GENÉTICA MÉDICA Segunda articulación(1).pptx

GENÉTICA MÉDICA
SEGUNDA ARTICULACIÓN
DR. GUIDO NINO GUIDA
DOCENTE

ESTUDIOS DIAGNOSTICOS
CARIOTIPO
 En el cariotipo con técnica convencional se tratan los cromosomas durante el
procesamiento de la muestra, de tal manera que se hacen visibles series de bandas claras
y oscuras que son específicas para cada uno.
 Con esto es posible identificarlos y agruparlos por pares. Este estudio no es adecuado
para visualizar mutaciones en genes y no está indicado en pacientes con enfermedades
de origen monogénico con un modelo de herencia mendeliano conocido.
 Un cariotipo con técnica habitual con bandas GTG (Giemsa-Tripsina-Giemsa) alcanza una
resolución en el rango de 450 a 550 bandas. Con este grado de resolución pueden
observarse pérdidas o ganancias de material hereditario mayores de 5 megabases.

ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS
HIBRIDACIÓN IN SITU CON FLUORESCENCIA
 Puede detectar alteraciones submicroscópicas menores de 5 Mb, como en los
casos de síndromes de microdeleción y síndromes de microduplicación.
 Las sondas para FISH permiten la visualización de una secuencia particular (locus
específica).
 Debe realizarse cuando exista sospecha de un diagnóstico concreto y con el uso
de una sonda específica para la región crítica que provoca la condición.

ESTUDIOS DIAGNOSTICOS
TÉCNICA DE AMPLIFICACIÓN DE SONDAS DEPENDIENTE DE LIGANDOS MÚLTIPLES
 Técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) múltiple que usa más de 40
sondas, cada una para una región específica de interés.
 Permite evaluar varias localizaciones en una misma prueba y es posible observar
pérdidas y ganancias de 50 a 70 pares de bases

ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS
HIBRIDACIÓN GENÓMICA COMPARATIVA POR MICROARREGLOS (ACGH)
 Consiste en miles de secuencias de ADN no marcadas o sondas de oligonucleótidos unidas a
superficies en formato de cuadrícula de alta densidad con coordenadas específicas
 Indicaciones del aCGH
 Déficit intelectual de causa desconocida
 Retraso en el desarrollo psicomotor
 Autismo
 Múltiples malformaciones congénitas
 Alteraciones cromosómicas balanceadas por cariotipo en un individuo fenotípicamente anormal
 Síndromes de microdeleción/microduplicación
 Trastornos de la impronta (SNP y perfil de metilación).

INTRODUCCIÓN
El cromosoma está constituido por una molécula de ADN que mantiene su
estructura e integridad con la ayuda de otras moléculas. Se encuentra en el núcleo
celular y tiene la función de permitir la transmisión de la información genética a la
descendencia en forma aleatoria.

INTRODUCCIÓN
Las cromosomopatías son padecimientos que resultan de una cantidad mayor o
menor de material hereditario y son causa de anomalías congénitas entre 0.7 y
1.5% de los recién nacidos vivos. Su frecuencia varía según el país, el tipo de
estudio y el método de recolección de la muestra

ALTERACIONES NUMÉRICAS
 POLIPLOIDÍAS
 PRESENCIA DE MÚLTIPLOS DE LA CARGA GENETICA NORMAL (2n)
 TRIPLOIDÍAS (69, XXX Ó 69, XYY Ó 69, XXY)
 TETRAPLOIDÍAS (92, XXXX Ó 92, XXYY)
 ASOCIADO A ABORTOS ESPONTÁNEOS

 POLIPLOIDÍA
 TRIPLOIDÍA
 69, XXX
 CARIOTIPO REALIZADO A MUESTRA
OBTENIDA DE ABORTO ESPONTÁNEO

Alteraciones numéricas
 Aneuploidías
 Ausencia o presencia de uno o más cromosomas con
respecto a la carga normal (> o < 46)
 Asociado a problemas de disyunción cromosomico
durante la meiosis
 Nulisomías
 Monosomías Autosómicas
 Monosomías Sexuales
 Trisomías Autosómicas
 Trisomías Sexuales

Síndrome de Turner (45, X)
• Cuello corto
• Pterigium colli
• Línea del cabello bajo en la espalda
• Baja ubicación de las orejas
• Manos y pies inflamados
 Infertilidad
 Mayor riesgo de hipertensión arterial,
problemas renales, diabetes, cataratas,
osteoporosis y problemas tiroideos.

Síndrome de Down (47, 21X)
 Cara aplanada, especialmente en el puente nasal
 Ojos rasgados hacia arriba
 Cuello corto
 Orejas pequeñas
 Macroglosia
 Manchas blancas diminutas en el iris del ojo (la
parte coloreada)
 Manos y pies pequeños
 Un solo pliegue en la palma de la mano (pliegue
simiano)

Síndrome de Klinefelter (47, XXY)
 Proporciones corporales anormales (piernas largas,
tronco corto, hombro igual al tamaño de la cadera)
 Ginecomastia
 Infertilidad
 Problemas sexuales
 Vello púbico, axilar y facial menor a la cantidad
normal
 Testículos pequeños y firmes
 Estatura alta
 Tamaño reducido del pene

SINDROME SUPER MUJER DE JACOBS (47, XXX)
 Más altas que lo normal.
 La mayoría tienen un desenvolvimiento sexual normal y son fértiles.
 Los rasgos físicos más comunes incluyen: estatura alta, pliegues
epicánticos, hipotonía y quinto dedo de la mano corto y encorvado
 Problemas de aprendizaje
 Retraso en el lenguaje
 Atraso de desenvolvimiento y atraso motor
 Hipotonía
 Dificultades de comportamiento
 Problemas psicológicos, como déficit de atención, trastornos del
estado de ánimo (incluyendo ansiedad y depresión) y trastornos de
adaptación

SINDFROME SUPER HOMBRE DE JACOBS (47, XYY)
 Muchos de los varones con 47, XYY no tienen ningún tipo
de problema.
 Alta estatura
 Problemas de aprendizaje, retraso en el habla y el lenguaje
 Retraso en las habilidades motoras, hipotonía
 Tics motores
 Dificultades emocionales y de comportamiento
 Acné

ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones
 Pérdida de un segmento del
cromosoma.
 De acuerdo con el número de
puntos de rupturas pueden ser
 Terminales: un punto
 Intersticiales: dos puntos

DELECIONES
Síndrome de Prader-Willy (DELECIÓN CROMOSOMA 15
PATERNO)
 Hipotonia
 Llanto débil
 Dificultades en la alimentación
 Retraso del desarrollo
 Alrededor de 2-4 años de edad los niños con el síndrome de
Prader-Willi desenvuelven un apetito insaciable
 El metabolismo de los afectados es menor que lo normal y
es lo que contribuye al aumento de peso que finalmente
resulta en obesidad mórbida y sus complicaciones como
diabetes.

