El documento trata sobre la estabilidad de medicamentos y cosméticos. Explica que la estabilidad se define como la capacidad de un producto de mantener sus propiedades desde su fabricación hasta su aplicación. Describe los diferentes tipos de estabilidad (química, física y microbiológica) y estudios de estabilidad (forzada, acelerada, intermedia y a largo plazo) que se realizan para evaluar la calidad de un producto a lo largo del tiempo y establecer su fecha de vencimiento.

1. Facultad de Ciencias Químicas
QUIMICA Y FARMACIA
ANALISIS DE MEDICAMENTO
Y COSMETICOS II
Prof. Dario González Zarate
Químico Farmacéutico
dario.gonzalez@uc.edu.py

2. ESTABILIDAD

3. SUSTANCIAS RESTRINGIDAS Y PROHIBIDAS
ESTABILIDAD
El primer requisito de un producto cosmético o farmacéutico es que no
perjudique la salud del usuario. Por ello, la legislación ya sean
nacionales o internacionales restringen y/o prohíben una serie de
sustancias que pueden ser perjudiciales para la salud.
Las restricciones pueden afectar a:
- La zona de aplicación: puede estar permitido el uso solo en una zona
y restringido a las demás, o al revés.
- La concentración: se permite el uso de la sustancia hasta una
determinada concentración.
- Las condiciones de empleo: cómo evitar ciertas zonas o reflejar en el
cosmético ciertas precauciones.

5. ESTUDIO DE ESTABILIDAD
ESTABILIDAD
Se define como la medida en la que un producto mantiene, dentro de
límites especificados y durante todo el período de almacenamiento y
utilización, las mismas propiedades y características que poseía en el
momento de fabricación.
En resumen un medicamento y/o un cosmético se consideran
estables si conserva sus propiedades físico-químicas y su función
desde su fabricación hasta su aplicación.
El tiempo en que se mantiene la estabilidad, bajo condiciones
normales de almacenamiento, debe ser establecido previamente, y se
limita a la fecha de caducidad del preparado.

6. ESTUDIO DE ESTABILIDAD
ESTABILIDAD
Para los productos cosméticos cuya fecha de caducidad exceda de 30
meses, la información de la fecha de caducidad no será obligatoria,
aunque sí se indicará el plazo posterior a su apertura durante el cual
puede utilizarse sin riesgo para la salud del consumidor (PAO o period
after opening).

7. CONTROLES QUE SE APLICA A LOS MEDICAMENTOS
Y COSMETICOS ANTES DE SU SALIDA AL MERCADO
ESTABILIDAD
- Controles Organolépticos.
(Olor, Textura, Color, etc.)
- Controles Fisicoquímicos
(Cuantificación, Identificación,
pH, Solubilidad, Viscosidad, etc.)
- Controles Microbiológicas.

8. ESTABILIDAD

9. OBJETIVOS DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD
ESTABILIDAD
OBJETIVO
Evaluar la calidad en función del
tiempo
Establecer la fecha de vencimiento o
re análisis
Fijar las condiciones de
almacenamiento

10. CARACTERISTICAS IMPORTANTES
ESTABILIDAD
- Se realizan cuando se pretende el registro de un nuevo principio
activo/producto para su comercialización, pero también como
parte de un programa continuo de evaluación de la estabilidad
- Requieren métodos analíticos especialmente desarrollados y
validados, capaces de cuantificar la sustancia de interés en
presencia de sus posibles productos de degradación.
- La estabilidad puede verse afectada por las condiciones de
almacenamiento (Tº, luz, aire, humedad), así como por interacción
con el envase ∴ los estudios de estabilidad se realizan sobre los
productos en su envase primario final.

