La formación del granuloma es un proceso dinámico en 4 etapas que involucra la interacción de macrófagos, células dendríticas, células T y otras células inflamatorias. Estas células se comunican a través de citoquinas y quimiocinas para reclutarse mutuamente y organizarse en una estructura granulomatosa. La persistencia del granuloma depende de la continua interacción entre estas células y su resistencia a la apoptosis. Con el tiempo, la inflamación crónica puede conducir a

1. Formación de Granuloma en EPID

2. Formación del Granuloma
Comprende 4 etapas:
1. Desdencadenada por antígenos de presentación de células
T representada por el macrófago alveolar y las células
dendríticas.
2. Relacionada a citoquinas y quimiocinas del macrófago,
actividad linfocítica, celuclas denedriticas y PMN.
3. Acumulación estable y dinámica de celulas
inmunocompetentes en la formación de estructuras
organizadas del granuloma.
4. Persistencia de inflamación crónica secundario a la falla de
mecanismos inmunológicos reguladores

3. Definición
Histologica
• Se define como una
colección de fagocitos
mononucleares maduros
que puede o no estar
acompañado de factores
asociados como necrosis o
infiltración de otros
leucocitos inflamatorios.
Patológica
• Presencia de macrófagos
derivados de células
epitelioides y células
gigantes cuya organización
puede ser modificada por
células del sistema inmune

4. Células Dendríticas
• La presencia de células presentadoras de antígenos es
fundamental en el inicio de la respuesta inmune.
• Las células dendríticas tienen una habilidad única para
inducir la respuesta inmune primaria mediada por células T.
• Dentro de las células dendríticas se han logrado estudiar dos
subgrupos en sangre periferica: los CD-11+ que representa
la serie mieloide y los CD-11- que representa a la serie
plasmocitoide.
• Ambas poblaciones pueden migrar a varios organos
incluyendo el pulmón

5. • Con pulmón integro pueden
localizarse en el epitelio de
la gran vía aérea,
parénquima, tejido
circundante a la gran vía
aérea y vasos, pleura y
vasos de la pared del tórax.

6. Macrófagos
• El conocimiento actual de las interacciones entre los
mecanismos que acontecen en la reacción pulmonar
granulomatosa puede ser demostrada en la evaluación de
grupos celulares obtenidos a través del BAL y por la IHQ de
tejido involucrado en la inflamación granulomatosa.
• Alveolitis por macrófagos es el hallazgo común en pacientes
con enfermedad pulmonar intersticial.
• Es muy frecuente en granulomas no infecciosos como los
provocados por cuerpo extraño.

7. • Lo representativo del sistema fagocitico mononuclear
pulmonar surge a partir de los monocitos circulantes que
migran de la pared alveolar hacia el parénquima.
• La compartamentalización de los macrófagos a la
localización de la enfermedad es confirmado a través del
análisis fenotipico de superficie de los macrófagos que
expresan HLA tipo II con alta afinidad para los receptores de
Ig G e Ig E.
• En lesiones granulomatosas iniciales y alrededor de los
vasos inter granulomas se expresa calcio unidoa la proteína
calgranulin Mac 387 el cual es un hallazgo que confirma

8. Interleuquina 1
• El rol de la IL 1 es proveer factores de crecimiento para células T
• Esta involucrado en la actividad inflamatoria alveolar promoviendo
la adhesión de neutrófilos, monocitos y linfocitos T a través de la
expresión de moléculas de adhesión como CD54/ ICAM 1.
• es capaz de estimular la formación de granuloma y desarrollo de
fibrosis induciendo la proliferación de fibroblastos e incrementando
la producción de colágeno.

9. Interleuquina 6
• Estimula el crecimiento de células B y la proliferación de
células T.
• Es producida por los macrófagos alveolares, células T
pulmonares, células endoteliales y fibroblastos.
• Una variedad de enfermedades pulmonares inflamatorias
incluyendo sarcoidosis, tuberculosis y beriliosis son
caracterizadas por la desregulación de IL-6

10. Interleuquina 12
• Producida por células dendríticas y macrófagos
• Induce la respuesta inmune mediada por células Th1
• Estimula la proliferación de células T activadas y células NK.
• En sinergia con IL-8 induce aumento en la producción de INF
-γ

11. Interleuquina - 15
• En el pulmón la IL – 15 es la principalmente producida de
células dendríticas y macrófagos así como brindar soporte y
crecimiento y quimiotaxis de células T favoreciendo el
desarrollo de alveolitis.
• Modula la apoptosis de células T pulmonares.