DELECIONES
 Síndrome de Angelman (DELECIÓN CROMOSOMA 15 MATERNO)
 Retraso en el desarrollo funcionalmente severo.
 Retraso cognitivo.
 Ataxia al caminar y movimientos temblorosos de las extremidades.
 Conducta muy característica en el comportamiento: cualquier
combinación de risa o sonrisa frecuente, apariencia feliz,
personalidad fácilmente excitable, a menudo con aleteo de manos,
hiperactividad, permanencia de la atención durante poco tiempo.
 Problemas en el habla: no existe lenguaje oral o hay un uso mínimo
de palabras. Las habilidades de comunicación receptivas (es decir, la
comprensión) y no verbales son mayores que las verbales.

DELECIONES
Síndrome de cri-du-chat (DELECIÓN CROMOSOMA 5P)
 Presente en aproximadamente 1 de cada 20,000 a 50,000
bebés nacidos vivos en los EE. UU.
 Se debe a la deleción del cromosoma 5p, y su
nomenclatura es “5p-”.
 Llanto muy agudo, falta de tono muscular, microcefalia y
bajo peso al nacer.
 También tienen problemas con el lenguaje y pueden
expresarse usando unas pocas palabras o la lengua de
señas.
 Retraso del desarrollo psicomotor, problemas con la
alimentación, hiperactividad, escoliosis y discapacidad
intelectual grave.

Cromosomas en anillo
 Doble deleción terminal y el ADN se repara
perdiéndose los extremos rotos.
 Este tipo de defecto genera una monosomía parcial
de los brazos cortos o largos del cromosoma
involucrado
 Puede perderse todo el telómero, solamente un
pequeño fragmento de éste o puede perderse un
segmento subtelomérico mayor

CROMOSOMA EN ANILLO
CROMOSOMA 4 EN ANILLO
 Retraso significativo del crecimiento intrauterino y
postnatal
 Retraso del desarrollo, discapacidad intelectual
 Microcefalia y características faciales dismórficas.
 Algunas características menos frecuentes son labio
leporino y/o paladar hendido, así como anomalías
congénitas del sistema cardiovascular, gastrointestinal y
genitourinario.

Duplicación
 Un mecanismo puede ser el entrecruzamiento
desigual entre cromosomas
 Puede generar también deleciones intersticiales.
 Este tipo de defecto genera en el cariotipo
trisomías parciales

DUPLICACIONES
Síndrome de Pallister-Killian (Duplicación en cromosoma 12)
 Discapacidad intelectual grave
 Hipotonía
 facciones toscas
 Frente prominente.
 Labio superior muy delgado, labio inferior más grueso y
nariz corta.
 Convulsiones, mala alimentación, rigidez en las
articulaciones, cataratas en la adultez, pérdida de la
audición y defectos cardíacos.

isocromosomas
 Anormalidades en la separación de las cromátides
hermanas.
 Defecto que ocurre durante la separación de
cromátides hermanas en la meiosis II, generando
cromosomas anormales que contienen doble la
información de los brazos involucrados.
 Este defecto se ha observado en el cromosoma X.
 La mujer que porta este tipo de defecto puede
presentar trisomía parcial de este brazo y
monosomía parcial del brazo corto, cuando el
isocromosoma es de brazos largos

TRANSLOCACIONES
 Intercambio de ADN entre dos cromosomas.
 Ocurre cuando hay ruptura de al menos dos
cromosomas y la reparación se produce uniendo los
segmentos rotos de un cromosoma en el otro
cromosoma roto.
 Los cromosomas involucrados suelen ser no
homólogos.

TRANSLOCACIONES RECÍPROCAS
 Involucran a cualquier cromosoma.
TRANSLOCACIÓNES ROBERTSONIANAS
 Por fusión centromérica: ruptura al nivel de los
centrómeros y reparación fusionando centrómeros o
compartiendo uno.
 Ocurren entre cromosomas acrocéntricos.
 Un individuo portador de este defecto presenta
teóricamente todos sus genes.
 Pueden tener gametos normales o portadores
balanceados de la translocación y por eso tiene un
carácter hereditario.

TRANSLOCACIONES
Leucemia promielocítica
 Variedad de leucemia aguda
asociada a la translocación
recíproca [t(15;17)(q22;q11.2-q12)]

TRANSLOCACIONES
SÍNDROME DE EMANUEL (Translocación 11-12)
 Trastorno cromosómico que se caracteriza por
problemas en el desarrollo físico e intelectual.
 Incapacidad intelectual severa
 Microcefalia
 Hipotonía
 Retraso en el desarrollo en la infancia
 Rasgos faciales distintivos
 Mandíbula pequeña, anomalías del oído, paladar
ojival (techo de la boca), paladar hendido, defectos
cardiacos, malformaciones renales, y anomalías
genitales.

INVERSIONES
 Rupturas y reparaciones invertidas del segmento
cromosómico involucrado.
 Clasificación:
 Paracéntricas (si no incluyen al centrómero).
 Pericéntricas (si lo incluyen).

INVERSIONES
SÍNDROME DE AMBRAS
 Hipertricosis lanuginosa congénita
 Se caracteriza por la presencia de pelo tipo vello en
todo el cuerpo, especialmente en cara, orejas y
hombros, con excepción de palmas, plantas de los
pies y membranas mucosas.
 También pueden observarse anomalías faciales y
dentales, como cara triangular y gruesa, punta nasal
bulbosa, fisuras palpebrales largas, retraso en la
erupción dental y ausencia de dientes.

