1. Interacción espermatozoide-
zona pelúcida del ovocito:
su importancia
en la inmunoanticoncepción
S. Hamamah, M. Jean, P. Barrière
La interacción espermatozoide-zona pelúcida constituye una de las etapas clave de la
fecundación. Los epítopos identificados en la membrana plasmática del espermatozoide
y en la zona pelúcida han permitido obtener anticuerpos antiespermatozoides o
antizona pelúcida capaces de inhibir intensamente la fecundación. Los progresos en la
comprensión de los mecanismos celulares y moleculares implicados en este complejo
proceso favorecen la elaboración de una vacuna anticonceptiva eficaz, específica y
reversible.
© 2009 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras Clave: Inmunoanticoncepción; Zona pelúcida; Espermatozoide;
Interacción gamética
Plan
¶ Introducción 1
¶ Receptores de la zona pelúcida 2
¶ Receptores del espermatozoide 2
¶ Importancia de la interacción gamética
en la inmunoanticoncepción 3
Anticuerpos antiespermatozoides 3
Anticuerpos antizona pelúcida 3
¶ Conclusión 4
■ Introducción
La inmunoanticoncepción tiene como objetivo inhi-
bir la fertilidad en el varón o la mujer mediante la
producción de anticuerpos dirigidos contra antígenos
implicados en la fertilidad. Una vacuna anticonceptiva
debe ser capaz de inhibir de forma eficaz, específica y
reversible al menos una de las etapas iniciales de la
procreación: la gametogénesis, la fecundación o también
la implantación del blastocisto en el endometrio. En la
medida en que se trata de los propios antígenos del
individuo, la vacuna debe dirigirse contra epítopos
claramente identificados, para evitar provocar reacciones
cruzadas que implicarían dianas ajenas al objetivo.
El reconocimiento y la interacción de los gametos,
etapas iniciales de la fecundación, son objetivos de
elección para la elaboración de las vacunas anticoncep-
tivas. Hacen intervenir moléculas situadas, por una
parte, en la cabeza del espermatozoide y, por otra parte,
en la zona pelúcida (ZP) del ovocito (Fig. 1, a).
El espermatozoide sufre las modificaciones funciona-
les y metabólicas que le capacitarán para asegurar la
a b c
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Figura 1. Interacción espermatozoide-
zona pelúcida (ZP) del ovocito. 1. Cadena
oligosacárida de ZP3; 2. receptores mem-
branosos espermáticos; 3. membrana plas-
mática; 4. membrana acrosómica externa;
5. acrosoma; 6. membrana acrosómica in-
terna; 7. núcleo; 8. ZP2; 9. ZP1; 10. ZP3;
11. cadena sacárida de ZP2; 12 receptores
acrosómicos.
¶ E – 738-A-15
1Ginecología-Obstetricia

2. fecundación, primero en el tracto genital masculino y a
continuación en el femenino. Para que pueda produ-
cirse la fusión de los gametos, los espermatozoides
deben reconocer la ZP, fijarse en ella y atravesarla para,
finalmente, fusionarse con la membrana plasmática del
ovocito.
La determinación de la naturaleza y el papel de estas
moléculas implicadas en la interacción gamética se ha
convertido desde hace unos años en un objetivo impor-
tante, por una parte, para el control y la comprensión
de la fecundación y, por otra parte, para contribuir a la
elaboración de un nuevo enfoque en inmunoan-
ticoncepción.
■ Receptores de la zona
pelúcida
La ZP, envoltura acelular que rodea el ovocito de los
mamíferos, se sintetiza durante la foliculogénesis. Tras
numerosas controversias, en la actualidad se admite que
esta síntesis está garantizada exclusivamente por el
ovocito [1]. La ZP garantiza la protección del ovocito y
después del embrión hasta la fase preimplantatoria.
Debido a su estructura elástica y a su permeabilidad a
las enzimas, las inmunoglobulinas y los virus de
pequeño tamaño, la ZP no constituye una barrera
absoluta. A través de la microscopia electrónica, la ZP
aparece constituida por múltiples capas y su grosor es
muy variable según las especies.
