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Introducción
Desde hace algo más de 20 años, el análisis de prolactina
(PRL) plasmática es accesible a la medicina clínica. A medi-
da que sus indicaciones se han multiplicado (más o menos
oportunamente...), la hiperprolactinemia se ha transforma-
do en un síntoma biológico frecuente, no siempre bien
correlacionado con la sintomatología clínica. Por consi-
guiente, el capítulo etiológico de las hiperprolactinemias se
ha diversificado y complicado, pero el prolactinoma consti-
tuye aún la etiología principal, no tanto por su frecuencia
sino por sus implicaciones en las funciones hipofisarias, y
visuales cuando se trata de un macroadenoma.
El descubrimiento de una hiperprolactinemia requiere una
estrategia diagnóstica y terapéutica lógica, que asocie eco-
nomía y eficacia. Los progresos importantes de la radiología
hipofisaria han influenciado considerablemente el compor-
tamiento del médico clínico. No obstante, éste no debe inci-
tar al empleo mal controlado de la radiología. El compor-
tamiento adecuado resulta exclusivamente de la confronta-
ción de las informaciones clínicas, biológicas y radiológicas.
Por lo tanto, como en la mayoría de los problemas médicos,
es necesaria la concertación pluridisciplinaria, que reúna
endocrinólogos, ginecólogos, radiólogos, biólogos, ciruja-
nos, oftalmólogos y radioterapeutas.
Después de una reseña fisiológica sobre la PRL, se tratarán
las modalidades del diagnóstico positivo y etiológico de una
hiperprolactinemia, antes de estudiar las etiologías. A con-
tinuación se desarrollará la terapéutica del prolactinoma
para terminar con algunos aspectos particulares de las
hiperprolactinemias, a saber, las macroprolactinemias y la
asociación entre embarazo y prolactinoma.
Reseña fisiológica sobre la prolactina
La PRL es sintetizada principalmente por las células lactó-
tropas, que representan del 15 al 25 % de las células de la
adenohipófisis fuera del embarazo y la lactancia [188
], y en
menor grado por las células mamosomatotropas, capaces
de secretar también GH (growth hormone). Las células
deciduales de la placenta representan la fuente de PRL pre-
sente en el líquido amniótico, cuya concentración es entre
10 y 100 veces superior a la concentración plasmática mater-
na o fetal [178
], aunque su papel no se conoce bien por el
momento. La PRL también es producida por el útero, por
ciertas células del sistema inmunitario como los linfocitos T
[161
] o las células tímicas [146
], y por las células mamarias [117
].
Regulación de la secreción de prolactina
El tono inhibidor del hipotálamo por intermedio de la
dopamina es considerado como el principal factor regula-
dor de la secreción basal de PRL. En realidad, la regulación
de la secreción de PRL es el resultado de interacciones
entre factores inhibidores y estimuladores provenientes del
hipotálamo y de la hipófisis posterior, modulados por facto-
res paracrinos y autocrinos originados en la propia ade-
nohipófisis.
Factores hipotalámicos
Factores que inhiben la secreción de PRL
La dopamina es el principal inhibidor fisiológico de la PRL
[19
]. Los cuerpos celulares de las neuronas dopaminérgicas
tuberoinfundibulares (TIDA) están situados en los núcleos
arqueados. La PRL es un importante regulador de la sínte-
sis y liberación de dopamina por estas neuronas (ciclo de
retroalimentación negativa corto), pero la fuente de PRL
que ejerce este retrocontrol así como la localización de los
receptores de PRL no están bien definidos. Las neuronas
dopaminérgicas tuberohipofisarias (THDA) tienen cuerpos
celulares situados en los núcleos rostrales arqueados y peri-
157-A-10
©Elsevier,ParísENCICLOPEDIAMÉDICO-QUIRÚRGICA–157A10
Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención: DEWAILLY D.,
CORTET-RUDELLI C., LEMAIRE C. et GILLOT-LONGELIN C. – Hyperpro-
lactinémies. – Encycl. Méd. Chir. (Elsevier, Paris-France), Gynécologie 147-
A-10, 1997, 14 p.
Hiperprolactinemia
D. Dewailly
C. Cortet-Rudelli
C. Lemaire
C. Gillot-Longelin
Didier DEWAILLY: Professeur des Universités, praticien hospitalier en endocri-
nologie-métabolismes, service d’endocrinologie et de diabétologie, USN A.
Christine CORTET-RUDELLI: praticien hospitalier, ancien chef de clinique-
assistant des Universités en endocrinologie-métabolismes.
