Este documento resume la definición, epidemiología, causas, fisiopatología, manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento del síndrome de Cushing. Define el SC como resultado de la exposición crónica a exceso de glucocorticoides, ya sea por corticosteroides exógenos o una fuente endógena de cortisol. Describe las manifestaciones clínicas, los tests de diagnóstico y los enfoques para establecer la causa subyacente, ya sea adenoma hipofisario, tumor suprarrenal u otra et

1. Síndrome de Cushing
Dr. Daniel Agüero Velásquez
Residente Medicina Interna
Septiembre 2015

2. Definición
• SC resulta de la exposición crónica a exceso de
glucocorticoides, que puede ser desde ya sea
Corticosteroides Exógenos ( Fármacos) o de
una fuente Endógena de cortisol.
• Manifestaciones van desde tipo: subclínica,
cíclica, leve y hasta rápida aparición: variantes
graves.
Nieman et al, J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 1526–40

3. Epidemiología
• Incidencia estimada de 0,2-5,0 por millón de
personas por año.
• Prevalencia de 39 a 79 por millón en diversas
poblaciones.
• Edad Media inicio / diagnóstico fue de 41,4 años.
• Proporción Mujer/Hombre 3: 1.
• Prevalencia Alta, pero variable:
– Dm2 Mal control.
– HTA
– Osteoporosis de inicio temprano.
Steffensen C et al, Neuroendocrinology 2010; 92 (suppl 1): 1–5
Krarup T, Diabetes Metab Res Rev 2012; 28: 219–27.
Chiodini I, Ann Intern Med 2007; 147: 541–48

4. Epidemiología
• En Chile:
– Dos series de pacientes con SC, con una
frecuencia de 6 y 15% respectivamente
– Etiologías reportadas, exógenas : CPCP,
carcinoide bronquial, carcinoide pancreático y
carcinoma maligno de timo.
– Se asemeja a lo descrito en la literatura
internacional (endógena como exógena)
Contreras P, Araya V. 1995.Rev Med Chile; 123; 350-362
González G and cols 1990. Rev Med Chile 118: 979-987

5. Causas Sd. Cushing Endógeno
ACTH Independientes (70-80%) Proporción Edad/SexoM:H
Enfermedad Cushing
- Adenoma Corticotropo
- Hiperplasia Corticotropo
60-70%
* 60-70%
* Muy raro
3º-4ºDécada// 3-5:1
ACTH Ectópico
- Tu Maligno Neuroendocrino
- Tu Benigno Neuroendocrino
- Tu Oculto Neuroendocrino
5 -10%
Aprox 4%
Aprox 6%
Aprox 2%
5º-6ºDécada//0.6-1:1
3º-4ºDécada
CRH Ectópico Muy raro
Lacroix, Lancet 2015; 386: 913–27

6. Causas Sd. Cushing Endógeno
ACTH Dependientes (20-30%) Proporción Edad/SexoM:H
Unilateral Suprarrenal
- Adenoma
- Carcinoma
10 -22%
5 -7%
4º-5ºDécada// 4-8:1
Hiperplasia Suprarrenal Bilateral Macronodular <2% 5º-6ªDécada//2-3:1
Hiperplasia Suprarrenal Bilateral Micronodular <2%
Adenoma o Carcinoma Bilateral Raro 4º-5ºDécada//2-4:1
Lacroix, Lancet 2015; 386: 913–27

7. Fisiopatología
Lacroix, Lancet 2015; 386: 913–27

8. pituitarysociety.org
Fisiopatología

9. Clínica
Porth, Essencials of Pathophysiology; Wolters Kluwer;2011; 9:796

10. ClínicaCLINICA Proporción
Obesidad o Aumento de Peso 95%
Plétora Facial 90%
Cara Luna 90%
Líbido Disminuida 90%
Piel Delgada 85%
Irregularidad Menstrual 80%
HTA 75%
Hirsutismo 75%
Depresión//Labilidad
Emocional
70%
Equimosis con Facilidad 65%
Intolerancia Glucosa 60%
Debilidad 60%
Osteopenia /Fractura 50%
Nefrolitiasis 50%
Pecori Giraldi F, J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 1554–58.

