Este documento describe las incretinas, hormonas producidas en el intestino en respuesta a los alimentos que ayudan a controlar los niveles de glucosa en la sangre. Las dos principales incretinas son GLP-1 y GIP. Estas hormonas aumentan la producción de insulina y disminuyen la producción de glucagón para mantener los niveles de glucosa. También juegan un papel en la replicación de las células beta. Las incretinas se degradan rápidamente por la enzima DPP-4, por lo que los f

1. INCRETINAS
DELFIRIO FRANCO LOPEZ

2. INCRETINAS
El término “Incretina” fue acuñado desde 1930
por el Dr. LaBarre, para describir la actividad
humoral y secretoria gastrointestinal y su
influencia directa en la secreción endócrina
desde el páncreas para regular el metabolismo
de la glucosa.

3. Incretinas
GLP-1 y GIP
 Son hormonas enteroendócrinas producidas en el intestino en respuesta
a una comida ( es decir, en presencia de glucosa):
GLP-1 (Glucagon like peptide 1)
GIP (Glucose dependent insulinotropic peptide)
 Mantienen el control glucémico aumentando la producción de insulina y
disminuyendo la producción de glucagon en respuesta a una elevación de
la glucemia.
 Estudios experimentales in vitro han demostrado que las incretinas
tienen un papel importante en la replicación de las células beta y en el
descenso de la apoptosis, aunque la relevancia clínica de esto en
pacientes con diabetes tipo 2 es desconocido.

4. Incretinas
 La glucosa oral estimula en mayor medida la secreción de insulina ( en
comparación con la vía IV)
 Las incretinas influyen en la homeostasis de la glucosa a través de acciones
múltiples incluyendo la secreción de insulina dependiente de glucosa, la
supresión del glucagón postprandial, y el retraso del vaciamiento gástrico
Fueron identificadas cuando se descubrió que la glucosa administrada por
vía oral producía mayor estimulación de la liberación de insulina que cuando
se alcanzaba un nivel de glucosa equivalente por infusión intravenosa
Este fenómeno bien descripto se denomina “efecto incretina”
El efecto incretina representa ~60% de la liberación total de insulina luego
de una comida

5. Incretinas
 La enzima DPP 4 es responsable de la degradación rápida de las incretinas
biológicamente activa (en menos de dos minutos).
 En la DM tipo 2, el “efecto incretina” esta ausente o reducido de manera
significativa

6. Incretinas
 La enzima DPP 4 es responsable de la degradación rápida de las incretinas
biológicamente activa (en menos de dos minutos).
 En la DM tipo 2, el “efecto incretina” esta ausente o reducido de manera
significativa

7. GIP:
es un peptido de 42 aminoacidos.
producido en las cel K enteroendocrinas del
duodeno.
es inactivado por la DPP-IV.
el GIP es secretado despues de la ingestion de
nutrientes, funciona con efecto incretina y mejora la
secrecion de insulina dependiente de glucosa.

8. GLP 1:
es un peptido intestinal de 30 aminoacidos producido por las cel L
enteroendocrinas en el ileon distal y colon.
Se secreta minutos despues de que comienza la ingesta y es
controlada a traves de una combinacion de mecanismos neurales y
endocrinos.
es inactivado por DPP-IV. Tanto su inactivacion como su interaccion
renal hacen que tenga una vida media muy corta (minutos).
GLP-1 controla la glucosa sanguinea principalmente estimulando
la secrecion de insulina e inhibiendo la secrecion de glucagon y el
vaciamiento gastrico.
Tambien activa regiones en el SNC importantes para la saciedad.
promueve la expansion de la masa de celula B por estimulacion
de su proliferacion e inhibicion de su apoptosis.

9. Incretinas: Actividad que se superponen en la
homeostasis de la glucosa
Ante la ingesta
de alimentos
GLP-1 GIP
Células beta Células beta
Mejora la secreción Preservación y
de insulina
dependiente de expansión de la masa
glucosa b-celular
a
a
Nauck MA,

10. Efectos del GLP-1: Actividad en el metabolismo
de la glucosa
GLP-1 que se segrega
ante la ingesta de Disminuye el
alimentos excesivo
Promueve la saciedad y trabajo de
reduce el apetito célula
Aumenta la Células alfa
respuesta de ↓ Secreción prandial
la célula de glucagón
Hígado
Células beta Por ↓ Glucagón se
Potencian la secreción reduce la producción
de insulina dependiente hepática de glucosa
de glucosa
Estómago
Ayuda a regular el
vaciamiento gástrico
Nauck MA

11. Efectos del GIP: Actividad en el metabolismo
de glucosa, lípidos y Ca
GIP que se segrega ante
la ingesta de alimentos
Factor óseo anabólico
Tejido adiposo Tejido Adiposo
Captación de glucosa
Estimula la
dependiente de
lipoproteina lipasa
insulina
Nauck MA

12. Fisiología de las incretinas
Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV
Degradación
rápida (minutos)

13. Fármacos incretin miméticos
A) Análogos GLP-1 resistentes a DPP-IV
– Exenatida
– Liraglutida
Degradación
rápida (minutos)