Centre hospitalier régional universitaire de Lille, 6, rue du Pr Laguesse,
59037 Lille cedex.
Christine LEMAIRE: praticien hospitalier, ancien chef de clinique-assistant
des Universités en endocrinologie-métabolismes.
Christine GILLOT-LONGELIN: Médecin endocrinologue vacataire.
Centre hospitalier de Béthune, service de médecine, endocrinologie-diabé-
tologie-maladies de la nutrition, centre hospitalier Germon et Gauthier, BP
809, 62408 Béthune cedex.

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ventriculares con terminaciones en el lóbulo neural y el
lóbulo intermedio respectivamente. Queda por determinar
la importancia relativa de estos dos sistemas en la regula-
ción de la PRL.
La dopamina inhibe la síntesis de PRL por unión a recep-
tores dopaminérgicos de tipo D2, receptores con siete domi-
nios transmembrana acoplados a proteínas G. Estos recep-
tores se acoplan a varios mecanismos de transducción de
señal que implican diferentes proteínas G. Se han descrito
dos isoformas del receptor D2 a nivel de las células lactó-
tropas de la hipófisis normal y de los prolactinomas. Estas
dos isoformas (D2 «largo» y D2 «corto») resultan de un em-
palme alternativo del pre-ARNm a partir de un mismo gen
y difieren únicamente a nivel del tercer bucle intracitoplas-
mático (que interactúa con la proteína G) por la existencia
de 87 pares de bases suplementarias en la secuencia corres-
pondiente al receptor D2 largo. Ambas isoformas están aco-
pladas negativamente a la adenilato ciclasa pero sólo el
receptor D2 corto está también acoplado negativamente a la
fosfolipasa C [37
].
Otros factores son capaces de inhibir la secreción de PRL
aunque no se conoce su papel en fisiología humana: con-
trol peptidérgico por el GAP (péptido de 56 aminoácidos
correspondiente al extremo C-terminal del precursor de
GnRH [gonadotropin releasing hormone]) [151
], control
por el ácido γ-aminobutírico (GABA). En la mujer se ha
observado una inhibición de los picos de PRL durante el
amamantamiento por el aumento de GABA endógeno
inducido por el valproato de sodio [140
].
Factores que estimulan la secreción de PRL
Si bien el efecto estimulador de la TRH (thyrotropin releasing
hormone) es indudable, su papel fisiológico no sería deter-
minante: en efecto, existe poca correlación entre las con-
centraciones de TRH y PRL en los vasos porta y, por otro
lado, las experiencias de inmunoneutralización con anti-
cuerpos anti-TRH han dado resultados discordantes según
las condiciones experimentales (secreción basal de PRL,
respuesta al estrés, a la succión, etc.).
El VIP (vasoactive intestinal peptide) y el PHM (péptido histi-
dina metionina) se originan a partir de un precursor
común, el preproVIP, y se localizan en las mismas neuronas
cuyos cuerpos celulares se sitúan en los núcleos paraventri-
culares. Una serie de argumentos sugiere que el VIP
desempeña un papel fisiológico en la regulación de la secre-
ción de PRL [1, 86, 107, 121
]. El PHM tiene un efecto estimulador
sobre la síntesis y liberación de PRL en la rata comparable
al del VIP, siendo ambos efectos aditivos. No obstante, en el
hombre su papel fisiológico es controvertido [183, 221
].
Todo un conjunto de experiencias demuestra en el animal
el papel de la serotonina en el aumento de PRL durante la
succión o el proestro, por medio de receptores de tipo S2.
En el hombre, su papel durante la lactación es controverti-
do, pero es probable que la serotonina intervenga en el
aumento nocturno de la prolactinemia [81
].
El aumento de la prolactinemia en los pacientes con un
tumor secretor de GH-RH (growth hormone releasing hormone)
y su corrección después de la exéresis del tumor, así como
el aumento de la PRL después de una inyección in vivo de
dosis altas de GH-RH, muestran un efecto estimulador de la
GH-RH sobre la liberación de PRL, confirmando los datos
obtenidos in vitro en la rata. Este efecto de la GH-RH
podría ser uno de los mecanismos responsables del aumen-
to de la prolactinemia observado durante el ejercicio, la
hipoglucemia o el sueño.
Por otro lado, la concordancia de los picos de PRL y de LH
(luteinizing hormone) durante la fase lútea en la mujer sugie-
re que la GnRH podría ejercer un efecto fisiológico estimu-
lador. El aumento de la prolactinemia después de una
inyección de GnRH se observa esencialmente durante el
período periovulatorio o en las mujeres menopáusicas,
sobre todo después de una estrogenoterapia sustitutiva, lo
que sugiere un efecto favorecedor de los estrógenos.