11. Diagnóstico
• Dg Bioquímico de Hipercortisolemia:
– Sospecha clínica
– Ciertos grupos de pacientes sin manifestaciones
clínicas clásicas, Screening podría estar justificado,
como en los pacientes y los hombres con
osteoporosis inexplicable, diabéticos mal
controlados e hipertensos.
Newell-Price; Lancet 2006; 367: 1605–17

12. Diagnóstico
• Los test de Tamizaje validados son los
siguientes:
– Cortisol Libre Urinario 24 horas
– Test de Supresión con 1mg de Dexametasona
– Cortisol Salival Nocturno
• Sensibilidad y Especificidad es Similar.
Elamin MB and cols J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 3746-53

13. Diagnóstico
• Cortisol Libre Urinario de 24 hrs:
– Es la Prueba más fiable
– Sensibilidad 56-100% ; Especifidad depende
población estudiada.
– Valor de corte más de 4 v. Limite superior normal
se considera indicativo de SC
Putignano P and cols. cols J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 4153-57

14. Diagnóstico
• Test Supresión 1mg Dexametasona:
– Test Nugent
– Se administra 1mg dxm oral 23 hrs del día previo
de toma cortisol p; que es a las 8-9 am
– Se aplican varios criterios para supresión normal
(<5mg/dL o <1.8 g/dL)
Findling J and cols J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 1222-26

15. Diagnóstico
Lacroix, Lancet 2015; 386: 913–27

16. Diagnóstico
Falsos Positivos
CBG elevada: Uso Estrogenos;
Embarazo
Condiciones  Metb dxm: Fenitoina,
carbamazepina
Fenobarbital, Rifampicina, OH
ACO
Falsos Negativos
CBG Baja: Enfermos Graves,
Sindrome Nefrótico
Condiciones  Metb dxm:
Insuficiencia Hepática y Renal
Arteaga, 2012 ;Endocrinología Cínica, Cap 11; 97-105

17. Diagnóstico
• Cortisol salival Nocturno:
– Recolecta saliva 23 hrs en 2 días consecutivos
colocando Salivette bajo lengua o mucosa oral por
5 min.
– Las recomendaciones Internacionales:
• Positivo si se obtienen 2 muestras y una al menos es
>0,208 μg/dL (S:100%; E: 91%) * (S:92%: E:96%)
Groschl M and cols. Steroids; 2001; 66: 737-41
Carrol T et al. Endocr Pract 2009; 15: 335-42

18. Diagnóstico
VENTAJAS
Ambulatorio
No requiere Punción venosa ni
recolección de orina y mide Cortisol
Libre
DESVENTAJAS
Variabilidad Intraindividual tanto en
sujetos sanos 12% como Sd. Cushing
46%
Técnica y Valor debe ser validada pro
cada laboratorio
Arteaga, 2012 ;Endocrinología Cínica, Cap 11; 97-105

19. Diagnóstico
• El test de Liddle o test de supresión:
– Con dosis bajas de dxm:
• Utilizar Inconsistencias entre los resultados del CLU y el
test de Nugent.
– Dxm 0,5 mg c/6hrs x 2días Recolectar orina 24hrs
previo y otra 2º día. VN<36μg/24hrs
– Inconveniente: 55% Sensibilidad.
– Medición de cortisol en suero 6 hrs después de la
última dosis de dxm: S. 90% con punto de corte de
1.8 μg/dl
– Es poco recomendable su uso como test diagnóstico
de primera línea
Findling J, Endocrinol Metab Clin N Am 2005; 34: 385–402.

