1. FISIOPATOLOGIA DE LA INFECCION DEL
VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO (PVH)
OBSTETRA LEONCITO

2. VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO: Los papiloma virus
son pequeños virus de DNA, de doble cadena, cuya actividad
transformante se explica principalmente por la actividad de sus
oncoproteinas :E6 y E7.
Desde hace mas de 30 años se sugirió
que el virus del papiloma Humano era
el agente causal del cáncer de Cuello
uterino, esto le valió al Dr. Harald Zur
Hausen , el premio nobel en el 2009.
Actualmente se acepta que la
Infección persistente por tipos
oncogénicos VPH, es la causa
necesaria para el cáncer de Cérvix.

3. CÁNCER DE CUELLO UTERINO A NIVEL MUNDIAL
INCIDENCIA
0 6.3 12.3 21.3 34.9 57
Age-standardised incidence rates per 100,000
GLOBOCAN 2008, International Agency for Research on Cancer

4. 4
0 1.8 4.8 9.8 17.6 42
Age-standardised mortality rates per 100,000
GLOBOCAN 2008, International Agency for Research on Cancer
Cáncer de Cuello Uterino a nivel Mundial
Mortalidad

5. Mama
Cervix
Estómago
Colo-Rectal
Higado
Ovario
Tiroides
LNH
Vejiga
Otros
Incidencia
Mortalidad
PERÚ
Cáncer en mujeres
Globocan 2008

6. FACTOR PATOGÉNICO: VIRUS DEL
PAPILOMA HUMANO
Prevalencia mundial de VPH-DNA específica por edad, en mujeres de
población general (De Sanjose et al, en preparación).

7. Analizando:
• HA COEXISTIDO CON EL
HOMBRE DESDE SUS INICIOS.
• ESTA DISTRIBUIDO A NIVEL
MUNDIAL.
• NO NECESARIAMENTE ES
TRASMITIDO POR CONTACTO
SEXUAL(BOCA).
• LA SOLA INFECCION NO
PRODUCE CANCER, ES
NECESARIA UNA INFECCION
PERSISTENTE.
• DESDE HACE MAS O MENOS 30
AÑOS ATRÁS, SE LIGA AL
CANCER, DE AHÍ IMPORTANCIA

8. INICIALMENTE SE PENSABA…:
ENTRA EL
VIRUS
100%
INFECCION
8 A 13
MESES
100% DISPLASIA
100% CANCER
INVASOR

9. ACTUALMENTE…:
ENTRA EL
VIRUS
INFECCION TRANSITORIA
ELIMINADA POR
AUTODEFENZAS
20% PERSISTENTE O
LATENTE
2 AL 3 %
DISPLASIA EN
UN PERIODO DE
2 A 20 AÑOS
CANCER INVASOR
80% EN JOVENES 15 – 20
AÑOS
ADULTOS + 35 AÑOS
DEPENDIENDO
DEL GENOMA
DEL VIRUS

10. PVH
Genotipo
Virulencia
Inóculo
HUESPED
Nutrición
Estado Inmunitario
Infecciones
Lesiones Previas
ESTILOS
DE VIDA
Sexo
Tabaquismo
Dieta
ACO/Paridad
ETS
INTERRELACIONANDO:

11. CÁNCER DE CUELLO UTERINO PREVENCIÓN
PRIMARIA: FACTORES DE RIESGO ( HUESPED Y
ESTILOS DE VIDA)
1.- Edad
2.- Raza y nivel
socioeconómico
3.- Infección por PVH
a) Inicio de RS
b) N° de Compañeros
Sexuales
4.- Multiparidad
5.- ACO
6.- ETS
7.- Tabaquismo
8.- Desnutrición
1.- No circuncidado
2.- Inicio precoz de RS
3.- Mayor Nº de parejas
sexuales.
4.- Relaciones Homosexuales
5.- Mayor Nº de visitas a
prostitutas
6.- Mayor incidencia de ETS
7.- Tabaquismo
8.- Compañero >20 parejas
• RR de 5 veces más de
Ca en su mujer
FEMENINO MASCULINO

12. REGION TEMPRANA
(E) : transcripción,
replicación viral y
transformación celular
REGION TARDIA (L) :
Proteínas de la
capside
REGION REGULADORA: No codificable.
Elementos de control
DEFINIENDO AL VIRUS DE PAPILOMA HUMANO (VPH):
Virus de DNA pequeño y sin cubierta Genoma de doble filamento de 8000 pares de
bases incluida dentro de una capside que consiste en dos proteínas L1 (mayor 80%)
L2(menor)

13. GENERALIDADES DEL CICLO DEVIDA DEL
PAPILOMAVIRUS
1. El papilomavirus humano puede unirse a una amplia variedad
de células de tejidos humanos, sin embargo se unen mucho
mas a células epiteliales y mesenquimatosas .
2. 50% de los HPV identificados a la fecha infectan superficies
cutáneas, en tanto que el resto se dirige preferentemente al
epitelio mucoso del tubo anogenital.
3. Vinculado rigurosamente a la diferenciación del
QUERATINOCITO: célula huésped de la infección.
4. La infección por HPV se hará efectiva solamente si hay acceso
a células epiteliales basales en división activa y es probable
que la faciliten microabrasiones epiteliales .