Los estudios realizados en el ratón por Bleil y Wassar-
man [2] han proporcionado la parte fundamental de la
información de la que se dispone en la actualidad sobre
la composición bioquímica de la ZP. Posee una estruc-
tura tridimensional formada por tres glucoproteínas
principales denominadas ZP1, ZP2 y ZP3 (Fig. 1, b). La
ZP está constituida por largos microfilamentos interco-
nectados, cada uno de ellos formado por la sucesión de
moléculas ZP2 y ZP3 alternadas. Los filamentos son
largos (2-3 µm) y de anchura uniforme (7-18 nm) con
repetición estructural cada 14-15 nm, que refleja la
ordenación periódica de varios centenares de heterodí-
meros ZP2-ZP3 [3, 4]. Estos filamentos están unidos por
la glucoproteína ZP1, a su vez constituida por dos
cadenas peptídicas unidas por puentes disulfuro. Las tres
glucoproteínas de la ZP (ZP1, ZP2 y ZP3), clasificadas
por orden decreciente de peso molecular, se encuentran
en muchas especies. La semejanza de función de las
glucoproteínas con el mismo nombre, sin embargo, está
aún por demostrar.
La estructura de la ZP humana, que está actualmente
bien establecida, es comparable con la de los demás
mamíferos. Está formada por las tres glucoproteínas
principales ZP1, ZP2 y ZP3, con pesos moleculares
aparentes respectivos de 97, 82 y 70 kDa [5]. Se ha
mencionado recientemente la existencia de una cuarta
glucoproteína bautizada como ZP4/B, sin que se haya
establecido claramente su papel [6]. Si bien, en el ratón,
ZP3 es el único componente de la ZP capaz de actuar
como sitio de reconocimiento inicial [7], todos los
grupos principales de glucoproteínas de la ZP humana
desempeñarían el papel de ligandos para las proteínas
del espermatozoide humano [5] y todos ellos serían
capaces de desencadenar la reacción acrosómica.
Numerosos agentes pueden solubilizar la ZP, como
proteasas, ácidos débiles, calor, agentes reductores y
algunos detergentes. La solubilización de la ZP por
agentes que no rompen los enlaces covalentes sugiere
una integridad estructural que se mantiene gracias a
interacciones no covalentes [8]. El endurecimiento de la
ZP o hardening, que se observa in vitro tras activación
del ovocito, lleva a la disminución de la solubilidad de
la ZP. Esta modificación podría deberse al aumento del
número de interacciones no covalentes en la envoltura
glucoproteica del ovocito [9].
Los sitios antigénicos de la ZP sugieren su implicación
en la interacción con los espermatozoides, garantizando
el reconocimiento homoespecífico y la fijación de los
espermatozoides, así como el desencadenamiento de la
reacción acrosómica. Tras la fecundación, la ZP participa
en el bloqueo de la poliespermia y asegura la protección
del embrión hasta la fase preimplantatoria del blasto-
cisto. Las enzimas contenidas en los gránulos corticales
del ovocito modifican la composición de la ZP después
de la activación ovocítica. La ZP3 se modifica en ZP3f,
de peso molecular idéntico pero no apta para fijar de
nuevo el espermatozoide. La ZP2 (120 kDa) se lamina
bajo la acción de una ZP2-proteinasa en ZP2f
(93 kDa) [10].
La interacción espermatozoides-ZP (Fig. 1, b), a
imagen y semejanza de las interacciones entre células
somáticas, sería del tipo ligando-receptor. Según el
modelo propuesto en el ratón por Bleil y Wassarman [2],
la interacción del espermatozoide con la ZP puede
dividirse en dos etapas: la primera etapa empieza con
una unión inestable, heteroespecífica y reversible del
espermatozoide con la ZP. Luego, la interacción de las
cadenas oligosacáridas de ZP3 con uno o varios recep-
tores de la membrana plasmática del espermatozoide
establece una unión irreversible y homoespecífica entre
los gametos.
■ Receptores
del espermatozoide
La aptitud de los espermatozoides para reconocer la
ZP y fijarse en ella está controlada por los andrógenos y
aparece durante su tránsito por el epidídimo. En los
mamíferos, se han caracterizado algunas proteínas y
glucoproteínas presentes en la membrana plasmática del
espermatozoide, implicadas en el reconocimiento de la
ZP y en su fijación en ella [11-13]. Aunque aún no se han
precisado por completo la naturaleza y la localización de
los receptores espermáticos responsables de la interac-
ción con la ZP, se ha podido establecer el papel de las
proteínas de la membrana plasmática del espermato-
zoide en varias especies.