MOSAICISMO
El mosaicismo es un fenómeno biológico que resulta
de la presencia de células con diferentes
composiciones genéticas en la misma persona.
Generalmente, se produce durante el proceso de
división celular mitótica.

MOSAICISMO
Entre las causas frecuentes están la no disyunción
en una división mitótica poscigótica temprana, un
fenómeno de lionización, una anafase retardada
y la endoreplicación. El retraso en la anafase
parece ser el principal proceso por el que se
produce mosaicismo en la preimplantación del
embrión.

MOSAICISMO
El mosaicismo también puede resultar de una
mutación durante el desarrollo que se propaga a
solo un subconjunto de las células adultas. Este
fenómeno se transmitirá a las células
descendientes, pero no a las restantes, originando
las dos poblaciones de células distintas.

MOSAICISMO
 Mosaicismo epigenético: Se produce cuando se expresa mutaciones que se
heredan en un grupo de células y se inactivan en otras. (PROCESOS ASOCIADOS
AL CROMOSOMA X).
 Mosaicismo genómico: Suele aparecer por mutación de novo en el genoma
celular y se transmite a las poblaciones celulares provenientes de ella.

MOSAICISMO
 Mosaicismo generalizado: presencia de dos o más líneas celulares
cariotípicamente diferentes, tanto en la placenta como en el feto.
 Mosaicismo fetal: presencia de dos o más líneas celulares cariotípicamente
diferentes que están presentes en el feto, pero no en la placenta.
 Mosaicismo confinado a la placenta: presencia de dos o más líneas celulares
cariotípicamente diferentes que están confinadas a la placenta y no están
presentes en el feto.

MOSAICISMO
 Mosaicismo somático
 Coexisten células normales y anormales dentro de un
mismo organismo (puede afectar o no a la línea germinal).
 La mutación no puede ser transmitida a la descendencia a
menos que algunas células de la línea germinal estén
afectadas.
 Si se produce una mutación en una célula de la piel, a nivel
genético se transmitirá a las células que deriven de ella
pero no a las restantes.
 La distribución de las células es visible principalmente en la
piel, dónde forman patrones conocidos como líneas de
Blaschko, tablero de ajedrez, o formas similares a hojas.

MOSAICISMO
 Mosaicismo gonadal en el que la mutación
afecta a una parte de los gametos (óvulos o
espermatozoides).
 La mutación puede transmitirse a la
descendencia.
 Es posible que un feto esté afectado por la
enfermedad sin que la mutación causante de
dicha enfermedad sea detectable en muestras
sanguíneas de ninguno de los progenitores.

TRASTORNOS GENÓMICOS
 PATOLOGÍAS QUE SURGEN DE MANERA ESPORÁDICA - ASOCIADOS A MECANISMOS COMPLEJOS
 CONCEPTO: JAMES LUPSKI 1998
 MECANISMOS DE APARICIÓN
 INESTABILIDAD EN LA MOLÉCULA DE ADN - REARREGLOS CROMOSÒMICOS
 EVENTOS DE RECOMBINACIÒN NO ALÈLICA ENTRE CROMOSOMAS
 MICRODELECIONES/MICRODUPLICACIONES SUBMICROSCÓPICAS
 ENFERMEDADES POR REPETICIÓN DE TRINUCLEÓTIDOS
 EPIGENÉTICO
 EJEMPLOS: SÍNDROME DE WILLIAMS, SÍNDROME DE DIGEORGE, NEFRONOPTISIS

ANOMALÍAS IDIOPÁTICAS
 DE IRRUPCIÓN ESPONTÁNEA O DE CAUSA DESCONOCIDA
 DE CAUSA NO APARENTE
 POR LO GENERAL, SON TODAS AQUELLAS PATOLOGÍAS DONDE NO PUEDE
PRECISARSE EL AGENTE CAUSAL O UN PROCESO FISIOPATOLÓGICO
SUBYACENTE, O DONDE EXISTEN VARIAS ALTERACIONES
FISIOPATOLÓGICAS ALREDEDOR DE UNA CONDICIÓN MÉDICA EN DONDE
NO SE PUEDE PRECISAR CUAL ES LA MÁS DETERMINANTE.
 EJEMPLOS: ESCOLIOSIS IDIOPÁTICA, NEUMONÍA INTERSTICIAL IDIOPÁTICA.

TRASTORNOS DEL DESARROLLO GONADAL, SEXUAL Y
NEURODESARROLLO
 DISGENESIA GONADAL: Consiste en una pérdida progresiva de las células
germinales, que suele dar lugar a unas gónadas subdesarrolladas y
disfuncionales («en cintilla»), con la incapacidad para desarrollar las
características sexuales secundarias maduras.
 Disgenesia gonadal completa: Varones XX o mujeres XY
 Disgenesia gonadal parcial: ambigüedad genital
 Disgenesia gonadal mixta: Mosaicismo 45 X/46 XY

NEURODESARROLLO
PSEUDOHERMAFRODITISMO
 Un Pseudohermafrodita tiene tejidos gonadales masculinos o
femeninos, con trastorno del desarrollo normal del resto de su aparato
genital.
 El Pseudohermafroditismo será masculino si la gónada existente es la
glándula testicular; el seudohermafroditismo será femenino si la
gónada presente es tejido ovárico.
 SÍNDROME DE MORRIS O FEMINIZACIÓN TESTICULAR
 HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA VIRILIZANTE

NEURODESARROLLO
 TRASTORNOS LEVES DEL DESARROLLO SEXUAL
 HIPOSPADIAS: ABERTURA ANÓMALA DEL MEATO URETRAL EN CUALQUIER
TRAYECTO DE LA URETRA
 CLITOROMEGALIA: AUMENTO EXCESIVO DE TAMAÑO DEL CLÍTORIS
 AMBIGÜEDAD GENITAL: TRASTORNOS DONDE LOS GENITALES MASCULINOS
PUEDEN TENER ESCASA DIFERENCIACIÓN Y ADOPTAR CARACTERÍSTICAS
FEMENINAS O LOS GENITALES FEMENINOS PRESENTAR RASGOS
CARACTERÍSTICOS COMO FUSIÓN LABIAL O HIPERTROFIA DEL CLÍTORIS; SE DEBE
A CONDICIONES HORMONALES DIVERSAS.

