Este documento resume la biología molecular de la insulino-resistencia. Explica que la insulino-resistencia se refiere a la capacidad disminuida de la insulina para ejercer sus efectos normales y es un factor de riesgo para la diabetes y enfermedades cardiovasculares. Describe que la obesidad abdominal es la causa más común de insulino-resistencia debido a la secreción alterada de hormonas por el tejido adiposo visceral. Finalmente, resume los mecanismos moleculares como la fosforilación anormal

1. Biología molecular de la insulino-resistencia Dr. en C. Erwin Chiquete Biología Molecular en Medicina Medicina Interna Departamento de Medicina Interna • Hospital Civil de Guadalajara “Fray Antonio Alcalde • CUCS • Universidad de Guadalajara

3. Introducción El concepto de resistencia a la insulina se refiere a una capacidad disminuida que tiene esta hormona de ejerces sus acciones normales . Qatani M and Lazar MA. Genes & Dev . 2007

4. Introducción Es un fenómeno presente antes y durante la evolución de la DM2 y en muchos casos de DM1. Se le considera como el primer evento fisiopatológico en el origen de la DM2 y del síndrome metabólico. Su presencia se asocia a un riesgo aumentado, pero no inequívoco de enfermedad vascular.

5. Introducción Lakka HM, et al. JAMA . 2002 Riesgo acumulado, % 0 0 Seguimiento, años Mortalidad por enfermedad cardiovascular RR: 3.55 (IC 95%: 1.96 – 6.43) 5 10 15 2 4 6 8 10 12 P < 0.001 Con síndrome metabólico Sin síndrome metabólico

6. Introducción Dirección General de Epidemiología. SSA. 2006. Lugar Descripción Defunciones % 1 Diabetes mellitus 67,090 13.6 2 Enfermedades isquémicas del corazón 53,188 10.8 3 Cirrosis y otras enfermedades crónicas del hígado 27,566 5.6 4 Enfermedad cerebrovascular 27,370 5.5 5 Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 20,253 4.1 6 Ciertas afecciones originadas en el periodo perinatal 16,448 3.3 7 Accidentes de tráfico de vehículo de motor 15,742 3.2 8 Infecciones respiratorias agudas bajas 14,979 3.0 9 Enfermedades hipertensivas 12,876 2.6 10 Nefritis y nefrosis 11,397 2.3

7. Introducción Se manifiesta de diversas formas, correspondiendo a todas las acciones que tiene la insulina en los tejidos. Sin embargo, el efecto dominante de la resistencia a la insulina es la captación de glucosa subnormal , especialmente por el músculo esquelético y el tejido adiposo. Qatani M and Lazar MA. Genes & Dev . 2007

9. Introducción Es un fenotipo complejo, producto de la herencia multifactorial medio ambiente 50 % genes 50 %

10. Introducción Hipótesis En 1962 Neel propuso el concepto de “genotipo ahorrador”, manifestado como una “oxidación disminuida de las grasas” que le conferiría ventajas a la humanidad, en cuanto a ahorro de energía. El humano es un ser que puede modificar su ecosistema rápidamente, pero no sus genes.

11. Introducción Hipótesis La RI y las alteraciones que derivan de ésta pueden verse como un desorden ecológico, donde una especie capacitada para un ecosistema de carencias padece enfermedad cuando se encuentra en otro de abundancia.

12. Hipótesis La rata israeslí del desierto Psammomys obesus es delgada en su ecosistema natural, pero cuando es sacada de éste y es expuesta a una disposición de alimento ad líbitum desarrolla RI, síndrome X metabólico y finalmente DM2. Introducción

14. Estimación Clínicamente se define a un sujeto como resistente a la insulina cuando su glucemia no desciende como se esperaría en respuesta a una determinada cantidad de esta hormona. La técnica de fijación ( clamp ) euglucémica e Hiperinsulinémica es el estándar de oro para estimar la RI. Introducción

15. Estimación Hasta el momento, la forma más simple de estimar la RI en el contexto clínico es mediante el uso del índice HOMA ( homeostasis model assessment ) que toma en cuenta la insulina y glucosa plasmáticas: Introducción HOMA= glucosa (mmol/L) x insulina (  UI/ml) 22.5 HOMA= glucosa (mg/dL) x insulina (  UI/ml) 405

16. Introducción Estimación La interpretación de los valores de un HOMA dependen de estudios realizados en la población de la que se extraen dichos valores. En México, posiblemente un valor igual o superior a 3 sea un indicador adecuado de RI. Debemos estar pendientes de nuevos criterios para la población mexicana.