20. Diagnóstico Diferencial
Causas de hipercortisolemia de origen diferente al síndrome de
Cushing endógeno
Trastornos psiquiátricos
Abuso de alcohol y drogas, y abstinencia* Depresión crónica
(unipolar, bipolar)* Trastornos de pánico y fobias // Anorexia
nerviosa
Estrés físico o mental
Intervenciones quirúrgicas. Traumatismos Malnutrición
Hospitalización
Glucocorticoides exógenos (incluidos tópicos o inhalados)
Causas de hipercortisolemia de origen diferente al síndrome de
Cushing endógeno
- Alteraciones endocrino-metabólicas
- Elevación de la globulina transportadora del cortisol
(tratamiento con estrógenos, embarazo, hipertiroidismo)
- Resistencia a los glucocorticoides
- Diabetes mellitus con hipoglicemias frecuentes
- Amenorrea hipotalámica
- Síndrome metabólico
Moreira-Andrés MN, et al Rev Clin Esp 2003;203(3):142-54

21. Establecer Causa
• ACTH Suprimido:
– Propósito ID Causa: Decidir / Determinar un
tratamiento específico
– Exceso sostenido cortisol lleva a supresión CRH y
ACTH de las células corticotropas sanas
– 1º paso Dg. Diferencial SC: medir ACTH pl.
Newell-Price; Lancet 2006; 367: 1605–17

22. Establecer Causa
• Concentración de ACTH pl.(<10 pg/ml)
sugiere una causa suprarrenal ACTH
independiente
• (10 pg / ml y 20 pg / ml) poco claro  Pero si
el SC es de moderada a grave, probable que
sea ACTH dependiente.
• > 20 ACTH dependiente
Newell-Price; Lancet 2006; 367: 1605–17

23. Establecer Causa
• ACTH Independiente:
– TC de las GGSS puede ID su causa
– Lesión sospechosa o  DHEAS
plantea carcinoma adrenal.
– TCAR: Hiperplasia micronodular
bilateral, GGSS no están
agrandados, pero ocupados por
varios pequeños nódulos.
Trastornos 1º Suprarrenales
Adenoma Suprarrenal
Unilateral
Carcinoma
Anormalidades Bilaterales
Macronodulares
Hiperplasia Micronodular
Arnaldi G et al. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 5593–602
Libé R et al Eur J Endocrinol 2010; 163: 129–38.

24. Establecer Causa
• ACTH dependientes:
– Imagen Hipofisis: Sólo confirmación bioquímica SC
dependiente.
– RM T1 gadolinio: Sensibilidad Tu:49%
– RM (SPGR): Sensibilidad 80%
– Mapeo Seno Petroso Bilateral (BIPSS): sin
evidencia de adenoma en RM + si Test como Dxm
alta dosis, CRH, desmopresina (+) INVASIVO
Arnaldi G and cols J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 5593–602

25. Establecer Causa
BIPSS: GOLD Estándar para ID origen ACTH hipofisis vs ectopica; sensibilidad y
especificidad de aprox. 95%
Arnaldi G and cols J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 5593–602

26. Establecer Causa
• Ectópicos:
– TC corte Fino o RM de tórax y abdomen localizan
tumores en el 70-90% de los casos de ACTH
ectópicos.
– Octrescan: Tu-neuroendocrinos expresan
receptores de somatostatina y pueden ser
identificados con indium 111. (S:25%-80%)
– Cromogranina A, ácido 5-hidroxiindolacético,
calcitonina, y gastrina podrían apuntar a dg
tumores ectópica de ACTH.
Isidori AM , J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 371–77.

27. Lacroix, Lancet 2015; 386: 913–27

28. Tratamiento
• Cirugía Hipofisis:
– Resección TE: posterior  concentraciones de ACTH y
cortisol son bajos y es necesario el reemplazo de
glucocorticoides.
– No existe consenso sobre los criterios para remisión, o
si corticoides perioperatorio cambian el pronóstico.
– Remisión Prolongada Postoperatoria (dentro de 7
días) : concentraciones de cortisol <5 mg / dL o si las
concentraciones de CLU <10 a 20 mg / día
Biller BM, J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 2454–62.
Arnaldi G and cols J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 5593–602