14. ESTRUCTURA DELVIRION
1. Son virus de DNA ICOSAHEDRICOD pequeños ,
sin envoltura.
2. Cada virion contiene solo una copia de DNA
viral circular de doble filamento, cerrado de
manera covalente.
3. Genoma de tamaño de 7200 a 8000 pares de
bases y esta encapsulado con una capside
proteinacea esférica gruesa de 2nm de espesor.
4. Capside compuesta de L1 y L2, las proteínas
estructurales mayor y menor respectivamente
que son codificada por los genes virales tardíos.

15. CLASIFICACION
Se clasifica según las especies que infectan y el grado de relación
genética con otros papiloma virus de la misma especie.
34 tipos de papiloma virus en animales
>115 diferentes tipos VPH
Tipo nuevo debe diferir en mas del 10% de la secuencia
combinada de nucleótidos de E6, E7, L1 de otros tipos de VPH ya
conocidos.
Si difiere de 0 – 2% considera variantes
Clasificar según sitio de infección: Cutáneo o mucoso
El reservorio del tipo mucoso es el aparato reproductor femenino
en su parte inferior.

16. CLASIFICACION DE LOS TIPOS DE VPH
HPV CANCER CONTROL % FRECUENCIA(RATIO)
16 50.5 3.3 435
18 13.1 1.3 248
45 5.5 0.7 198
31 2.7 0.6 124
52 2.7 0.3 200
33 1.0 0.1 373
58 2.3 0.5 115
35 1.1 0.5 74
59 1.0 0.1 419
51 1.0 0.3 67
56 0.7 0.4 45
39 0.6 0 ……….
73 0.4 0.1 106
68 0.2 0.1 54
ALTO RIESGO:
16,18,31,35,39,45,51,52,56,
58,56,59,68,73,82.
ALTO POSIBLES RIESGO: 26,53,66.
BAJO RIESGO: 6,11,40,42,43,44,54,61,72,81.
Fuente: CLASIFICACION EPIDEMIOLOGICA DE LOS TYPOS DE VIRUS DE PAPILOMA HUMANO ASOCIADOS A
CANCER CERVICAL, N Engl, J Med. 2003

17. PATOGENIA
Tropismo especifico células epiteliales de superficie de piel o
mucosa.
Infección limitada al epitelio
No viremia

18. •Fase temprana: Grado  replicación viral . Transcripción genes tempranos

19. FASE TARDÍA: EN CÉLULAS ESCAMOSAS DIFERENCIADAS. EXPRESIÓN
TARDÍA DEL GEN. SÍNTESIS DE PROTEÍNAS DE LA CAPSIDE, DNA
VIRAL, PARTÍCULAS VIRALES.

20. MECANISMO DE ACCION
El mecanismo de acción de los HPV de alto riesgo en el desarrollo de la neoplasia
cervical, se explica principalmente por la acción de dos de sus oncoproteinas
virales E6 y E7. Estas tienen la capacidad de inmortalizar y transformar
queratinocitos, confiriéndoles un alto grado de inestabilidad cromosómica. La
expresión continua de estos genes, es requisito indispensable para mantener el
crecimiento neoplásico de las células del cérvix.
PROTEINA
VIRAL
FUNCION BILOGICA MOLECULAS CELULARES QUE
INTERACTUAN
E5 Oncoproteina de transformación menor
Aumenta las vías de señalización mitogenicas
Receptor de factor de crecimiento
epidérmico (EGFR), receptor de factor de
crecimiento derivado de plaquetas B
Subunidad vacuolar H – ATPasa de 16
KDa
E6 Oncoproteina de transformación mayor
Une p53 e induce la degradación de p53
Altera el avance del ciclo celular y la estabilidad genómica
P53, BAK, proteína asociada con E6,
Proteína de unión E6, proteína 1 unida a
E6, proteína de conservación de múltiples
copias, paxilina, proteína de unión de caja
TATA
E7 Oncoproteina de transformación mayor
Secuestra pRb/p107 y libera E2f
Altera el avance del ciclo celular
Miembro de la familia de retinoblastoma,
miembro de la familia AP1, inhibidores
cdk, ciclina A, proteína de unión de caja
TATA