19. Origen y mecanismos moleculares

21. La RI puede resultar de diversas condiciones tanto congénitas como adquiridas, pero es el exceso de adiposidad es la más relacionada con la aparición de RI. Origen y mecanismos

23. *RI y obesidad Ferrannini E, et al . J Clin Invest . 1997. Método usado: FEH (“clamp”). Origen y mecanismos IMC Frecuencia <30 kg/m 2 19% 30-35 kg/m 2 26% >35 kg/m 2 60%

24. Bonora E, et al. Diabetes . 1998. Método usado: HOMA. Origen y mecanismos Condición Frecuencia (%) Hipercolesterolemia 53 Hipertensión 58 Hiperuricemia 63 Intolerancia a la glucosa oral 66 DM2 84 Hipertrigliceridemia 84 Colesterol de HDL bajo 88 Síndrome metabólico 95

25. Origen y mecanismos El tejido graso, compuesto por adipocitos, está distribuido en diversas regiones del cuerpo. En 1947 Jean Vague por primera vez describe que la acumulación excesiva de grasa en la región abdominal del cuerpo se relacionaba con hipertensión y dislipidemia, entre otras alteraciones.

26. Origen y mecanismos De hecho, Vague enuncia que la obesidad no es homogénea entre los individuos, habiéndola de tipo androide (central) y ginecoide (periférica). Posteriormente otros estudios revelan que en efecto, la obesidad central es más dañina, en virtud de las alteraciones metabólicas que provoca.

27. Grasa abdominal Grasa subcutánea Grasa intraabdominal Visceral Retroperitoneal Mesentérica Omental von Eyben, et al. Int J Relat Metab Disrod . 2003 Origen y mecanismos

28. RMN de abdomen Origen y mecanismos Grasa subcutánea Grasa visceral Músculos Grasa subcutánea Ventral Dorsal Der. Izq.

29. Origen y mecanismos La cantidad de grasa visceral aumenta con la edad, a la par aumenta la presencia de resistencia a la insulina; todo esto conforme se incrementa el IMC. Estos fenómenos se ven más pronunciados en hombres que en mujeres, sin embargo en éstas después de los 60 años se observa una redistribución de la grasa. von Eyben, et al. Int J Relat Metab Disrod . 2003

30. Origen y mecanismos La visión del tejido adiposo como una glándula endocrina ya se sospechaba desde la década de los 60’s, sin embargo este hecho quedó claro de forma indiscutible en 1994, con el descubrimiento de la leptina. von Eyben, et al. Int J Relat Metab Disrod . 2003

31. TNF  Conversión de andrógenos a estrógenos PAI-1 Angiotensinógeno IGF-1 Leptina Cáncer de mama en latinas Hipertensión Aterosclerosis Disfibrinolisis Síndrome metabólico Diabetes mellitus tipo 2 Resistina IL-6 RBP-4 Conversión de Cortisona a cortisol Origen y mecanismos

33. Origen y mecanismos Los mecanismos moleculares descritos como causantes de RI son diversos y a menudo desconcertantes. Es probable que todos tengan participación, pero es difícil expresarlo cuantitativamente hablando.

35. Origen y mecanismos Dentro de los llamados defectos postreceptor, el fenómeno que básicamente se presenta es una fosforilación anormal del receptor de la insulina u otras proteínas intracelulares que participan en la cascada de eventos como el sustrato del receptor de la insulina (IRS, por sus siglas en inglés).

36. Origen y mecanismos La fosforilación en residuos de tirosina es en general el mecanismo normal activador , mientras que la fosforilación en el a.a. serina suele ser el mecanismo anormal y bloqueador .

