Deficiencia selectiva de IgA: manifestaciones clínicas y fisiopatología

Deficiencia selectiva
de IgA
Edwin Daniel Maldonado Domínguez
R1 de Alergia e Inmunología Clínica
Instituto Mexicano Del Seguro Social
Centro Médico Nacional SIGLO XXI

Inmunoglobulina A
Anticuerpo más abundante del organismo, y el segundo más
abundante en la circulación
Existe en forma monomérica y polimérica
Se encuentra principalmente en secreciones respiratorias,
intestinales y urinarias
Existen dos subclases: IgA1 e IgA2
J Clin Immunol. 2010; 30: 10-16.

Al unirse a la IgA, la adherencia y
penetración de bacterias a las mucosas está
limitada
Regula el crecimiento de bacterias
comensales, si no se logra, hay activación
de células inmunes
Cuando no hay IgA existe una producción
incrementada compensatoria de IgM
J Clin Immunol. 2010; 30: 10-16.

Inmunidad
de
mucosas
Desarrollo
de
tolerancia
Protección
de
infecciones
Funciones de la IgA:
Autoimmunity Rev. 2014; 13(2): 163-77.

DEFINICIÓN
Es la inmunodeficiencia primaria más
frecuente caracterizada por niveles
séricos disminuidos de IgA, con la
presencia de niveles normales de
otros isotipos de inmunoglobulinas
J Clin Immunol. 2010; 30: 10-16.

Más específicamente:
Niveles séricos de IgA <7 mg/dl en
pacientes mayores de 4 años, con presencia
de niveles normales de IgG e IgM, exclusión
de otras causas de hipogammaglobulinemia
o defectos de linfocitos T y respuesta normal
de anticuerpos IgG a vacunas
Scandinavian Journal of Immunology. 2016; 85(1)

Fármacos que causan
deficiencia de IgA
Infecciones que causan
deficiencia de IgA
Sulfasalazina Citomegalovirus
D penicilamina Rubeola
Fenitoína Toxoplasmosis
Ácido valproico Virus de Epstein Barr
Tiroxina
Captopril
Levamisol
Ciclosporina
In: StatPearls (Internet). Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan. 2020 Jun 3.

Involucra un grupo heterogéneo de
enfermedades:
Pacientes asintomáticos
Pacientes sintomáticos con diferentes fenotipos clínicos
Infecciones sinopulmonares de repetición
Alergia, autoinmunidad y complicaciones severas

EPIDEMIOLOGÍA
La
inmunodeficiencia
primaria más común
1:600 nacidos vivos
Mayor riesgo
asociado a
consanguinidad
Prevalencia del 7.5%
en familiares de
primer grado

ETIOLOGÍA
No existe un patrón de herencia característico:
Autosómico
recesivo
Autosómico
dominante
Patrón de
transmisión
esporádica
Grupo heterogéneo de anormalidades genéticas
J Clin Immunol. 2010; 30: 10-16.

Anormalidades cromosómicas y defectos
citogenéticos asociados:
Monosomía
4p
Trisomía 8
Trisomía
10p
Síndrome
18q
Trisomía 21
Monosomía
22

Mutaciones monogénicas:
JAK3 RAG1 DCLRE1C CD27
Trisomía
21
LBRA
Genes alterados que afectan inmunidad humoral y celular

ATM NBS1 RAD50 MLH1
DNMT3B ABTB23 PMS2 WAS
Genes alterados asociados a inmunodeficiencia combinada con
síndromes asociados

Asociación con el complejo mayor de
histocompatibilidad
HLA-B8
Asociado con
Diabetes Mellitus
tipo 1
HLA-B8
Asociado con
enfermedades
autoinmunes
No existe un haplotipo distintivo: se relaciona con HLA
A 1, B8, DR3 y DQ2
J Clin Immunol. 2010; 30: 10-16.

BTK TACI TWEAK MSH6
MSH2 PIK3R1 CARD11
Genes asociados con inmunodeficiencias
humorales

Miembro de la familia del receptor del TNF
Participa en el cambio de isotipo de las células B
Las células B en estos pacientes expresan TACI, pero no
producen IgG o IgA, lo que sugiere cambio de isotipo
alterado
Defectos en el gen TACI
Nat Genet. 2005;37(8):829.