21. E1/E2: región que generalmente se rompe
cuando el genoma viral se integra en el
genoma hospedero
E6
E7
+ P53
provoca fallos en los
mecanismos de
proliferación y apoptosis
En el núcleo de la célula hospedera el virus
se replica en una relación 25-50 genoma
/células, mediado por la actividad de 4
proteínas multifuncionales: E1/E2, E6 y E7
oncoproteína promueve la
trascripción viral

22. 1.- Se une al producto génico del gen del retinoblastoma (rb),
liberándose el factor de transcripción E2F, fundamental en la
promoción de la síntesis del ADN, tanto del virus como de la célula.
2.- Se une y activan determinados complejos de ciclinas, como la p33-
dependiente de quinasa 2, la cual controla la progresión del ciclo
celular. La respuesta de las células infestadas ante este fenómeno es
la producción de un inhibidor de ciclina quinasa: la proteína p21cip1,
que es transcrita a partir de un arnm secuestrado que existe en las
células basales y parabasales. La proteína p21cip1 es típicamente
producida por transcritos estimulados por p53, por lo que, si p53 es
inactivada, p21cip1 no puede transcribirse. Interesantemente, gran
cantidad de E7 puede unirse y bloquear la actividad del inhibidor. Las
cantidades relativas de E7 y p21cip1 determinan cuándo la célula
entra en fase S del ciclo celular y replica el ADN viral o cuándo
bloquea la producción del virus. La célula donde E7 se une a p21cip1
se convierte en koilocito y produce partículas virales9
E7:

24. En las lesiones persistentes, el genoma viral continúa estimulando a las
células basales a ignorar el daño en el ADN, que por consiguiente, se van
acumulando. La estimulación por E6 y E7 de los VPH de alto riesgo produce
clones con una larga vida media, pasando al punto conocido como de
mortalidad 1 o M1, donde aún las células no son inmortales. Un importante
paso en la inmortalización lo constituye la liberación de los telómeros.
Normalmente los telómeros se acortan tras cada generación celular. Cuando
alcanzan un tamaño determinado se produce una señal de muerte para las células.
El largo y la estabilidad de los telómeros es mantenido por las telomerasas. La
oncoproteína E6 puede activar las telomerasas y mutaciones adicionales pueden
estabilizar los telómeros, promoviendo el paso de la célula a la fase de mortalidad 2 o
M2. No se conocen en detalles cómo mutaciones adicionales e independientes
promueven la transición de las células inmortalizadas a células malignas

25. Después de la infección sólo un pequeño número de genes virales persisten
en la membrana basal. Se acumula el ADN del virus en la superficie epitelial
con aumento de su replicación y son expresados diferentes mensajeros. Las
proteínas virales son sintetizadas y el ADN replicado es empacado en las
proteínas de la capsida viral, liberándose así las partículas de infección a la
superficie de la epidermis. Todo esto constituye el período de incubación viral,
que tiene una duración de 3 a 4 meses.10 muchas mujeres infestadas no
desarrollan signos o síntomas clínicos pero son reservorios del virus por
períodos variables de tiempo

26. CARACTERISTICAS HISTOLOGICAS
CARACTERISTICAS HISTOLOGICAS
Hiperplasia circunscrita de células
basales
Engrosamiento o queratosis de la capa
celular superficial
Proceso celular degenerativo llamada
coilocitosis
COILOCITOSIS: Vacuolizacion
citoplasmática peri nuclear, crecimiento
del núcleo e hipercromías.

27. MANIFESTACIONES CLINICAS
Lesión visible mas identificada: verruga
genital (crecimiento papilomatosos
múltiples. delimitado en introito vaginal,
vulva, perineo, ano.
Infecciones subclínicas

29. HIPOTESIS ALTERNATIVA
Estudios genéticos-moleculares han sugerido 3 mecanismos diferentes para
la inducción del cáncer de cérvix:
Mecanismo relacionado con el VPH: los efectos de E6 y E7 en las proteínas
de regulación del ciclo celular de la célula hospedera.
Consecuencias de la integración viral: impacto específico en los sitios de
integración.
Acumulación de daños genéticos necesarios para el desarrollo del fenotipo
que puede o no estar relacionado con el virus. La existencia de este
mecanismo se sustenta en hallazgos de pérdida de heterogenicidad.
se basa en la existencia de un pequeño porcentaje de casos donde el
diagnóstico de carcinoma de cérvix no está relacionado con la infección por
VPH. Se han comparado los factores etiológicos descritos para el desarrollo
de la afección, tanto en los casos VPH negativos como en los positivos, y
existe similitud en edad pico de incidencia, número de patrones sexuales,
edad de comienzo de las relaciones sexuales, tiempo de consumo de
anticonceptivos orales, paridad, etc.

30. GRACIAS.