NEURODESARROLLO
 DISCAPACIDAD INTELECTUAL: INTELIGENCIA Y HABILIDADES POR DEBAJO DEL
PROMEDIO GLOBAL Y SUELEN MANIFESTARSE ANTES DE LOS 18 AÑOS.
 PUEDEN VERSE AFECTADAS EL JUICIO, RAZONAMIENTO, APRENDIZAJE,
RAZONAMIENTO ABSTRACTO Y LA CAPACIDAD PARA RESOLVER
PROBLEMAS.
 DÉFICIT DE COMPORTAMIENTO ADAPTATIVO: LIMITACIONES EN PROCESOS
COMO LA COMUNICACIÓN, PARTICIPACIÓN SOCIAL Y VIDA INDEPENDIENTE.
 DÉFICIT DE ATENCIÓN CON HIPERACTIVIDAD

NEURODESARROLLO
 TRASTORNOS DE LA COMUNICACIÓN SOCIAL: DÉFICIT EN EL USO DE LA
COMUNICACIÓN PARA PROPÓSITOS SOCIALES, DETERIORO DE LA
CAPACIDAD PARA CAMBIAR LA COMUNICACIÓN DE FORMA QUE SE
ADAPTE AL CONTEXTO, DIFICULTADES PARA SEGUIR LAS NORMAS DE
CONVERSACIÓN Y NARRACIÓN.

NEURODESARROLLO
 TRASTORNOS DE DISFLUIDEZ DEL HABLA: DIFICULTAD PARA COMENZAR
UNA PALABRA, FRASE U ORACIÓN, PROLONGACIÓN DE UNA PALABRA O
SONIDO DENTRO DE UNA PALABRA, REPETICIÓN DE UN SONIDO, SÍLABA O
PALABRA, SILENCIO BREVE PARA CIERTAS SÍLABAS O PALABRAS, O PAUSAS
DENTRO DE UNA PALABRA (SEPARACIÓN DE PALABRAS).

NEURODESARROLLO
 TRASTORNOS DEL DESARROLLO DE LA COORDINACIÓN: TORPEZA,
RETRASO EN EL DESARROLLO MOTOR, DEGLUCIÓN Y SUCCIÓN (1ER AÑO),
DIFICULTAD EN LA COORDINACIÓN MOTORA GRUESA O EN LA
CORDINACIÓN MOTORA FINA O VISUAL.

NEURODESARROLLO
 TRASTORNOS DE MOVIMIENTOS ESTEREOTIPADOS: MOVIMIENTOS
REPETITIVOS, RÍTMICOS Y CARENTES DE PROPOSITIVIDAD, QUE SIGUEN
UN REPERTORIO INDIVIDUAL PROPIO DE CADA INDIVIDUO Y QUE SE
PRESENTAN BAJO UN PATRÓN TEMPORAL VARIABLE, BIEN TRANSITORIO O
PERSISTENTE.

NEURODESARROLLO
 TRASTORNOS DE TICS: LOS TICS SE HAN DEFINIDO COMO
MOVIMIENTOS REPETITIVOS, NO RÍTMICOS Y ESTEREOTIPADOS
RESULTANTES DE CONTRACCIONES MUSCULARES SÚBITAS,
ABRUPTAS E INVOLUNTARIAS.

ÁRBOL GENEALÓGICO
 Representación gráfica que enlista los antepasados y los descendientes de un
individuo en una forma organizada y sistemática, sea en forma de árbol o tabla.
 Puede ser ascendente, exponiendo los antepasados o ancestros de una persona,
o descendente, exponiendo todos los descendientes.
 En genética, se corresponde con la representación gráfica de la aparición de un
rasgo o enfermedad en particular en individuos relacionados, junto con la
naturaleza biológica de las relaciones

ÁRBOL GENEALÓGICO
 Su objetivo básico es establecer un patrón de herencia.
 La estructura familiar y sus relaciones, desde un punto de vista social, carecen
inicialmente de interés.
 No es necesario representar individualmente a todos los miembros de la familia,
solo a aquellos que permitan identificar el patrón de herencia, o que porten
rasgos de enfermedad característicos.

GENOGRAMA
 Sistema de representación gráfica de la familia que permite una visión rápida de
los aspectos biopsicosociales.
 Su objetivo es obtener una visión de la estructura familiar, sus características
demográficas, el ciclo vital familiar, los acontecimientos vitales y las relaciones
familiares a lo largo de varias generaciones.
 Comienza con la persona que consulta.
 Utiliza una simbología normalizada, con la que identifica la estructura familiar a
lo largo de al menos 3 generaciones.

GENOGRAMA
 Recoge información ordenada de todos los miembros junto con información del
funcionamiento de la familia.
 El genograma concluye con el establecimiento de una hipótesis sistémica, como
punto de partida para la preparación de la entrevista e intervención familiar.
 su finalidad es establecer el impacto de las enfermedades genéticas sobre la
dinámica familiar y no el definir cómo se heredan estos elementos patológicos.

ÁRBOL GENEALÓGICO: ELABORACIÓN
 El procedimiento de construcción y la simbología se encuentra normalizada e
internacionalmente aceptada.
 Los trastornos de diferenciación sexual no cuentan con una simbología admitida
de manera unánime.
 El AG debe incluir 3 generaciones, que se identifican con números romanos.
 Debe señalarse tanto al consultante como al caso índice o probando
 PROBANDO: individuo afectado a través del cual se identifica una familia con una
patología genética y en el que estaría indicada en primer lugar la realización de una
prueba genética

 Se deben incluir datos demográficos, como la edad actual de los pacientes y
parientes de primer, segundo y tercer grado de cada rama de la familia.
 Debe recogerse la edad de inicio o de diagnóstico de la enfermedad con
documentación clínica fehaciente aportada por el paciente.
 Se debe ser exhaustivo en la identificación de las causas por las que los
embarazos no llegaron a término o con mortalidad perinatal, así como con la
relación biológica de los progenitores con la descendencia.