29. Tratamiento
• Cirugía Hipofisis:
– Pctes remisión: resolución gradual de los signos SC
y recuperación lenta función de eje
hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) por un año
o más.
– En conjunto Test Nugent seguido por prueba de
desmopresina fue un predictor temprano de
recurrencia cuando ambos ACTH y cortisol
aumentaron en más de un 50% (100% S y 89% E)
Arnaldi G and cols J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 5593–602

30. Tratamiento
• Tasas de remisión inmediata y a largo plazo
disminuyen:
– Macroadenoma
– Eucortisolismo postoperatoria (en ausencia de
tratamiento médico preoperatoria o
postoperatoria)
– Ausencia de tumor en la RM
– Tasa recurrencia aprox. 34%
Arnaldi G and cols J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 5593–602

31. Tratamiento
• Una segunda cirugía pituitaria es una buena
opción cuando el tumor residual es visible o
ha vuelto a crecer.
– Hipopituitarismo es más probable TSS, y tasas de
éxito de la resección son más bajos (50 a 73% vs
81%), sobre todo si no se identifica ningún tumor
(hemihipofisectomía)
Newell-Price; Lancet 2006; 367: 1605–17

32. Inhibidores Esteroidogenesis

33. Inhibidores Esteroidogenesis
Inhibidores Esteroidogenesis DOSIS RAM
Ketoconazol 400–1600 mg/día vo GI; ginecomastia;
hipogonadismo;
hepatoxicidad
Metirapon 0·5–4·5 g/día vo GI; hirsutismo; HTA;
hipokalemia
Mitotan 3–5 g /día vo GI; ginecomastia; IISS;
neurotoxicidad;
hepatoxicidad
Etomidato 0·1–0·3 mg/kg/h ev GI; mioclonias
LCI699 4–100 mg /día vo GI; cefalea; artralgia;
temblor; hipokalemia
Lacroix, Lancet 2015; 386: 913–27

34. Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism (2008) 4, 560-568
LC1699

35. - Estudio Retrospectivo Multicéntrico , Francia
- N: 200
- Todos tratados con ketoconazol 600mg/día como agente único
para el SC, con el objetivo de aclarar la eficacia y tolerancia para
determinar mejor beneficio / riesgo.
- Se controló con CLU: 49,3% normal 25,6% tenía disminución 50%,
y el 25,4% sin cambios.
- 50% mejoría HTA, Dm, Hipokalemia; Aumento Enzimas Hepáticas
13.5%
- 20,5% abandonó tto. Por intolerancia
- CONCLUSIÖN: El ketoconazol es un fármaco eficaz con efectos
secundarios aceptables. Se debe utilizar bajo estrecha vigilancia
de las enzimas hepáticas. La hepatotoxicidad es generalmente
leve y se resuelve después de la retirada del fármaco
Castinetti et al J Clin Endocrinol Metab, 2014, 99(5):1623–1630

36. - 2013
- Estudio Multicéntrico prospectivo
- N:12 inclusión: CLU >1.5 v (Moderado-Severo)
- LCI699 dosis de 4 mg inicio que aumentaba cada 2s hasta 100mg.
El día 70 se media CLU.
- Endpoint 1º: <50% CLU
- Resultados: 12 pacientes alcanzaron el target a los 70d. 11 Incluso
niveles normales. Tto se descontinuo al día 84, se midieron niveles
y en 10 el CLU elevado.
- RAM: fatiga, cefalea, nausea.
- Conclusión: LCI699 fue eficaz y bien tolerado en pacientes con
enfermedad de Cushing inscritos en este estudio
Bertagna and cols J Clin Endocrinol Metab,2014, 99(4):1375–1383

37. Drogas dirigidas a TU-Hipofisiario

38. Drogas dirigidas a TU-Hipofisiario
Drogas dirigidas a TU-
Hipofisiario
DOSIS RAM
Pasireotide 750–2400 μg día sc Hiperglicemia: GI; Colelitiasis
Cabergolina Hasta 7 mg por semana vo GI; riesgo valvulopatía
Acido Retinoico 10–80 mg /día vo GI, atralgias, temblor
cefalea
Lacroix, Lancet 2015; 386: 913–27

