Este documento discute la repercusión cognitiva de varios trastornos neuropediátricos asociados con epilepsias precoces. Las epilepsias precoces, especialmente cuando persisten las crisis, tienen un efecto negativo en el desarrollo cognitivo del cerebro inmaduro. Factores como la duración de las crisis, la demora en el tratamiento, y el uso de ciertos fármacos antiepilépticos como fenobarbital y valproato empeoran los resultados cognitivos. Un diagnóstico y tratamiento tempranos son importantes para

1. TRASTORNOS NEUROPEDIÁTRICOS ASOCIADOS
Repercusión cognitiva de las epilepsias precoces
J.L. Herranz
REPERCUSIÓN COGNITIVA DE LAS EPILEPSIAS PRECOCES
Resumen. Introducción. Periódicamente se suscita el debate sobre la inocuidad o la nocividad de las crisis epilépticas preco-
ces sobre el cerebro en desarrollo. Desarrollo. Se valoran los resultados de los estudios clínicos que refieren la evolución cog-
nitiva a largo plazo de los niños que padecieron epilepsias precoces, es decir, en niños con inmadurez cerebral: epilepsias
neonatales, síndrome de West, síndrome de Dravet, epilepsia mioclónica benigna de la infancia, epilepsia mioclonicoastática
y síndrome de Lennox-Gastaut, y también se refiere la influencia nociva de algunos fármacos antiepilépticos, como el feno-
barbital y el valproato, en el cerebro inmaduro. Conclusión. La repercusión negativa de las epilepsias precoces en el cerebro
inmaduro es indudable, con menoscabo, a veces muy intenso, del desarrollo cognitivo, por lo que se hacen las siguientes reco-
mendaciones: diagnóstico electroclínico precoz, tratamiento inmediato, cambio ágil de fármaco si persisten las crisis, evitar
el fenobarbital y el valproato, y ensayar otros fármacos o compuestos que han demostrado tener un efecto neuroprotector en
los estudios experimentales. [REV NEUROL 2007; 44 (Supl 3): S43-5]
Palabras clave. Epilepsias precoces. Evolución cognitiva. Fármacos antiepilépticos. Inmadurez cerebral.
INTRODUCCIÓN to en tela de juicio la benignidad de las convulsiones neonatales
Periódicamente se suscita el debate sobre la inocuidad o nocivi- familiares benignas en un estudio en el que se refiere retraso
dad de las convulsiones durante los primeros años de vida, en el mental al menos en un miembro de cuatro de las 10 familias con
que destacan las editoriales que, en 1997 y bajo el epígrafe ‘Con- confirmación genética de la enfermedad [10].
troversias en epilepsia’, defendieron Wasterlain [1] –que consi- Absolutamente diferente es la evolución de los niños con
deraba que las convulsiones recidivantes eran perjudiciales para síndromes epilépticos neonatales graves –encefalopatía epilép-
el cerebro inmaduro– y Camfield [2] –que subrayaba la inocui- tica neonatal y síndrome de Ohtahara–, en parte por los factores
dad de éstas–. Dicha controversia, sin embargo, es difícil de so- etiológicos de éstos, que condicionan la muerte precoz de los
lucionar solamente con estudios clínicos, habida cuenta de que niños en el 50% de casos, pero en parte también por la intratabi-
son múltiples los factores que pueden contribuir a la afectación lidad de dichos pacientes, con padecimiento de crisis diarias
cognitiva en los niños con epilepsia, además de las propias crisis muy frecuentes, que influyen también de manera deletérea en
convulsivas, las malformaciones o lesiones cerebrales subyacen- sus funciones cognitivas. De hecho, todos los niños que no fa-
tes, e incluso los fármacos antiepilépticos. Por estos motivos, llecen evolucionan con un retraso cognitivo grave.