En el ratón, una galactosiltransferasa transportada por
la membrana plasmática del espermatozoide podría estar
implicada en el reconocimiento y la fijación de los
espermatozoides [14-16]. La unión con la ZP sería el
resultado de una conexión entre la membrana plasmá-
tica del espermatozoide y un residuo N-acetilgluco-
samina de la ZP3 por medio de esta enzima. En el ser
humano, no habría galactosiltransferasa, pero una a-D-
manosidasa, hallada en la superficie del espermatozoide,
sería el receptor para ZP3 [7].
Gracias a anticuerpos antifosfotirosina (anti-P-Tyr),
también se han podido identificar, en los espermatozoi-
des murinos y humanos, proteínas que sirven de subs-
trato a proteínas-cinasas [17, 18]. Según estos autores,
después de la capacitación, es decir, después de las
modificaciones fisiológicas membranosas sufridas por el
espermatozoide en el tracto femenino, el 15% de los
espermatozoides murinos y la mitad de los espermato-
zoides humanos poseen residuos P-Tyr a nivel de la
región acrosómica. En el ratón, la incubación de esper-
matozoides capacitados con ZP disueltas hace que
aparezca una reactividad importante al anticuerpo anti-
P-Tyr para una proteína de 95 kDa llamada P95 [17]. En
el ser humano, la fosforilación en tirosina de una
proteína de 94 kDa también está estimulada con la
exposición a ZP disueltas. Así pues, a imagen y seme-
janza del ratón, en el que la P95 se fija a la ZP3, la
P94 del espermatozoide humano podría estar implicada
en la interacción con la ZP [18].
E – 738-A-15 ¶ Interacción espermatozoide-
zona pelúcida del ovocito: su importancia en la inmunoanticoncepción
2 Ginecología-Obstetricia

3. Más reciente, siempre en el ser humano, un equipo
argentino ha confirmado la implicación de la
N-acetilglucosaminidasa del espermatozoide en la
interacción primaria con la ZP [19].
La analogía encontrada entre tres proteínas del
espermatozoide humano (16, 18 y 19 kDa) y el RSA
(rabbit sperm antigen), que interactúa de manera especí-
fica con la ZP, está también a favor del papel de estas
proteínas como receptores para la ZP en el ser huma-
no [20, 21].
Se han podido observar dos modalidades diferentes de
interacción entre los espermatozoides y la ZP:
• en la mayoría de los mamíferos, la fijación de los
espermatozoides sólo se produce cuando la mem-
brana plasmática está intacta: lo mismo ocurre en el
ser humano;
• en el hámster, la fijación del espermatozoide sobre la
ZP sólo puede efectuarse después de la reacción
acrosómica.
Una vez fijado de manera irreversible en la ZP (fija-
ción primaria), el espermatozoide experimenta su
reacción acrosómica. Este proceso de exocitosis asegura,
por una parte, la liberación del contenido acrosómico y,
por otra parte, la externalización de la membrana
interna del acrosoma [22]. La acrosina es una proteasa
que se localiza en el acrosoma de los espermatozoides de
mamíferos en forma inactiva, la proacrosina. Esta
enzima podría estar implicada en la fijación secundaria
que se produce entre el espermatozoide en reacción
acrosómica y las cadenas sacáridas de ZP2 [23].
En el ratón, después de la etapa de fijación primaria
del espermatozoide, ZP3 se inactiva en ZP3f [5] per-
diendo así su capacidad para fijar nuevos espermatozoi-
des. Después de la fijación secundaria, la proteólisis de
ZP2 que impide la penetración de espermatozoides
supernumerarios completa el proceso de bloqueo de la
poliespermia. Estas modificaciones de ZP2 y ZP3, obser-
vadas durante la fecundación del ovocito de ratón, están
provocadas por la liberación en el espacio perivitelino
de las enzimas de gránulos corticales [24, 25]. En el ser
humano, el bloqueo de la poliespermia podría asociarse
a la degradación de ZP1.
El mecanismo y la naturaleza química de los recepto-
res de la membrana plasmática de la cabeza de los
espermatozoides implicados en la interacción con la ZP
comienzan a dilucidarse en algunas especies (Cuadro I).
■ Importancia
de la interacción gamética
en la inmunoanticoncepción
Anticuerpos antiespermatozoides
Metchnikoff sugirió hace más de 90 años la idea de
obtener una vacuna dirigida contra los espermatozoides.
