any 77.4 77.4
Serious 24.8 24.7
Allergic reaction 3.1 2.9
Injection-site reaction 2.1 1.6
Treatment-related and led to d/c of study drug 1.6 1.5
Muscle-related 5.0 4.8
Cataract 1.7 1.8
Diabetes (new-onset) 8.1 7.7
Neurocognitive 1.6 1.5
Laboratory results (%)
Binding Ab 0.3 n/a
Neutralizing Ab none n/a
New-onset diabetes assessed in patients without diabetes at baseline; adjudicated by CEC

Desarrollo del estudio y resultados:
Se usó el test neuropsicológico de Cambridge (CANTAB) valorándolo a las 6, 12, 24, 48
semanas y a la finalización del estudio.
Adaptado de Guiuliano. ACC 2017

En pacientes con enfermedad CV conocida seguidos durante 20 semanas:
No existen diferencias entre evolocumab y placebo en batería de preguntas de tests cognitivos,
eventos adversos o deterioro referido por el paciente, incluso en niveles inferior a 30 mg/dl.
Adaptado de Giuliano. ACC 2017

Adaptado deRay. ACC 2017

Adaptado de Ray. ACC 2017

Dos dosis de 300 mg y luego repetir dosis cada 6 meses es efectivo.
 Reduce LDL superior al 50%.
 No hay variabilidad en la respuesta.
 El daño de la inyección es bajo al reducise el número.
 Oportunidad de mejora de la adherencia.
La molécula se adentra en la fase III de estudio con ORION-4, estudio de eventos en pacientes
con LDL por encima de 130 mg/dl.

nfusión de un mimético de HDL (hasta 10 dosis utilizadas):
 No obtiene mejoría en aterosclerosis coronaria (progresión medida por IVUS) después de
un síndrome coronario agudo con su utilización.

Adaptado de Kosiborod. ACC 2017
Distribución por países del uso de ISGLT2

Adaptado de Kosiborod. ACC 2017
Resultados

En un estudio largo de vida real, en 6 países con pacientes en tratamiento por
diabetes tipo 2, el tratamiento de ISGLT2 versus tratamiento con resto de
antidiabéticos se asoció con marcada reduccion (en torno al 50%) de:
 Insuficiencia Cardiaca.
 Toda causa de muerte.
 Hospitalización por IC o muerte por cualquier causa.
 INCONTESTABLE

Randomized Placebo Controlled Trial of
Closed Loop Stimulation in Recurrent Reflex
Vasovagal Syncope. SPAIN Study.
Gonzalo Baron-Esquivias MD, PhD, FESC.
Carlos A. Morillo, MD, FRCPC, FACC, FHRS, FESC
Angel Moya-Mitjans MD, PhD, FESC
Jesus Martinez-Alday MD, PhD
Ricardo Ruiz-Granell MD, PhD
Javier Lacunza-Ruiz MD.
Roberto Garcia-Civera MD, PhD
Encarnacion Gutierrez-Carretero MD, PhD
Rafael Romero-Rodriguez MD

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