Genes asociados
con defectos de
fagocitosis
•RAC2
•CYBB
•NCF1
Genes asociados
con disregulación
inmune
•IFIGH1
•XIAP
Genes asociados
con alteración en
inmunidad innata
•CXCR4
•STAT1
Si se conoce el defecto genético, se descubrirá la
fisiopatología exacta

FISIOPATOLOGÍA
Desconocida
Etiologías posibles:
Defecto de
linfocitos B
Anormalidades
de linfocitos T
Alteración en
citocinas

Alteraciones de los linfocitos B:
Defectos en el cambio de isotipo
Diferenciación alterada de plasmablastos IgA+ a células plasmáticas
Alteración en la supervivencia de células plasmáticas IgA+
Menor número de células plasmáticas IgA+
Células plasmáticas IgA+ con fenotipo inmaduro (positivas IgM e IgD)

Defectos en
el cambio de
isotipo
• Alteración del
reordenamiento del
interruptor S μ a S α
en células
plasmáticas
periféricas
Scandinavian Journal of
Immunology. 2016; 85(1)

Defecto en la maduración del linfocito B:
Defecto en células madre
Generalmente los genes de las regiones alfa 1 y 2 son normales,
aunque puede estar asociado un defecto en el cromosoma 14
Son células B inmaduras con coexpresión de IgM e IgD, que no
pueden desarrollarse en células plasmáticas secretoras de IgA
J Clin Immunol. 2010; 30: 10-16.

Defecto en la secreción de citocinas:
Deficiencia de IL-4, IL-6, IL-7, IL-10, TGF-Beta
e IL-21
La IL-21 favorece la diferenciación de células plasmáticas
secretorias de IgG e IgA
J Clin Immunol. 2010; 30: 10-16.

Defecto en las células T reguladoras:
Menor número de linfocitos T CD4+ CD25+
FoxP3+ que en controles normales
Los grupos con los porcentajes de linfocitos T reguladores
más bajos se asocian con más trastornos inmunitarios e
infecciosos
Int Arch Allergy Immunol. 2013;160(2):208-14.

CLASIFICACIÓN
De acuerdo al porcentaje de células B con cambio de isotipo
IgD- IgM- CD27+
Grupo I Grupo II
Porcentaje <0.4% Porcentaje >0.4%
Mayor riesgo de neumonía,
autoinmunidad y esplenomegalia así
como deficiencias de subclases de IgG
Asintomáticos

De acuerdo a sintomatología, se divide en 5
fenotipos:
Asintomáticos
Infecciones menores
Alergia
Enfermedad autoinmune
Fenotipo severo

MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La mayoría de los pacientes son asintomáticos
(85-90%)
Las manifestaciones más asociadas son:
Infecciones
pulmonares
Alergia Enfermedad
autoinmune
Malignidad
Trastornos
gastrointestinales

Manifestaciones pulmonares:
La manifestación más común, 40-90% de los pacientes
sintomáticos
Bacterias extracelulares encapsuladas: Haemophilus
influenzae, Streptococcus pneumoniae
Sobre todo cuando se asocia a deficiencia de subclases de
IgG (IgG2 e IgG3)

• Infecciones
sinopulmonares
recurrentes
• Rinosinusitis
• Neumonía
• Bronquiectasias

Alergia:
Puede ser la primera y/o única manifestación
25-50% de los pacientes con deficiencia selectiva de IgA
tienen algún padecimiento alérgico
Los más frecuentes: conjuntivitis, rinitis, urticaria, eccema,
alergia alimentaria y asma

¿Por qué sucede esta asociación de
déficit de IgA con alergia?
La IgA previene la
absorción de alérgenos
• Pacientes que tienen mayor riesgo de reacciones
anafilácticas con transfusiones, por tener anticuerpos IgG
contra la IgA

Autoinmunidad:
Prevalencia de 5 a 30% de los pacientes con deficiencia selectiva de IgA
La 2da manifestación más común después de las infecciones, sobre todo en
adultos
Púrpura trombocitopénica idiopática, enfermedad de Graves, anemia hemolítica
autoinmune, DM1, LES, tiroiditis y enfermedad celiaca

Autoinmunidad
Los antígenos
penetran la mucosa
en ausencia de IgA
Mimetismo
molecular y
reactividad cruzada
con autoantígenos
Asociación con
alteraciones de los
linfocitos T
reguladores
CD4+CD25+Foxp3+
Asociación con
algunos HLA (HLA-
A1, B8, DR3, DQ2)

Teorías de autoinmunidad:
Normalmente hay eliminación de células autorreactivas contra antígenos propios, mecanismo
comprometido en inmunodeficiencias humorales
Los pacientes con deficiencia de IgA tienen factores genéticos subyacentes que los predisponen a
la autoinmunidad, sin que exista relación causal con la deficiencia de IgA
La mucosa comprometida permite el paso de antígenos que conduce a la formación de
anticuerpos autorreactivos por mimetismo molecular
Mol Med. 2011;17(11-12):1383-96.