aun teniendo en cuenta las limitaciones para extrapolar los datos
experimentales, deben aceptarse los resultados de estudios re-
cientes que confirman las alteraciones anatómicas, bioquímicas SÍNDROME DE WEST
y cognitivas de diversos modelos de convulsiones aisladas y de La bibliografía más abundante se refiere al síndrome de West, y
estados convulsivos inducidos en ratas [3,4]. en todos los estudios se destaca que la afectación cognitiva está
De hecho, numerosos estudios clínicos subrayan que la re- directamente relacionada con la duración de los espasmos. Lom-
percusión cognitiva de las epilepsias es tanto mayor cuanto me- broso [11], en un estudio prospectivo no aleatorizado de 90 pa-
nor sea la edad de los niños que las padecen, es decir, menor su cientes, resalta la influencia decisiva del inicio del tratamiento
maduración cerebral [5-9]. Esto resulta especialmente evidente con hormona adrenocorticotropa (ACTH) en niños con síndrome
cuando se valora la evolución cognitiva de los niños con epilep- de West, al obtener la normalidad cognitiva el 52% de los niños
sias precoces. con tratamiento precoz frente al 27%. Koo et al [12] refieren que
los factores de riesgo de retraso mental en 57 niños con síndrome
de West son el déficit neurológico previo, la demora en iniciar el
EPILEPSIAS NEONATALES tratamiento, la mala respuesta a la ACTH y la persistencia de la
Durante el período neonatal no se aprecia una repercusión cog- hipsarritmia. Riikonen [13] valora la evolución de 147 niños
nitiva en la evolución de los niños con epilepsias benignas, es durante 20-35 años y subraya que la normalidad cognitiva –en
decir, con convulsiones neonatales benignas o convulsiones 17%– o el retraso mental leve –en 7,4%– se detecta en casos crip-
neonatales familiares benignas, síndromes epilépticos con esca- togénicos, con desarrollo psicomotor previo normal, con menor
sa frecuencia de crisis y durante poco tiempo, generalmente retraso en el inicio del tratamiento y con buena respuesta a éste.
menos de seis semanas. Sin embargo, recientemente se ha pues- Gaily et al [14] aprecian la normalidad cognitiva en 12 de
18 niños con síndrome de West criptogénico (es decir, con des-
Aceptado: 24.04.07. arrollo previo normal) y retraso mental en los otros cinco, los
Servicio de Neuropediatría. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla.
cuales tuvieron espasmos con una duración media de 37 días los
Universidad de Cantabria. Santander, Cantabria, España. primeros y de 60 días los segundos, e hipsarritmia de 39 días
Correspondencia: Dr. José Luis Herranz. Servicio de Neuropediatría. Hos- frente a 52 días.
pital Universitario Marqués de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Avda. En 18 niños con síndrome de Down, Eisermann et al [15]
Valdecilla, s/n. E-39008 Santander (Cantabria). E-mail: pedhfj@humv.es señalan que cuanto más se demora la respuesta favorable al tra-
© 2007, REVISTA DE NEUROLOGÍA tamiento, menor es el cociente intelectual y mayor el riesgo de
REV NEUROL 2007; 44 (Supl 3): S43-S45 S43

2. J.L. HERRANZ
autismo, e insisten en la importancia del tratamiento inmediato EPILEPSIA MIOCLONICOASTÁTICA
del síndrome de West. (SÍNDROME DE DOOSE)
Kivity et al [16] describen la evolución de 22 niños con sín- La epilepsia mioclonicoastática comienza entre los 18 y 60 me-
drome de West criptogénico tratados durante del primer mes ses de edad en niños con desarrollo psicomotor normal, y en
(grupo precoz) o después (de uno a seis meses y medio, grupo aproximadamente el 58% de casos se consigue el control de las
tardío). En el grupo precoz, todos tuvieron un cociente intelectual crisis con valproato, benzodiacepinas u otros fármacos, y evolu-
normal frente al 40% del grupo tardío, en el que en los seis que cionan con normalidad cognitiva. Sin embargo, la resistencia
evolucionaron normalmente el tratamiento se instauró a los 1,9 terapéutica del resto y la persistencia de crisis frecuentes induce
meses y en los 9 con retraso mental, a los 3,5 meses (p = 0,014), un retraso mental leve o límite en el 20% de los casos y un retra-
de modo que el pronóstico cognitivo empeora cuando el trata- so cognitivo todavía mayor en el 21% de los niños [27], precisa-
miento se demora más de un mes. mente en los que suelen persistir las convulsiones generalizadas
Goh et al [17] valoran retrospectivamente a 50 niños con tonicoclónicas o clónicas. Estos resultados son similares a los
síndrome de West por esclerosis tuberosa y objetivan un retraso obtenidos por Oguni et al [28].