11. REGLAMENTACIONES
ESTABILIDAD

12. TIPOS DE ESTABILIDAD
ESTABILIDAD
TIPOS DE
ESTABILIDAD
QUIMICA
FISICA
MICROBIOLOGICA

13. TIPOS DE ESTABILIDAD
ESTABILIDAD
QUIMICA
Cada principio activo debe mantener su integridad y potencia dentro
de los límites especificados, hasta la fecha de vencimiento o re-
análisis.
En el interior de los PRODUCTOS pueden producirse reacciones
químicas por la presencia de algunos compuestos químicos ajenos a
la preparación. Entre estos cabe destacar los siguientes:
- El oxígeno, que puede producir reacciones de oxidación.
- A veces se puede producir hidrólisis, es decir, una reacción de
ruptura de algún componente en presencia del agua

14. TIPOS DE ESTABILIDAD
ESTABILIDAD
FISICA
Las propiedades físicas originales deben ser mantenidas en el tiempo,
tales como aspecto, disolución, resuspendibilidad, propiedades
funcionales.
- Una temperatura elevada puede provocar el deterioro de los
preparados cosméticos
- Una baja temperatura puede ocasionar la cristalización de un
principio activo y su precipitación
- Ciertos preparados en forma pulverulenta pueden absorber agua y
formar grumos pegajosos.

15. TIPOS DE ESTABILIDAD
ESTABILIDAD
FISICA
Una sustancia sólida puede absorber humedad y transformarse en
una pasta. En comprimidos se puede producir agrietamiento, erosión
de núcleo y bordes, descamación, picado y pegado

16. TIPOS DE ESTABILIDAD
ESTABILIDAD
FISICA
- La inestabilidad de las emulsiones.
Existen tres formas de inestabilidad importantes:
1- Agrupamiento de la fase dispersa para formar una capa que se separa
de la fase continua. Esta forma de inestabilidad puede conducir a:
– Sedimentación: cuando la fase dispersa tiende a irse al fondo.
– Cremado: cuando la fase dispersa tiende a irse a la superficie por ser
menos densa.
2- Coalescencia: es la unión de partículas entre sí para formar otra más
gruesa. Es irreversible.
3- Floculación o coagulación: agrupación de gotitas en grupos o flóculos.
Es reversible.

17. TIPOS DE ESTABILIDAD
ESTABILIDAD
FISICA

18. TIPOS DE ESTABILIDAD
ESTABILIDAD
MICROBIOLOGICA
La esterilidad o la resistencia al crecimiento microbiano tiene que
mantenerse durante la vida útil de acuerdo a los requerimientos
especificados
La contaminación por microorganismos puede producir cuatro tipos
de cambios:
- Variaciones en las propiedades organolépticas: cambios en el color,
el olor o el aspecto externo, o aparición de formas extrañas, etc.

19. TIPOS DE ESTABILIDAD
ESTABILIDAD
MICROBIOLOGICA
- Pérdida de estabilidad del excipiente como: separación de las fases
de una emulsión, disminución de la viscosidad, cambios en la
consistencia de las emulsiones o de alguna forma anhidra.
- Disminución o pérdida de su acción cosmética o farmacológica. El
cosmético o medicamento no produce el efecto esperado.
- Reacciones adversas en el usuario, como enrojecimiento e
inflamación, pueden ser signos de que el cosmético o
medicamentos de uso tópico no está en buenas condiciones.

20. TIPOS DE ESTABILIDAD
ESTABILIDAD
MICROBIOLOGICA
Estas alteraciones se manifiestan por los siguientes signos:
- Aparición de muestras de crecimiento microbiano.
- Cambios de color.
- Formación de olores.
- Formación de gases.
- Cambios en la consistencia y la viscosidad.
- Cambios en el pH.
- Alteraciones en el perfume.
- Y en el usuario: enrojecimiento, inflamación, picor, etc.

21. TIPOS DE ESTUDIO DE ESTABILIDAD
ESTABILIDAD
TIPOS DE ESTUDIO
DE ESTABILIDAD
FORZADA
ACELERADA
INTERMEDIA
A LARGO PLAZO

22. TIPOS DE ESTUDIO DE ESTABILIDAD
ESTABILIDAD
FORZADA
Se realiza en condiciones más severas que la estabilidad acelerada,
para ver productos y mecanismos de degradación, compatibilidad con
excipientes, aptitud de los métodos, etc. Es parte del desarrollo.
ESTUDIOS DE DEGRACION FORZADA
Objetivos:
- Identificar los probables productos de degradación, elucidar los
mecanismos de degradación.
- Estudiar posibles incompatibilidades con excipientes
- Validar el método analítico