ARBOL GENEALÓGICO
 Es importante señalar el estado de portador.
 El portador obligatorio, será aquel que no padecerá la enfermedad, pero
obligatoriamente la porta.
 Se identifica con un punto dentro de la figura de sexo.
 El portador presintomático, es aquel que aún no ha alcanzado la edad en la que
la enfermedad se manifiesta.
 Se identifica con una línea vertical que cruza la figura sin sobrepasar los márgenes.

 Consignar el ascendiente de los parientes, el país de origen y la etnia, tanto para
cuantificar la existencia de mutaciones fundacionales, que pueden presentarse
de manera diferencial en distintos países o incluso dentro del mismo país.

HERENCIA MENDELIANA
 El monje austríaco Gregorio Mendel (1822-1884), en 1866, publicó los resultados de sus
experimentos demostrando que la herencia biológica era un hecho explicable y
predecible a través de una serie de leyes.
 El descubrimiento de los cromosomas y su comportamiento durante la división celular, a
finales del siglo XIX, así como la mayor utilización de las Matemáticas en los trabajos de
Biología, propiciaron que, en 1.900, volvieran a salir a la luz las leyes de Mendel.
 En 1902, Walter Sutton y Theodor Boveri, de forma independiente, plantean la teoría
cromosómica de la herencia en la que se indica que los genes están situados en los
cromosomas.

HERENCIA MENDELIANA
FACTORES ASOCIADOS AL ÉXITO DE MENDEL EN SUS EXPERIMENTOS:
 la elección de la planta del guisante, planta autógama (que se fecunda a sí
misma) de sencillo cultivo y ciclo vital relativamente corto.
 La selección de caracteres discretos como el color de la flor o la textura de las
semillas.
 Comenzar estudiando cada carácter por separado
 Analizar estadísticamente el resultado de los cruces.
 Elegir caracteres no ligados cuando estudiaba la herencia simultánea de dos de
ellos.

HERENCIA MENDELIANA
 La 1ª ley de Mendel o ley de la uniformidad
indica que cuando se cruzan dos líneas puras
que difieren en un determinado carácter,
todos los individuos de la F1 presentan el
mismo fenotipo independientemente de la
dirección de cruce.

HERENCIA MENDELIANA
 La 2ª ley de Mendel o ley de la segregación dice
que los caracteres recesivos enmascarados en la F1
heterocigota, resultante del cruzamiento entre dos
líneas puras (homocigotas), reaparecen en la
segunda generación filial o F2 en una proporción
de 3:1

HERENCIA MENDELIANA
 La 3ª ley de Mendel o ley de la combinación
independiente, los miembros de parejas
alélicas diferentes se segregan o combinan
independientemente unos de otros cuando se
forman los gametos.

HERENCIA MENDELIANA
HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE:
 En este tipo de transmisión, tanto lo homocigotos como
los heterocigotos manifestarán el carácter.
 Cuando se estudió por primera vez, se comprobó que
siempre uno de los progenitores del paciente estaba
afectado.
 NEUROFIBROMATOSIS TIPO I
 ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

HERENCIA MENDELIANA
HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA:
 En este tipo de transmisión sólo los homocigotos presentan
el carácter y, por tanto, cada uno de sus progenitores debe
tener al menos un alelo en su genotipo.
 Los heterocigotos no manifiestan el rasgo, pero son
portadores del alelo causante del mismo.
 Dependiendo del genotipo de su pareja tendrán diferentes
probabilidades de presentar descendencia con el carácter
en cuestión.

PENETRANCIA DE UN GEN
 La penetrancia genética es la proporción de individuos (tanto por ciento) de una
población que expresan el fenotipo patológico, entre todos los que presentan un
genotipo portador de un alelo mutado.
 Es la capacidad de un genotipo para manifestar un fenotipo.
 El término penetrancia no hace referencia al grado de expresión del fenotipo,
sino tan solo a la presencia o ausencia de un fenotipo determinado.
 La penetrancia se define para cada alelo de un gen. Por tanto, se corresponde
con el porcentaje de veces que un alelo determinado de un gen produce el
fenotipo con el que se le ha asociado.

Rasgos autosómicos dominantes
 En el caso de BRCA1, la penetrancia global de cáncer de mama, cáncer de ovario
o ambos, es entre 50% y 80%; esto quiere decir que, de todos los individuos (en
este caso, generalmente de sexo femenino) que han heredado un alelo de BRCA1
mutado (y por tanto son heterocigotos), entre el 50 y el 80% presentarán la
enfermedad

Rasgos autosómicos recesivos
 En el caso de los alelos con transmisión recesiva, los heterocigotos (Rr) tienen
también un alelo normal (R) y uno mutado (r), pero no expresan la enfermedad,
por lo que el concepto de penetrancia no se aplica.
 En cuanto a los homocigotos para el alelo mutado (rr), son también muy poco
frecuentes, por razones similares a los homocigotos de alelos de transmisión
dominante.

Penetrancia incompleta
 La penetrancia incompleta se debe a que el fenotipo asociado puede tener una causa
multifactorial y por tanto, su expresión fenotípica puede verse inhibida por otros
factores, ya sean ambientales o genéticos.
 Una persona con un genotipo causante de enfermedad podría no mostrar el fenotipo de
la enfermedad en absoluto a pesar que puede transmitir el alelo causante de
enfermedad a la generación siguiente.

Penetrancia incompleta
 Estudios genealógicos han puesto de manifiesto que en torno al 10% de los
portadores obligados de un alelo causante de retinoblastoma (esto es, que tiene
un progenitor afectado e hijos afectados y, por tanto, deben ser portadores del
alelo) no presentan la enfermedad.

Penetrancia dependiente de la edad
 Aunque algunas enfermedades genéticas se expresan en el nacimiento o poco
después, muchas otras no se hacen evidentes hasta bien entrada la etapa adulta.
 El retraso en la edad de inicio de una enfermedad genética se denomina
penetrancia dependiente de la edad.

Penetrancia dependiente de la edad
 Enfermedad de Huntington, un trastorno neurológico cuyos rasgos principales
son demencia progresiva y movimientos cada vez más incontrolables de las
extremidades.
 Normalmente los síntomas no se observan hasta los 30 años después.