mental en el 64%. Los factores significativos de riesgo fueron la
duración de los espasmos (p = 0,004), el tiempo transcurrido
entre el inicio del tratamiento y el control clínico (p = 0,02) y la SÍNDROME DE LENNOX-GASTAUT
ausencia de control de otros tipos de crisis diferentes a los es- Con inicio entre los 12 meses y los 7 años, generalmente entre
pasmos (p = 0,00004). los 3 y 5 años de edad, se estima que sólo el 7-10% de los casos
Por último, Rener-Primec et al [18], al valorar a 48 niños de evoluciona a largo plazo con normalidad intelectual. Roger et al
3-13 años que padecieron síndrome de West, con retraso mental [29] reconocen que los siguientes factores son los responsables
en el 39% de los de tipo criptogénico y en el 87% de los sinto- del deterioro progresivo de estos niños: inicio precoz, elevada
máticos, aprecian una correlación entre la duración de la hipsa- frecuencia de crisis tónicas, episodios repetidos de estados no
rritmia superior a tres semanas y el retraso mental, riesgo que convulsivos y actividad electroencefalográfica basal permanen-
sigue incrementándose hasta las seis semanas de mantenimien- temente lenta. Panayiotopoulos [30] refiere algunos de éstos y
to del cuadro electroclínico. considera especialmente deletéreos para las funciones cogniti-
vas: casos sintomáticos, síndrome de West previo, comienzo
precoz de los síntomas, crisis frecuentes, resistencia terapéuti-
SÍNDROME DE DRAVET ca, episodios repetidos de estados de actividad basal lenta y pa-
Todos los trabajos sobre la epilepsia mioclónica grave de la in- roxismos focales o multifocales.
fancia señalan el grave deterioro neurológico y cognitivo de los
niños portadores de esta canalopatía, pero sólo recientemente se
ha realizado un estudio longitudinal [19] de 20 niños con síndro- EFECTO DE LOS FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS
me de Dravet, cuyo cociente de desarrollo era del 60-95% a los Aunque los datos referidos anteriormente manifiestan que la per-
2-3 años y del 25-40% por encima de los 6 años, de manera que sistencia de las crisis epilépticas es uno de los principales facto-
se observaba un declive progresivo del cociente de desarrollo res que contribuyen al menoscabo de las funciones cognitivas de
hasta los 6 años y su estabilización desde entonces. El factor con los niños con epilepsias precoces, no debe menospreciarse la
mayor influencia es la frecuencia de crisis, de modo que la afec- influencia negativa de los fármacos antiepilépticos, indicada en
tación neurocognitiva es mayor cuando los niños padecen más de estudios experimentales como el de Bittigau et al [31], que de-
4-5 crisis al mes. muestra que fenitoína, fenobarbital, diacepam, clonacepam, vi-
gabatrina y valproato causan la neurodegeneración apoptótica en
el cerebro inmaduro de la rata, con concentraciones plasmáticas
EPILEPSIA MIOCLÓNICA BENIGNA Y EPILEPSIA análogas a las utilizadas para el control de las crisis en humanos.