12. Interleuquina - 18
• Principalmente producida
por macrófagos y
monocitos.
• Expresa el sitio de
enfermedad inflamatoria
crónica mediada por Th1
como AR, Crohn.
Interleuquina -23
• Secretada por células
dendríticas y otras células
presentadoras de antígenos.
• Estimula la producción de
INF e induce la proliferación
de células T activadas.

13. Factor estimulante de colonias
• Es capaz de inducir el
crecimiento y diferenciación
de los macrófagos en
sacrcoidosis
• Modula la producción de
citoquinas y la capacidad
presentadora de antígenos
de los macrófagos.
Factor de necrosis tumoral
• Citoquina con actividad
proinflamatoria producida por los
macrófagos.
• Juega un papel critico en la
injuria pulmonar y en la
regulación del crecimiento de
fibroblastos por inducción de IL-
6.
• Estimula y regula la síntesis de
linfoquinas e incrementa la
producción de PGE2

14. Quimiocinas
• Consisten en una formación
de proteínas quimioatractivas
que pueden dividirse en 4
grupos ( C,CC,CXC y
CX3C) de acuerdo a la
variación de la posición de
cisteína.
• Muchas quimiocinas son
altamente expresadas
durante la respuesta
inflamatoria en la enfermedad
granulomatosa.

15. Células T
• La presencia y acumulación
de células T es critica en la
formación de granulomas,
en la lesión inicial puede no
encontrarse acumulación
de células efectoras en
ausencia de células T CD4.
• En Sarcoidosis las células T
que predominantemente se
expresan son los CD4.

16. Interleuquina 2
• Relacionada activamente a las
células T pulmonares.
• Su rol en el microambiente
pulmonar es incrementar la
actividad de células T a través
de la unión con su receptor.
• Actúa como factor de
crecimiento local de linfocitos
T infiltrando el parénquima
pulmonar.
Interleuquina 4
• Relacionada a las células
Th2
• Actúa como cofactor de
proliferación de múltiples
líneas celulares incluyendo
fibroblastos.
• En sinergia con IL2 estimula
el crecimiento de células T.

17. Interleuquina 10
• Su hallazgo principal es la
regulación celular de las
células Th2 y CD4 y CD25.
• Tiene propiedades
antiinflamatorias e
inmunoreguladoras al inhibir la
producción de citoquinas y
quimiocinas y aumentando el
bloqueo de receptores
específicos de células T
Interleuquina 13
• Expresada por las células
Th0 y Th1.
• considerada la mayor
productora de fibrosis

18. Acumulación e interacción de células efectoras que
definen la estructura del granuloma
Los granulomas son estructuras dinámicas y organizadas cuya
composición y subsistencia depende de 4 aspectos:
1. Interacción entre macrófagos y células T
2. Reclutamiento de células efectoras inflamatorias
3. Proliferación celular en el sitio de formación del granuloma
4. Sobreviviencia de células acumuladas dentro del granuloma.

19. Interacción macrófagos – células T
• La interacción celular es crucial para la formación del
granuloma.
• La capa central del granuloma esta formada por
monocitos/macrófagos en diferentes estados de activación y
diferenciación tales como células epitelioides, multinucleadas
y células gigantes.
• Las células T CD4 juegan un rol central no solo en la
movilización sino también en la organización de células
efectoras en el sitio de formación del granuloma.

20. • Pacientes VIH con conteo bajo de CD4 son susceptibles a
infecciones por patógenos intracelulares que requieren
control inflamatorio granulomatoso como MTB o
pneumocistis carinni.
• La interacción células T / macrófagos depende del numero
de células presentadoras de antígeno incluyendo celuas de
la familia B7 ( CD 80 y CD 86 ).