EXPRESIVIDAD DE UN GEN
 En genética, la expresividad genética es un método de cuantificación de la
variación en la expresión de un fenotipo en los individuos que presentan el
genotipo al que está asociado ese fenotipo.
 Es igual a la proporción de portadores de un genotipo que presentan variaciones
en la expresión de un gen frente a todos los individuos que expresan el genotipo
completo asociado al gen.
 Las diferencias en la expresión de algunos genes suelen producirse por
mecanismos epigenéticos, que son los encargados de modelar la respuesta de
nuestros genes a los cambios producidos por el ambiente.

PSEUDOEXPRESIVIDAD
 La homocigotización de una mutación dominante puede dar la impresión de diferencias
en la expresividad porque el tipo fenotipo del homocigoto es a menudo más grave que el
del heterocigoto.
 En una familia en la que un individuo afectado se presenta con una forma grave de una
enfermedad dominante, se puede prever la posibilidad de homocigotización si ambos
padres presentan síntomas.
 Esta posibilidad puede no ser evidente debido a la penetración incompleta en uno de los
padres o a la disomía uniparental en el niño.

CONFIGURACIÓN CIS-TRANS
 Configuración en cis (sinónimos: cis, acoplamiento) Término que indica que un
individuo que es heterocigoto en dos loci adyacentes presenta esas dos
mutaciones en el mismo cromosoma, en vez de una en cada cromosoma
homólogo (configuración en trans).

Influencia de un polimorfismo presente en CIS
 Se han descrito varios polimorfismos o mutaciones leves que si se combinan en
CIS pueden conducir a un fenotipo con expresión más grave de la condición.
 En la fibrosis quística, las mutaciones individuales R347H y D979A en el gen CFTR
son leves y, como sugieren las observaciones clínicas, cuando se combinan en CIS
actúan como una mutación grave.

Influencia del alelo en trans
 Un polimorfismo o una mutación en el alelo en trans puede conducen a la
diferencia en la expresividad de una mutación dominante.
 El polimorfismo rescata al individuo de la mutación de la eliptocitosis.
 Si el alelo LE está presente en trans de una mutación para la eliptocitosis, dará
lugar a un cuadro clínico más grave que el encontrado en pacientes con la
mutación sola.

Influencia de otro gen
 La presentación clínica de un trastorno monogénico puede depender de la
presencia de una mutación en otro gen.
 En el glaucoma dominante, CYP1B1 actúa como un modificador del MIOC y que
los dos genes interactúan a través de una vía común.

Anticipación
 Anticipación es un término utilizado para describir la transmisión de un desorden
dominante con una y otra manifestación de una generación a otra.
 En la distrofia miotónica, estudios posteriores de familias después de la exclusión de los
pacientes indexados demostraron un fenotipo de inicio más temprano y más grave entre
los hijos de casi todas las parejas padre-hijo.
 A nivel molecular, los trastornos en los que se presenta la anticipación clínica son
causados por mutaciones dinámicas relacionadas con la expansión del número de
repetición.

Influencia del sexo
 Un trastorno monogénico depende mucho del sexo de la persona afectada.
 Hay casos en los que solo esta presente un síntoma en particular en un solo sexo.
 En la fibrosis quística, las mujeres suelen ser fértiles y los hombres infértiles por
aplasia bilateral de los conductos deferentes, esta no es una anomalía del
desarrollo sino es un cambio degenerativo de los conductos deferentes en los
hombres.

Mosaicismo somático
 Cuando hay presencia de mosaicismo somático y germinal conduce a un
genotipo mas leve en el individuo afectado que en sus hijos, los niños presentan
una forma mas grave del trastorno porque esta presente en todas las células.
 La osteogénesis imperfecta es un grupo heterogéneo de trastornos del tejido
conectivo caracterizado por fragilidad ósea y escleróticas azules.
 El tipo II es enfermedad autosómica dominante letal. Hubo casos en que padres
con forma leve/moderada su hijo tuvo de manera letal.

Factores medioambientales
 Muchas de las enfermedades metabólicas pueden depender de la cantidad de
sustrato en la dieta.
 En la intolerancia hereditaria a la fructosa, pueden ocurrir casos graves de emesis
y desnutrición durante la ablactación e introducción de nuevos alimentos; sin
embargo, al reiniciar mas tarde el proceso de manera gradual, puede presentar
mejor afinidad por dicha molécula.

HERENCIA LIGADA AL SEXO
HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL CROMOSOMA X
 Los rasgos dominantes ligados al X se portan en el cromosoma X.
 La mayoría son muy poco frecuentes.
 A menudo, algunos trastornos dominantes ligados al X son mortales en los varones.
 Las mujeres que portan sólo un alelo anormal son afectadas pero con menor gravedad.

 En general, se aplican las siguientes reglas:
 Los varones afectados transmiten el rasgo a todas sus hijas pero a ninguno de sus hijos
varones.
 Las mujeres heterocigotas afectadas transmiten el rasgo a la mitad de sus hijos,
independientemente de su sexo.

 Las mujeres homocigotas afectadas transmiten el rasgo a todos sus hijos.
 Como las mujeres pueden ser homocigotas o heterocigotas, más mujeres tienen el rasgo que
los varones.
 La diferencia entre los sexos es aún mayor si el trastorno es mortal en los varones.

 SÍNDROME DE ALPORT
 RAQUITISMO HIPOFOSFATÉMICO

HERENCIA RECESIVA LIGADA AL CROMOSOMA X
 Los rasgos recesivos ligados al X son transportados en el cromosoma X.
 Casi todos los afectados son varones.
 La mayoría de las mujeres tiene una copia normal del gen involucrado (son
heterocigotas).

 Casi todas las personas afectadas son varones.
 Las mujeres heterocigotas suelen ser fenotípicamente normales pero, como
portadoras, transmiten el gen anormal a la mitad de sus hijos.
 La mitad de los hijos varones de una mujer portadora se ve afectada, y la mitad de
las hijas son portadoras.