14. Desarrollo de la Exenatida: Un
Mimético de la Incretina
Exenatida (Exendina-4)
• Versión sintética de la proteína salival
presente en el monstruo de Gila
• Aproximadamente un 50% de identidad con
el GLP-1 humano
Se une a los receptores conocidos del
GLP-1 humano en las células β in vitro
Resistente a la inactivación de la DPP-IV
ANTECEDENTES
•Luego de la administración subcutánea a
pacientes con diabetes tipo 2, la exenatida
alcanza las concentraciones plasmáticas pico a
las 2-3 horas
•vida media terminal de exenatida oscila de ~2
a 6 horas

15. GLP-1 Preservó la Morfología de Celulas Insulares
Humanas In Vitro
Controles Células tratadas con
GLP-1
Día 1
Los Islotes en cultivo
Día 3
tratados con GLP-1 fueron
capaces de mantener su
intergridad por un período
Día 5 de tiempo mayor.

16. Exenatida:
• Los eventos adversos más comunes asociados con exenatida
son efectos gastrointestinales ,más comunes al comienzo del
tratamiento
• El tratamiento con exenatida está asociado con índices de
hipoglucemia bajos
– Cuando se la coadministró con MET sola, la exenatida no fue
asociada con mayor riesgo de hipoglucemia
– Cuando se la coadministró con Sulfoniluria la exenatida fue
asociada con mayor incidencia de hipoglucemia en
comparación con SU sola
– Generalmente manejable mediante la reducción de la dosis
de SU

17. Análogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA)
• Exenatide (Byetta©, Lilly)
– Se une a los receptores del GLP-1
– Semivida: 2,5 horas
– Dosis: 5 mcg dos veces / día (1 hora antes de las comidas). Al
mes, la dosis puede ser incrementada a 10 mcg dos veces / día
– Administración subcutánea
– Induce pérdida de peso
– Efectos secundarios:
• Nausea
• Pancreatitis
• Desarrollo de anticuerpos
– Contraindicado en IR severa

18. Análogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA)
• Pérdida de peso
Motivos:
a) GLP-1  sensacion saciedad  disminuye ingesta
b) Nauseas (sin embargo, también se produce pérdida de peso
en subgrupo de pacientes sin nauseas)

19. Fármacos incretin miméticos
B) Inhibidores de la DPP- IV
– Sitagliptina
– Vildagliptina
– Saxagliptina

20. INHIBIDORES DE LA DPP-4
♣ Es una nueva clase de hipoglucemiantes orales.
♣ Favorecen y prolongan la acción de las incretinas al
retardar su degradación en metabolitos GLP1 y GIP.
♣ Disminuye las concentraciones de glucagon.
♣ Se administra por vía oral, una vez al día,
♣ Se puede combinar con otros hipoglucemiantes.
♣ Se usa en insuficiencia renal, ajustando la dosis.
♣ Conocido como Sitagliptin.

21. Inhibidores DPP-IV: Sitagliptina
• Sitagliptina (Januvia©, MSD)
– Dosis: 100 mg /día
– Via oral
– Terapia combinada
– Efecto neutro sobre el peso
– Efectos secundarios
• Nausea, dolor abdominal, diarrea
• Cefalea, artritis, úlceras cutáneas (raras)
– Contraindicado en IR severa

22. Fármacos incretin-miméticos: indicaciones
Fármaco Indicaciones FDA Indicaciones EMEA Disponible en
Análogos incretinas España
Exenatide - Terapia combinada con - Terapia combinada con
(Byetta ®, Lilly) metformina, o sulfonilurea o metformina ó sulfonilurea ó NO
glitazona o metformina+sulfonilurea
metformina+sulfonilurea o (Finales 2008)
metformina+glitazona
Liraglutide (Novo EECC Fase III
NO
Nordisk)
Inhibidores DDP-IV
Sitagliptina - Monoterapia - Terapia combinada con
(Januvia ®, MSD) metformina o sulfonilurea o
- Terapia combinada con
glitazona o SI
metformina o glitazonas
metformina+sulfonilurea
Vildagliptina Pendiente comercialización - Terapia combinada con
(Galvus ®, Novartis) metformina ó sulfonilurea ó NO
glitazona
(Durante 2008)
Saxagliptina EECC Fase III
NO (3-4 AÑOS)
(Bristol-Myers)

23. Fármacos incretin-miméticos: conclusiones
 La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a los
agentes hipoglucemiantes en el tratamiento de la DM tipo 2 o
como un escalon previo al inicio de insulina.

24. Fármacos incretin-miméticos: conclusiones
 La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a los
agentes hipoglucemiantes en el tratramiento de la DM tipo 2 o
como un escalon previo al inicio de insulina.
 Aunque los inhibidores de DPP-IV parecen ser seguros, un
metanalisis publicado en JAMA (Amori et al. Efficacy and Safety of incretin
therapy in Type 2 Diabetes. Systematic Review and Meta-analysis. JAMA
2007:2982): 194-206 ) muestra riesgo aumentado de infecciones.
 Poca experiencia en la practica clínica.
 Hacen falta estudios a largo plazo sobre eficacia y seguridad.