21. Reclutamiento de células efectoras inflamatorias
• Junto con las citoquinas la reciente identificación de
quimiocinas ha contribuido a entender las señales
reclutamiento de células efectoras que dan origen al
granuloma.
• Análisis basados en quimiocinas y sus receptores revelan un
aumento en la expresión de quimiocinas en ambos tipos de
granulomas Th1 t Th2.
• Particularmente el granuloma Th1 se caracteriza por el
balance de quimiocinas CXCL y el tipo Th2 por la expresión
de quimiocinas tipo CCL.

22. • La perpetuación de un granuloma es dado por moléculas con
propiedades quimiotacticas e inhibitorias de la movilidad que
favorecen la inmovilización de linfocitos y monocitos en los
focos in situ perivasculares.
• Monocitos y linfocitos pueden ser reclutados y anclados al
granuloma a través de una matriz de proteínas
específicamente osteopontina la cual es una matriz
proteínica sin colágeno involucrada en la respuesta inmune.
• Producida por macrófagos, células T y NK la osteopontina
puede ser descrita en los sitios de formación de granulomas
de TB, sarcoidosis y silicosis.

23. • OPN se une a las células T
dándoles soporte, adhesión
y quimiotaxis además de
coestimular el resto de
células T.

24. Proliferación celular en el sitio del Granuloma
• Cuando los macrófagos son agregados dentro del granuloma
pierden la expresión de calgranulin Mc 387 el cual es su
antígeno con actividad mitótica.
• En inflamación granulomatosa mononuclear la proliferación
celular esta restringida a linfocitos T.

25. Sobrevivencia de células acumuladas dentro del granuloma
• Existe un corto periodo de resistencia para evitar apoptosis
celular dentro de la respuesta inmune.
• Apoptosis resulta de la activación de un programa suicida
codificado que emite señales tanto internas como externas.
• Para evitar el daño tisular en condiciones fisiológicas la respuesta
inflamatoria resuelve en pocos días, generalmente por apoptosis
de células activadas en focos inflamatorios
• En inflamación granulomatosa la resolución espontánea de la
enfermedad ten un par de años es considerada buen pronóstico
debido a que la inflamación persistente genera el desarrollo de
granulomas lo cual va a degenerar en fibrosis tisular.

26. • El fracaso de la muerte celular forzada es un mecanismo que
contribuye a la formación de un granuloma lo que explica la larga
sobrevida de las células dentro del mismo.
• La sobreexpresión crónica de TNF establece el estadío de la
persistencia y progresión del inflamación en pacientes con
Sarcoidosis.
• La sobrevivencia celular también esta regulada por la adhesión
de componentes de la matriz extracelular.
• La IL-5 y otras citoquinas Th1 que antagonizan el aclaramiento de
las células Ten los sitios de inflamación crónica a través de la
inhibición de la apoptosis debido a la deprivación de las
citoquinas por la regulación de la expresión genética de BCL2.

27. Evolución final del Granuloma en Fibrosis
• Desde que la estructura del granuloma esta dirigida a contener y
diseminar agentes iniciales en reacciones de hipersensibilidad se
espera que la respuesta inflamatoria espontáneamente los
elimine una vez aislados dichos agentes.
• En condiciones fisiológicas la fibrosis sirve como pared del
contenido del granuloma y al mismo tiempo de la cicatrización del
órgano dañado.
• Desde el punto de vista patológico el primer paso de fibrosis
pulmonar esta representado por invasión del parénquima por el
granuloma con alteración de la permeabilidad de células tipo I
causando edema alveolar e intersticial

28. • Este fenómeno inicia con la reacción fisiológica de reparo y
restablecimiento de las células del parénquima así como
restauración de las estructuras alveolares.
• Este proceso de reparo inicia con la producción exagerada
de colágeno asociado a migración y proliferación de
fibroblastos y un incremento anormal de la matriz
extracelular con distorsión de las estructuras alveolares y
consecuente fibrosis.
• El grado de alteraciones permanentes de las estructuras
pulmonares depende de la extensión del tejido involucrado y
de la reacción granulomatosa

29. • Las citoquinas impulsadas por la respuesta de las células
Th2 han sido mas implicadas en la evolución a fibrosis de los
granulomas así como IL-13.
• IL-13 es producida por la célula T granulomatosa y es
implicada en la patogénesis de varias enfermedades que se
caracterizan por inflamación y remodelación tisular
incluyendo asma y FPI.

30. Gracias…