23. TIPOS DE ESTUDIO DE ESTABILIDAD
ESTABILIDAD
ESTUDIOS DE DEGRACION FORZADA
En general, se realizan sobre un único lote del producto, durante la etapa
de preformulación.
Si bien dependen de cada pa (y de su posible forma farmacéutica),
suelen consistir en:
- Efecto de la Tº; (en Δ10 ºC, por encima de la Tº
- Efecto de la Humedad; (75% HR o mayor)
- Oxidación.
- Hidrólisis ;(en un amplio rango de pHs), para formulaciones acuosas
- Fotoestabilidad: condiciones (exposición directa, λ, lámpara, etc) para
estos estudios (forzados y confirmatorios)

24. TIPOS DE ESTUDIO DE ESTABILIDAD
ESTABILIDAD
REACCIONES DE DEGRACION - EJEMPLO
» Hidrólisis: aspirina (ester), ampicilina ( b-lactama)
» Reacomodamientos: lorazepam
» Descarboxilaciones: ATB tipo carbencilina, ticarcilina
» Deshidrataciones: tetraciclina
» Isomerizaciones: tetraciclina (epimerización)
» Polimerizaciones: amoxicilina
» Adiciones, dehalogenaciones
» Oxidación: catecolaminas, morfina (-OH unido a un anillo
aromático), Vit. A (dieno insaturado), etc.
Estas reacciones pueden ser catalizadas por diferentes factores
ambientales (luz , temperatura humedad etc.) o combinación de factores

28. TIPOS DE ESTUDIO DE ESTABILIDAD
ESTABILIDAD
ACELERADA
Diseñada para incrementar la velocidad de degradación mediante
condiciones de almacenamiento exageradas (no siempre predicen los
cambios físicos).
Se realiza para calcular parámetros cinéticos, estimar efectos químicos
a largo plazo en condiciones no aceleradas y evaluar el efecto de
excursiones cortas fuera de las condiciones de almacenamiento
recomendadas, por ejemplo durante la distribución.

29. TIPOS DE ESTUDIO DE ESTABILIDAD
ESTABILIDAD
INTERMEDIA
Se realiza en condiciones de temperatura y humedad intermedias (entre
acelerada y natural) para moderar el incremento de la velocidad de
degradación química o cambios físicos para un principio activo o producto
que va a ser almacenado a 25°C.
A LARGO PLAZO
También llamada “Estabilidad a Tiempo Real” o “Estabilidad Natural”. Su
objetivo es evaluar la estabilidad física, química, biológica y microbiológica
de la sustancia o producto bajo las condiciones de almacenamiento
recomendadas según la zona. Debe cubrir todo el período de vida útil o de
re-análisis propuesto.

31. ESTUDIO DE ESTABILIDAD
ESTABILIDAD
Se realizan sobre tres lotes PRIMARIOS del pa/producto terminado,
mínimo a escala piloto (proceso representativo de la producción
comercial: 1/10 de la producción real o 100000 unidades).
Se puede reducir el ensayo a dos lotes si (OMS, 2009)
- El principio activo es estable
- La formulación es convencional, de un principio activo estable
(OMS, 2009)

32. ESTUDIO DE ESTABILIDAD
ESTABILIDAD
- Se realizan en las condiciones de T° y %HR establecidas para cada
zona
- Las pruebas a largo plazo debe cubrir un mínimo de 12 meses en al
menos tres lotes al momento del registro
- A cada tiempo se deben evaluar todas aquellas características del
producto capaces de modificarse en el tiempo (físicas, químicas y
microbiológicas).
- Finalizado el estudio, deben establecerse las condiciones de
almacenamiento óptimas para el producto, como así también la
fecha de vencimiento o re-análisis.

34. ESTUDIO DE ESTABILIDAD
ESTABILIDAD
ESTUDIO DE ESTABILIDAD ACELERADA

35. ESTUDIO DE ESTABILIDAD
ESTABILIDAD
ESTUDIO DE ESTABILIDAD A LARGO PLAZO

36. ESTUDIO DE ESTABILIDAD
ESTABILIDAD