Además el suero de los pacientes con deficiencia
selectiva de IgA tienen autoanticuerpos:
Tiroglobulina Eritrocitos
Antígenos
tiroideos
microsomales
Membrana
basal
Células
pancreáticas
Proteínas
nucleares
Cardiolipina Colágeno

Manifestaciones gastrointestinales:
La IgA es un anticuerpo presente en la mucosa
intestinal, pero la IgM puede compensar su ausencia
Existe una asociación entre deficiencia selectiva de IgA y
trastornos gastrointestinales
Ejemplo: malabsorción, enfermedad celiaca, giardiasis,
hiperplasia nodular linfoide, colitis ulcerativa,
enfermedad de Crohn, anemia perniciosa y cáncer

La más común es enfermedad celiaca, presente en el 2-3% de los pacientes
La IgA se une a algunas proteínas como transglutaminasa, gliadina y
prolamina por lo que su ausencia se traduce en procesamiento anormal
de estos antígenos
Genético: HLA-A1, HLA-Cw7, HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DQ2

Los trofozoitos
colonizan el
intestino delgado
Defecto de la IgA
ocasiona que
Giardia se una al
epitelio
Ocasiona
distensión, dolor,
diarrea
Responde mal al
tratamiento con
Metronidazol
El diagnóstico se
realiza al observar
los quistes o
trofozoitos
Infección por Giardia lamblia

Malignidad
Prevalencia no
tan elevada
Particularmente
adenocarcinoma
de estómago y
linfoma (células
B)
La deficiencia de
IgA compromete
la defensa del
individuo a
Helicobacter
pylori

DIAGNÓSTICO
Infecciones
respiratorias
recurrentes
Infecciones
gastrointestinales
recurrentes
Alergia
Enfermedades
autoinmunes
Anafilaxia
secundaria a
transfusión de
producto sanguíneo
Enfermedad celiaca
Familiares de
primer grado de
pacientes afectados
¿En que pacientes se considerará el diagnóstico?
Aquellos con:
J Clin Immunol. 2010; 30: 10-16.

Biometría hemática
con diferencial
Niveles de
inmunoglobulinas
Subclases de IgG
Pruebas de respuesta
de anticuerpos
específicos a
polisacáridos o
proteínas
Subpoblaciones de
linfocitos
Laboratorios para las
comorbilidades
asociadas
¿Qué estudios de laboratorio debemos solicitar?
J Clin Immunol. 2010; 30: 10-16.

Diagnóstico de acuerdo a los criterios de
ESID:
>4 años de vida IgA < 0.07 g/l IgG e IgM normales
Causa de hipo-
gammaglobiulinemia
secundaria descartada
Respuesta normal de
anticuerpos IgG a
vacunas
Exclusión de defecto en
linfocitos T
Incremento en la susceptibilidad de infecciones autoinmunidad y/o
familiar afectado

TRATAMIENTO
• No existe tratamiento específico
• Manejo individualizado
• Algunos pacientes recuperan los niveles de IgA
sin tratamiento
• Algunos pacientes progresan a
inmunodeficiencia común variable

Recordando que:
J Clin Immunol. 2010; 30: 10-16.

El tratamiento consiste en:
Educación
Monitorización
periódica
Tratamiento de las
comorbilidades
alérgicas o
autoinmunes
Antibióticos Vacunación Inmunoglobulina

Usar brazalete
Vigilancia de transfusiones,
búsqueda de anticuerpos anti
IgA
Uso de productos provenientes
de donantes con deficiencia de
IgA o productos lavados con
solución salina
Uso concomitante de
inmunoglobulina subcutánea
para prevenir anafilaxia a
productos sanguíneos
Educación y monitorización

Búsqueda de rinitis alérgica,
asma y rinosinusitis crónica
Búsqueda de enfermedad de
Graves, LES, DM1, enfermedad
celiaca, artritis reumatoide
Evitar complicaciones
El tratamiento es igual al de la
población en general
Tratamiento de enfermedades
alérgicas o autoinmunes

Pacientes con
enfermedades
sinopulmonares crónicas
Antibióticos
profilácticos, sobre todo
en meses de invierno
Terapia dirigida contra el
patógeno en específico
Uso de antibióticos de
amplio espectro
Antibióticos

Pacientes con alteración en la
habilidad de formar
anticuerpos antipolisacáridos
Deben recibir vacuna con a
Haemophilus influenzae tipo
B y Difteria-Tétanos
Usualmente se requieren 2 o 3
dosis
Disminuye la tasa de
infecciones
Vacunas

Inmunoglobulina humana intravenosa:
Pacientes con infecciones refractarias a pesar de tratamiento antibiótico
y vacunación
Pacientes con deficiencia selectiva de subclases de IgG o deficiencia
selectiva de anticuerpos
Dosis de 400-600 mg/kg para mantener niveles entre 600-800 mg/dl
Uso de inmunoglobulina con concentración de IgA <10 mg/ml

PRONÓSTICO
Depende del fenotipo y
las anormalidades
inmunes asociadas
Usualmente no se asocia
con infecciones severas o
reducción de la calidad
de vida
Raros casos de
recuperación espontánea
han sido documentados
Vigilancia cada 4-6 meses
por el riesgo de progresar
a inmunodeficiencia
común variable

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