El espermatozoide es una célula muy antigénica, pero el
bajo nivel de anticuerpos antiespermatozoides en el
varón indica la existencia de un sistema de tolerancia
del individuo frente a sus propios espermatozoides. Los
antígenos espermáticos aparecen tarde en el desarrollo
del individuo. En la pubertad, con el inicio de la
espermatogénesis, aparecen nuevos antígenos en la
superficie de los espermatozoides. Aproximadamente el
5% de los varones estériles poseen anticuerpos dirigidos
contra los espermatozoides. Con el objetivo de obtener
una vacuna anticonceptiva, se han identificado también
anticuerpos contra determinadas proteínas de esperma-
tozoides. La mayoría de estos anticuerpos antiesperma-
tozoides se dirige contra una o más etapas de la
fecundación. Sin embargo, cualquiera que sea la vacuna
anticonceptiva obtenida a partir de proteínas proceden-
tes del espermatozoide, las proteínas deben encontrarse
presentes en la superficie de los espermatozoides y estar
dotadas de inmunogenicidad.
A pesar de enfoques diversos, los estudios más avan-
zados sobre la inmunoanticoncepción sólo se refieren a
un escaso número de antígenos espermáticos. Entre los
antígenos de gametos masculinos que se han identifi-
cado, se encuentra el antígeno 1 (FA 1) aislado del
testículo humano, de naturaleza glucoproteica, que
inhibe la fijación de los espermatozoides en la ZP [31].
Pero tal antígeno no es específico de especie. En el
conejo, O’Rand et al [32] han identificado una familia
antigénica RSA 1, 2, 3 cuyos anticuerpos anti-RSA son
capaces de inhibir la fusión entre la membrana plasmá-
tica del espermatozoide (región postacrosómica) y la
membrana plasmática del ovocito. La inmunización
activa de ratones con lactato deshidrogenasa específica
de los espermatozoides (LDH-C4) ha permitido inhibir
la fertilidad de los machos, pero se han observado
reacciones indeseables en algunos de ellos (orquitis).
O’Rand y su equipo [21] inyectaron eppina a monos, una
proteína sintetizada por los testículos y el epidídimo e
implicada en el transporte de los espermatozoides. Los
anticuerpos antiespermatozoides producidos por esta
estimulación del sistema inmunitario provocaron, de
manera reversible, la infertilidad de los animales inmu-
nizados. Más recientemente, los estudios de Naz y
Aleem [29] en el ratón muestran una mejora de la
eficacia de la vacunación anticonceptiva cuando se
utilizan a la vez varios determinantes antigénicos
espermáticos para inmunizar las hembras. En resumen,
la mayoría de los estudios evidencia el papel de inhibi-
ción de la unión de los espermatozoides a la ZP que
desempeñan los anticuerpos antiespermatozoides (Cua-
dro II). Sin embargo, la Organización Mundial de la
Salud (OMS) sólo ha considerado dos antígenos esper-
máticos, HS 63 y SP 10, como candidatos potenciales de
un objetivo anticonceptivo.
Anticuerpos antizona pelúcida
Debido al papel primordial de la ZP en el proceso de
la fecundación (interacción con los espermatozoides,
inducción de la reacción acrosómica y control de la
poliespermia), la ZP constituye también un objetivo
atractivo para el desarrollo de una vacuna anticoncep-
tiva. Presenta una intensa inmunogenicidad heteroespe-
cífica [38, 39] y los anticuerpos obtenidos inhiben
intensamente la fecundación in vitro [40]. Análisis
inmunológicos ha puesto de manifiesto la presencia, en
la ZP, de antígenos específicos de especie implicados en
el reconocimiento de espermatozoides por la ZP que
presentaban reacciones cruzadas con otras especies de
mamíferos [41].
Los antígenos de la ZP responden a una parte de las
exigencias requeridas para constituir un objetivo de los
anticuerpos «anticonceptivos». Estos antígenos son muy
Cuadro I.
Moléculas implicadas en la fijación de los espermatozoides en la
zona pelúcida.