37. Origen y mecanismos Insulina Receptor de insulina Erwin Vesículas que contienen GLUT 4 ( ) y otras proteínas como gp160 ( ) Activación normal p85 p110 fosfoinosítido dependiente de cinasas PKB PKC PI3-cinasa Tir Tir IRS-1 Tir

38. Origen y mecanismos Insulina Receptor de insulina Erwin Vesículas que contienen GLUT 4 ( ) y otras proteínas como gp160 ( ) Inhibición por TNF  p85 p110 fosfoinosítido dependiente de cinasas PKB PKC PI3-cinasa Tir Tir IRS-1 Tir TNF  Esfingomielinasa Esfingomielina Ceramida TNF  - R ser cinasa de serina

39. Origen y mecanismos Insulina Receptor de insulina Erwin Vesículas que contienen GLUT 4 ( ) y otras proteínas como gp160 ( ) Niveles de IRS-1 bajos p85 p110 fosfoinosítido dependiente de cinasas PKB PKC PI3-cinasa Tir Tir IRS-1 Tir

40. Origen y mecanismos PKC (inactiva) PKC (activa) DAG AGL Glucosa Acil-Coenzima A Glucosa-6-fosfato Glucosamina Insulina Fructosa-6-fosfato Glucosamina-6-fosfato Receptor de insulina Erwin Vesículas que contienen GLUT 4 ( ) y otras proteínas como gp160 ( ) Vía de la glucosamina Fosforilación en residuos de serina de las subunidades  del receptor ser

41. Origen y mecanismos

42. Normal Afectado (obeso o diabético) Insulina Leptina Captación de glucosa Inhibición del consumo de alimentos Insulina Leptina Más hambre y aumento de adiposidad Captación de glucosa disminuida Resistencia a insulina Resistencia a leptina Genes y RI

44. Genes y RI

46. RI y genes

47. Kaput J and Rodróguez RL (editors). Nutritional Genomics . 2004 Los humanos presentamos pequeñas diferencias físicas y funcionales sencillamente porque poseemos diferencias menores pero substanciales en la estructura de nuestros genes. Esto nos hace funcionar ligeramente diferente. Nuestros genes interactuán con fenómenos externos, para dar un determinado fenotipo. Genes y RI

48. Genes y RI Proteína en crecimento Aminoácidos libres CITOPLASMA Ribosoma incorporando aminoácidos a la cadena peptídica en crecimiento Amino ácidos RNAm RNAm NÚCLEO RNAt trayendo aminoácidos al ribosoma

49. Ambiente A A B C A B C D D Longevidad Genes y RI Genes y muerte por enfermedad vascular

50. Ambiente B A B C A B C D D Longevidad Genes y RI Genes y muerte por enfermedad vascular Irrelevante Irrelevante Perjuicio Beneficio

51. Genes y RI 7 3 1 8 9 2 5 6 1 7 5 4 6 2 3 8 A. Ambiente propicio RI 7 3 1 8 9 2 5 6 1 7 5 4 6 2 3 8 B. Ambiente no propicio

52. Genes y RI Riesgo Existen marcadores genéticos (genes polimórficos) que tienden a presentarse sobretodo en personas con el síndrome metabólico. En algunos de estos polimorfismos se conoce el defecto bioquímico directo relacionado con el síndrome, sin embargo en la mayoría no, lo que establece que se les trate sólo como marcadores.

53. Genes y RI Riesgo Gen Polimorfismo Función del producto génico  3 AR Trp64Arg Receptor para catecolaminas presente en tejido adiposo.  2 AR Arg16, Gln27 Receptor para catecolaminas presente en menor medida en tejido adiposo.  1 AR Arg389 Receptor para catecolaminas presente en menor medida en tejido adiposo. FABP2 Thr54 Proteína que fija ácidos grasos para su absorción intestinal. LPL Asn291Ser Enzima lipasa de lipoproteínas que hidroliza triacilgliceroles.

54. Genes y RI Riesgo Gen Polimorfismo Función del producto génico UCP1 G3826A Proteína desacoplante de la fosforilación oxidativa que funciona como un canal de protones. CAPN10 UCSNP-43 G/G Proteasa neutra activada por calcio; involucrada en movimiento y diferenciación celular, entre otros fenómenos. PPAR  -2 Pro12Ala Receptor gama activado por el proliferador de peroxisomas; involucrado en diferenciación celular y sensibilidad a la insulina. TNFR 2 SSNP, Alelo 2 Receptor del TNF 

55. Lo ineluctable Lo eludible Genes y RI ? genes 50 % RI medio ambiente 50 % RI

56. Conclusiones

58. Gracias