 Un varón afectado nunca transmite el rasgo a sus hijos varones.
 Todas las hijas de un varón afectado son portadoras.
 Ninguna de las hijas de una madre afectada y de un padre normal está afectada,
pero la mitad es portadora.
 En ocasiones, las mujeres que son heterocigotos para las mutaciones ligadas al X
muestran alguna expresión (Inactivación aleatoria del cromosoma X)

 HEMOFILIA A
 DALTONISMO

HERENCIA HOLÁNDRICA
 Es la transferencia de los genes ligados al cromosoma sexual Y desde los padres
hasta los hijos.
 Estos genes se transfieren o se heredan intactos, es decir, no sufren
recombinación.
 Pueden considerarse como un solo haplotipo.

 El 95 % del cromosoma Y es exclusivo de los organismos masculinos.
 “Región específica masculina del Y”
 No se recombina sexualmente con el cromosoma X durante la reproducción.
 La mayoría de los genes en el cromosoma Y se encuentran ligados entre sí.
 La mayoría son iguales en los parentales y en los descendientes.

 El cromosoma Y se encuentra únicamente en los hombres y no tiene un para
homólogo.
 La ausencia de un par impide que el cromosoma Y pueda recombinar todas sus
partes con un igual.
 Esta ausencia de un par evita que los genes con herencia holándrica, exclusivos
del cromosoma Y, puedan protegerse de las mutaciones y del deterioro genético
normal de los ácidos nucleicos.

HERENCIA HOLÁNDRICA: EJEMPLO
 La infertilidad del cromosoma Y es causada generalmente por las supresiones de
material genético en las regiones del factor de azoospermia (AZF) A, B o C.
 Los genes en estas regiones codifican las instrucciones para fabricar proteínas
implicadas en el desarrollo de los espermatozoides, aunque sus funciones
específicas aún no se conocen bien.

HERENCIA MITOCONDRIAL
ADN mitocondrial (ADNmt)
 ADN circular y bicatenario
 37 genes que codifican 13 proteínas
 Todas las proteínas son parte del sistema de fosforilación oxidativa
 Ubicado dentro de las mitocondrias, por lo tanto, separado del genoma nuclear
de una célula
 La replicación no depende del ciclo celular.

ADN MITOCONDRIAL
 Cada mitocondria contiene varias copias de su genoma:
 Homoplasmia: todas las copias de mtDNA en una célula eucariota son idénticas.
 Heteroplasmia: las copias de mtDNA en células eucariotas difieren entre sí.
 La mayoría de los casos de mtDNA mutado son heteroplasmáticos (solo algunas
copias de mtDNA llevan la mutación).

Patrón de herencia
 La herencia mitocondrial es una forma de herencia extranuclear y, por lo tanto, no
mendeliana.
 ADNmt heredado por vía materna:
 La mayoría de las mitocondrias paternas se encuentran en la base de la cola del esperma,
que se utiliza para impulsar los espermatozoides.
 En la reproducción sexual, las mitocondrias de los espermatozoides de los mamíferos son
destruidas por el óvulo (ovocito) después de la fertilización.

PATRÓN DE HERENCIA
 Papel de la heteroplasmia:
 La gravedad de la enfermedad depende de la proporción de alelos mutados versus
no mutados que se heredan.
 Debido a la heteroplasmia, los trastornos mitocondriales tienen una presentación
variable dentro de una familia.

HERENCIA MITICONDRIAL
Los trastornos mitocondriales son extremadamente variables y pueden variar de
presentación clínica leve a grave dentro de la misma familia debido a la
heteroplasmia.
 Neuropatía óptica hereditaria de Leber:
 Degeneración de las células ganglionares de la retina y los nervios ópticos
 Edad típica de inicio: adultez temprana
 Pérdida de visión bilateral aguda o subaguda
 Provoca pérdida permanente de la visión, predominantemente en hombres jóvenes

ANTICIPACIÓN GENÉTICA
 Tendencia en algunas enfermedades de tener una edad de inicio más temprana y
de expresarse de forma más grave a medida que la enfermedad es transmitida de
generación a generación en una misma familia.
 Los mecanismos hereditarios subyacentes de la anticipación genética se han
asociado a: expansiones de secuencias de ADN repetidas y acortamiento
progresivo de los telómeros

ANTICIPACIÓN GENÉTICA: MECANISMOS
Anticipación por expansión de secuencias repetidas de ADN
 La anticipación genética ha sido ampliamente descrita para diversas
enfermedades con mutaciones dinámicas.
 En estas enfermedades el error genético aumenta al transmitirse de padres a
hijos.
 Más de 40 enfermedades, la mayoría de las cuales afectan al sistema nervioso,
están causadas por expansión de repeticiones de secuencias simples de ADN

ANTICIPACION GENÉTICA: MECANISMOS
Anticipación por expansión de secuencias repetidas de ADN
 Las repeticiones expandidas son mutaciones inestables (dinámicas) que a
menudo aumentan de tamaño cuando la enfermedad se transmite de generación
en generación.
 Cuanto mayor es la repetición, más grave será la enfermedad y más temprana la
aparición de los síntomas, las repeticiones más largas causan una enfermedad de
inicio más precoz y más grave

ANTICIPACIÓN GENÉTICA: MECANISMOS
Acortamiento progresivo de los telómeros
 Un segundo mecanismo genético de anticipación se ha asociado con el
acortamiento de los telómeros (extremos del cromosoma).
 Disqueratosis congénita.

HETEROGENEIDAD ALÉLICA
 La heterogeneidad alélica es la capacidad de diferentes mutaciones dentro
del mismo gen para causar la misma enfermedad.
 Producción de un fenotipo similar por diferentes alelos dentro del mismo
gen. Esto apunta a la posibilidad de múltiples mutaciones diferentes en el
mismo gen.
 Asociadas a cambios de un solo nucleótido.
 Causas: selección natural, mutágenos exógenos, deriva genética o la
migración genética.

HETEROGENEIDAD ALÉLICA
 La fibrosis quística es el mejor ejemplo de una enfermedad
causada por heterogeneidad alélica.
 Varias mutaciones (aprox. 1500 mutaciones) dentro del gen
CFTR pueden causar fibrosis quística.

HETEROGENEIDAD DE LOCUS
 La heterogeneidad de locus es un tipo de heterogeneidad genética que produce un
fenotipo similar a través de mutaciones en diferentes loci/genes.
 Capacidad de producir un fenotipo similar o fenotipos idénticos a través de mutaciones
en varios genes diferentes, particularmente en dos o más genes.
 El síndrome de Cornelia de Lange es el mejor ejemplo de una enfermedad causada por
heterogeneidad de locus.
 Una sola mutación en cualquiera de cinco genes: NIPBL, SMC1A, HDAC8, RAD21 y SMC3.
 La heterogeneidad de locus es "no alélica".