Especie Espermatozoide Zona pelúcida Referencia
Ratón Proteína SP 56 Galactosa [26]
B-1,4 galacto-
siltransferasa
N-acetilglucosamina [15]
Proteína P95 ZP3 [17]
Rata a-D-manosidasa a-linked D-manosa [27]
Cerdo Proacrosina Fucoidina-like [28]
Conejo Proteína RSA No específica [29]
Cobaya Proteína PH 20 No específica [30]
Ser
humano
Proacrosina
a-D-manosidasa
a-linked D-manosa [28]
Interacción espermatozoide-
zona pelúcida del ovocito: su importancia en la inmunoanticoncepción ¶ E – 738-A-15
3Ginecología-Obstetricia

4. inmunogénicos, al menos por lo que se refiere a la
heteroinmunización, pero poco immunogénicos en
isoinmunización. Varios estudios han mostrado la
presencia de anticuerpos anti-ZP en el suero de mujeres
fértiles [5, 42]. Los antisueros dirigidos contra los compo-
nentes de la ZP no son estrictamente específicos de
especie, ya que existen reacciones cruzadas entre
muchos mamíferos (Cuadro III).
El principal inconveniente de la utilización de anti-
cuerpos anti-ZP con un objetivo anticonceptivo reside
en las numerosas observaciones de efectos secundarios
efectuadas, sobre todo en los protocolos de heteroinmu-
nización. Así, en el conejo inmunizado por la ZP de
cerdo, el efecto anticonceptivo es intenso pero se
acompaña de alteraciones ováricas [49]. Estos efectos
indeseables no resultan sorprendentes, ya que los
antígenos contra los que se dirige la reacción también se
encuentran en los ovocitos de la reserva ovárica.
■ Conclusión
Muchos aspectos de la estructura antigénica del
espermatozoide y de la ZP se encuentran aún pendientes
de definir y sólo un perfecto conocimiento de los
mecanismos que intervienen en la interacción del
espermatozoide con la zona pelúcida permitirá poner a
punto una vacuna anticonceptiva. La inhibición de esta
etapa clave de la fecundación constituye un reto de
primer orden para el desarrollo de una verdadera anti-
concepción masculina.
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Cuadro II.
Candidatos potenciales de origen espermático para un objetivo anticonceptivo.
Especie Antígeno Localización en el espermatozoide Función diana Referencia
Conejo RSA 1, 2, 3 Membrana plasmática Fusión espermatozoide-ovocito [29]
Ser humano FA 1 Membrana plasmática de la célula germinal Fijación espermatozoide-ZP [18]
Ser humano HS 63 Proteína acrosómica Reacción acrosómica [13]
Ser humano, ba-
buino
SP 10 Membrana acrosómica interna Fusión espermatozoide-ovocito [33]
Ser humano SP 56 Membrana plasmática Fijación espermatozoide-ZP [26]
Cobaya PH 50 Membrana plasmática Fijación espermatozoide-ZP [34]
PH 30 Membrana plasmática Fusión espermatozoide-ovocito
Cerdo AWN 1, 2 Membrana plasmática Fijación espermatozoide-ZP [35]
Ratón Galactosiltransferasa Membrana plasmática*
(región periacrosómica)
Fijación espermatozoide-ZP [36, 37]
Cuadro III.
Reacción de los antisueros dirigidos contra la zona pelúcida.
Antisuero
contra ZP de
Reacción cruzada
con ZP de
Referencia
Hámster Ratón [9]
Ratón, monos Rhesus, ardilla [8]
Rata Ratón, hámster [43]
Ratón Rata, hámster [44]
Conejo Cerdo [25]
Bovino Conejo, monos Rhesus, tití,
perro, humano, hámster
[45]
Cerdo Chimpancé, tití [46]
Conejo, humano, mono, ardilla [40]
Conejo [25]
Humano [47]
Humano, tití [21]
Ser humano Cerdo [48]
Cerdo, tití, chimpancé [21]
ZP: zona pelúcida.
.
E – 738-A-15 ¶ Interacción espermatozoide-
zona pelúcida del ovocito: su importancia en la inmunoanticoncepción
4 Ginecología-Obstetricia

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S. Hamamah (s-hamamah@chu-montpellier.fr).
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P. Barrière.
Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Hamamah S., Jean M., Barrière P. Interaction
spermatozoïde - zone pellucide de l’ovocyte : importance dans l’immunocontraception. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Gynécologie,
738-A-15, 2009.
Disponible en www.em-consulte.com/es
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Autoevaluación
Interacción espermatozoide-
zona pelúcida del ovocito: su importancia en la inmunoanticoncepción ¶ E – 738-A-15
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