39. Innhibicion secreción
ACTH
Disminución secreción
Cortisol
- Cels. tumorales corticotropas
expresan principalmente receptor
somatostatina subtipo 5 (sst), pero
también 2.
- La activación de receptores de
somatostatina reduce la secreción de
hormonas y la proliferación celular
- Pasireotide ha demostrado:
1.- Alta afinidad sstr1,2,3 y 5
2.- Supresión de la secreción de ACTH
in vitro
www.fda.gov

40. - 2012
- Estudio Doble Ciego Randomizado Fase 3
- N: 162. Cushing y CLU sobre 1.5 valor N.
- Un grupo (N: 82) recibió 600 μg; 2º Grupo (N:80) 900 μg sc 2v/día. Los pctes.
Que mantenian CLU <2v valor N. + 3 meses con medicamentos, seguían con
misma dosis. El resto recibió 300 μg adicional 2v/día
- Endpoint 1º: CLU en o por debajo del límite superior del rango normal en 6
meses sin un aumento de la dosis Logrado por 12/82 y 21/80. Principal
RAM: hiperglicemia (118)
- Conclusión: Disminución significativa de niveles de cortisol en pacientes con
Enfermedad de Cushing con Pasireotide, por lo que se apoya su uso potencial
como un tratamiento específico para Adenomas Hipofisarios Corticotropina
secretores.
AnnaMaria Colao et al N Engl J Med 2012;366:914-24

41. Pasireotide
www.fda.gov

42. - 2012
- Estudio Multicéntrico Prospectivo
- N:7 SC ( 3H;4M) 10 mg/día acido retinoico hasta dosis de 80 mg/día
por 6-12m.
- En 5 pctes bajo el CLU
- Conclusión: Tratamiento a largo plazo con ácido retinoico resultó
beneficioso y bien tolerado en 5 de 7 pacientes con enfermedad de
Cushing.
Pecori Giraldi et al J Clin Endocrinol Metab,2012, 97(10):3577–3583

43. Radioterapia
• RDT Hipofisis:
– 1º Línea para candidatos no Qx.
– 2º Línea para Enf. Persistente o Recurrente
después de TSS(en especial si es invasivo y no
resecable Qx)
– Remisión 50%-83% a 6-60 m (media 24m)
seguimiento.
– 2/3 desarrolla Hipopituitarismo
Biller BM J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 2454–62.
Newell-Price; Lancet 2006; 367: 1605–17

44. Adrenalectomía Bilateral:
– Tto. definitivo para SC cuando es necesario
eucortisolismo rápido o cuando otras terapias
han fallado.
– Se deben incluir a mujer premenopáusica que
desea embarazo después de la corrección del SC
– Hasta 25% progresión Tu hipofisiario posterior Qx
– Seguimiento: RM hipofisaria y medición de ACTH,
(Qx antes aparición macroadenoma)
– RDT controversial
– Cavergolina o Pasiteoride podrían ser efectivos.
Lacroix, Lancet 2015; 386: 913–27

45. • Adenoma Unilateral Cortisol Secretor:
– Adrenalectomía minima invasiva
• Anormalidades Bilaterales Macronodulares
– Adrenalectomía Bilateral/ Unilateral
– GPCR aberrante: podría ser bloqueado con
octeotride o pasireotide.
Lacroix, Lancet 2015; 386: 913–27

46. Pronóstico
• Mortalidad SC (causas no malignas) tiene ratio
standard de mortalidad 2-4.
• Causa más común: Cardiovascular.
• Comorbilidad más frecuente:
– Obesidad - TVP
– Diabetes - Depresión/ansiedad
– Dislipidemia - Sepsis
– HTA - Inestabilidad Emocional.
• En muchos pacientes, la calidad de vida sigue
alterada tras la remisión
Lacroix, Lancet 2015; 386: 913–27

47. Sindrome de Cushing
Dr. Daniel Agüero Velásquez
Residente Medicina Interna
Septiembre 2015