HETEROGENEIDAD ALÉLICA Y DE LOCUS: SIMILITUDES
 Los alelos y la heterogeneidad del locus son dos tipos de
heterogeneidad genética.
 Producen el mismo fenotipo o fenotipos idénticos a través de
diferentes mecanismos genéticos.
 Ocurren como resultado de mutaciones en el locus o loci.

OTROS MECANISMOS DE HERENCIA
 Dominancia incompleta. Dos alelos pueden producir un fenotipo intermedio
cuando ambos están presentes, en lugar de que uno determine completamente
el fenotipo.
 Codominancia. Dos alelos pueden expresarse de manera simultánea cuando
ambos están presentes, en lugar de que uno determine completamente el
fenotipo.
 Alelos múltiples. Mendel estudió solo dos alelos de los genes de sus guisantes,
pero las poblaciones reales frecuentemente tienen múltiples alelos de un gen
dado.
 Herencia poligénica, Algunas características son poligénicas, que significa que
están controladas por una serie de diferentes genes. En la herencia poligénica,
los rasgos a menudo forman un espectro fenotípico en lugar de caer en
categorías bien definidas.

PLEIOTROPÍA
Fenómeno genético en el cual la
expresión de un gen afecta en un
individuo la manifestación fenotípica
de otros caracteres no relacionados

PLEIOTROPÍA
 Los alelos de genes pleitrópicos se transmiten en la misma forma que los
alelos de genes que afectan solo un rasgo.
 Aunque el fenotipo tiene elementos múltiples, estos elementos se
especifican como un paquete y las versiones dominante y recesiva del
paquete aparecerán en la descendencia de dos heterocigotos en una
relación de 3:1.

IMPRONTA GENÓMICA
 La impronta genética o "imprinting" es un fenómeno genético por el que ciertos
genes son expresados de un modo específico que depende del sexo del
progenitor.
 Es un proceso biológico por el cual un gen o dominio genómico se encuentra
marcado bioquímicamente, indicando su origen parental.
 Las improntas pueden deberse a uniones covalentes (metilación de ADN) o no
covalentes (interacciones ADN-ARN).
 Se puede sospechar del imprinting como causante de una enfermedad cuando la
misma patología se expresa diferente entre los miembros de una misma familia.

DISOMÍA UNIPARENTAL
 La disomía uniparental supone la presencia de una pareja de cromosomas homólogos
ambos procedentes del mismo progenitor en un individuo o línea celular disómica.
 Se denomina isodisomía cuando es el mismo cromosoma duplicado y heterodisomía si se
trata de los dos cromosomas homólogos pero diferentes de un mismo progenitor.

DISOMÍA UNIPARENTAL: ANTECEDENTES
 Históricamente, este concepto fue propuesto por Engel en el año 1980.
 Posibilidad teórica de un fenómeno que ocurriría si por azar se uniera un gameto
sin un cromosoma determinado (n-1) con otro disómico para el mismo
cromosoma (n+1).
 Su unión restablecería el número normal de cromosomas (2n).

DISOMÍA UNIPARENTAL: ANTECEDENTES
 Algunos años más tarde, Spence et al. publicaron el primer caso identificado
como DUP:
 Chica de 16 años con talla baja, cariotipo normal, afectada de fibrosis quística.
 La madre era portadora de fibrosis quística, el padre era normal.
 La chica tenía 2 copias idénticas del cromosoma 7 materno portador de la mutación.

DISOMÍA UNIPARENTAL: INCIDENCIA
 La incidencia de DUP de cualquier cromosoma en recién nacidos vivos se ha
estimado en 1/3.5008.
 En la actualidad se han publicado ya más de 2.200 casos, recogidos en una base
de datos de acceso libre
 (http://www.fish.uniklinikum-jena.de/UPD.html).

DISOMÍA UNIPARENTAL: MECANISMOS
 Rescate trisómico:
 Pérdida de un cromosoma por parte de un cigoto trisómico.
 Es el mecanismo más común que da lugar a la disomía uniparental.
 Heterodisomía: los dos cromosomas homólogos provienen del mismo progenitor.
 Se produce como consecuencia de la no disyunción de la pareja de cromosomas
durante la meiosis I.

 Rescate monosómico:
 Duplicación de un cromosoma llevada a cabo por un cigoto monosómico.
 Isodisomía: presencia del mismo cromosoma por duplicado.
 Se produce como consecuencia de una no disyunción durante la meiosis II.

 Complementación de los gametos:
 Fertilización de un gameto con dos copias de un cromosoma con otro que carecía de
esos dos cromosomas.
 Puede ocurrir durante la formación del ovocito o célula espermática o en el
desarrollo temprano del feto.
 Puede también tener lugar durante el rescate trisómico.

DISOMÍA UNIPARENTAL: TIPOS
 Además de la DUP de cromosomas enteros, también existen casos de DUP
parcial o segmentaria, cuando solo es una región cromosómica la que presenta
DUP.
 En el otro extremo se encuentran los casos con DUP de todo el conjunto de
cromosomas (genome wide), presente en la mola hidatiforme completa cuando
la DUP es paterna o en el teratoma de ovario cuando es materna

DISOMÍA UNIPARENTAL: RELEVANCIA
 La relevancia clínica de la DUP depende de varios factores:
 Que el cromosoma implicado presente regiones sujetas a imprinting.
 Que esté asociado a mosaicismo con una línea celular trisómica.
 Que provoque la homocigosidad de mutaciones recesivas (en el caso de isodisomía).
 El tipo de problema va a depender en parte del mecanismo de formación de la DUP.

DISOMÍA UNIPARENTAL: DIAGNÓSTICO
 Análisis de ligamiento de polimorfismos de ADN
 Estudio de los polimorfismos de las secuencias de ADN (variantes normales) que
están próximos o dentro de un gen de interés (ligamiento).
 identificación en una misma familia de la segregación de una mutación patológica en
un gen determinado.

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