MIOCLÓNICA REFLEJA DE LA INFANCIA De hecho, además de la teratogenicidad potencial de los fár-
Recientemente, Zuberi et al [20] revisaron 116 casos descritos macos antiepilépticos, se ha descrito el retraso intelectual de
en la literatura, que incluían seis casos personales, y analizaban adultos que estuvieron sometidos a fenobarbital en el útero [32],
información suficiente de 77 casos: 25 (37%) de los 67 niños así como un descenso del cociente intelectual de niños normales
con epilepsia mioclónica benigna de la infancia tuvieron retraso tras dos años de tratamiento profiláctico de convulsiones febriles
mental, mientras que no hubo ninguno con retraso entre los 10 con fenobarbital [33], sin normalización en los controles realiza-
niños con epilepsia mioclónica refleja de la infancia. Auvin et al dos varios años después [34]. El menoscabo intelectual se ha re-
[21] también detectaron un retraso mental en el 15% de los ferido igualmente en niños cuyas madres fueron tratadas con
niños con epilepsia mioclónica benigna de la infancia y Dravet valproato durante la gestación [35,36].
et al [22] en el 17,4%, por lo que se sugiere la supresión del
calificativo de ‘benigna’ de este síndrome epiléptico, en el que
se han identificado los siguientes factores de riesgo de afecta- CONCLUSIONES
ción cognitiva: inicio precoz de las mioclonías, retraso en el Los datos referidos de los diversos síndromes epilépticos indican
comienzo del tratamiento, ineficacia del tratamiento y antece- su repercusión negativa en las funciones cognitivas, donde la per-
dentes personales [22-25]. Una vez más, la persistencia de las sistencia de las crisis epilépticas es una de sus principales causas.
crisis es un factor deletéreo en los niños con este cuadro epilép- En efecto, la evolución normal de las funciones cognitivas suele
tico, mientras que evolucionan sin afectación cognitiva los relacionarse con el control precoz y completo de las crisis con
niños con epilepsia mioclónica refleja del lactante, porque su fármacos que no tengan efectos adversos añadidos. Con estas
control clínico con valproato es la norma [26]. premisas se pueden extraer las siguientes recomendaciones:
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3. TRASTORNOS NEUROPEDIÁTRICOS ASOCIADOS
– Establecer el diagnóstico lo antes posible. – Evitar fármacos como fenobarbital o valproato, que son no-
– Instaurar inmediatamente el tratamiento adecuado. civos para el cerebro inmaduro.
– Cambiar a otro fármaco cuando el anterior sea ineficaz, sin – Probar fármacos, como inhibidores de la caspasa, estradiol,
prolongar innecesariamente una evolución deletérea para las endocannabinoides y antioxidantes, que en estudios experi-
funciones cognitivas. mentales han demostrado tener un efecto neuroprotector [37].
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COGNITIVE REPERCUSSION OF EARLY-ONSET EPILEPSIES
Summary. Introduction. From time to time the debate over whether early-onset epileptic seizures are harmless or have harmful
effects on the developing brain reappears. Development. We evaluated the results of clinical studies reporting the long-term
cognitive development of children who suffer from early-onset epilepsies, that is to say, in children with brain immaturity:
neonatal epilepsies, West’s syndrome, Dravet’s syndrome, benign myoclonic epilepsy in infancy, myoclonic-astatic epilepsy
and Lennox-Gastaut syndrome; we also report on the harmful influence of certain antiepileptic drugs, such as phenobarbital
and valproate, on the immature brain. Conclusions. The negative repercussion of early-onset epilepsies on the immature brain
is unquestionable, with sometimes very intense impairment of cognitive development. As a result, we make the following
recommendations: early electro-clinical diagnosis, immediate treatment, timely change of medication if the seizures persist,
avoid phenobarbital and valproate, and try other drugs or compounds that have proved to have neuroprotective effects in
experimental studies. [REV NEUROL 2007; 44 (Supl 3): S43-5]
Key words. Antiepileptic drugs. Brain immaturity. Cognitive development. Early-onset epilepsies.
REV NEUROL 2007; 44 (Supl 3): S43-S45 S45