Papel de la hipófisis posterior
El efecto estimulador in vitro e in vivo de la oxitocina sobre
la secreción de PRL sólo se ha demostrado en el animal. En
el hombre, los pocos estudios realizados no permiten sacar
conclusiones sobre un eventual papel fisiológico de la oxi-
tocina. Lo mismo ocurre con la vasopresina, que tiene un
efecto estimulador en la rata.
Control paracrino/autocrino de la secreción de PRL
La hipótesis de una regulación autocrina/paracrina de la
secreción de PRL se ha desarrollado en estos últimos años a
partir de la demostración de la síntesis por la adenohipófisis,
e incluso por las mismas células lactótropas, de factores esti-
muladores o inhibidores de la secreción de PRL: síntesis de
novo de dopamina, de endotelina 3, de activina, de acetilcoli-
na, de VIP, de TRH, de angiotensina II, de interleuquina 6, de
galanina, de sustancia P, etc. El papel de estas sustancias,
demostrado en el animal, no está aún claro en el hombre [189
].
Papel de la prolactina misma
La prolactina regula negativamente su propia secreción. El
efecto principal de la PRL sobre el hipotálamo se sitúa a
nivel de las neuronas dopaminérgicas TIDA con aumento
de la síntesis y del turnover de la dopamina [36, 164
]. Otros
mecanismos podrían estar implicados, como por ejemplo
una disminución del VIP. El control autocrino/paracrino
de la PRL sobre su propia secreción es controvertido.
Ciertas isoformas de la PRL podrían estar implicadas más
particularmente en este mecanismo (inhibición de la sínte-
sis de PRL por la hormona monofosforilada en la rata) [98
].
Biosíntesis de prolactina
La PRL monomérica es un péptido de 199 aminoácidos (AA),
que contiene tres puentes disulfuro, con un peso molecular
de 23 kDa. Desde su purificación en 1932, se han descrito
varias formas moleculares. Esta heterogeneidad se debe a
modificaciones postraduccionales como fosforilación, desa-
midación, glucosilación, escisión del péptido o agregación de
varios monómeros [193
].
Se han descrito diferentes péptidos originados por la esci-
sión de la PRL, tanto a nivel hipofisario o cerebral, como a
nivel de tejidos diana como el tejido mamario. Estos pro-
ductos de escisión sólo representan una pequeña propor-
ción de la PRL secretada por la hipófisis pero podrían
desempeñar papeles completamente diferentes de los de la
forma monomérica, sobre todo a través de un mecanismo
paracrino [9, 43
].
Las isoformas de la PRL corresponden a variantes con un
peso molecular de 23 kDa que presentan diferencias de
carga eléctrica debidas a desamidaciones o fosforilaciones.
La existencia de estas isoformas sólo se ha demostrado
hasta ahora en el animal.
Desde hace unos diez años se conoce la existencia de una
forma glucosilada con un peso molecular de 25 kDa que repre-
senta el 15 % de la PRL a nivel hipofisario y el 16 al 24 % de la
prolactina sérica. La glucosilación de la PRL modifica su acti-
vidad biológica, por lo general disminuyéndola (disminución
del 50 % de la afinidad de la hormona por su receptor), aun-
que esto es variable según las especies y el tipo de bioensayo
utilizado [193
].
Por último, la cromatografía en columna de Sephadex
G100 permite individualizar tres picos distintos de PRL

3. Ginecología HIPERPROLACTINEMIA
página 3
inmunorreactiva: la forma monomérica (22-25 kDa) que
representa del 80 al 90 % de la PRL, la forma dimérica o big
prolactin con un peso molecular de 45-50 kDa, que repre-
senta del 8 al 20 %, y la big-big prolactin con un peso mole-
cular de 150 kDa, que representa del 1 al 5 % de la PRL en
los extractos de hipófisis y en el plasma. Estas formas pesa-
das, correspondientes a agregados de PRL unidos por
puentes disulfuro o a moléculas de PRL unidas a otras pro-
teínas tales como inmunoglobulinas, tienen una actividad
biológica reducida.
Proteínas de unión de la prolactina
La PRL circula en el plasma principalmente en forma libre
pero se ha demostrado la existencia de proteínas de unión en
ciertos medios, capaces de modificar la actividad biológica de
la PRL [167
]. Un péptido de estructura semejante a la porción
extracelular del receptor de PRL ha sido descubierto en la
leche materna. La PRL también puede unirse a inmunoglo-
bulinas en el plasma o en el líquido amniótico [93, 125
].
Receptor de prolactina
La PRL ejerce sus acciones biológicas a través de un recep-
tor de membrana específico constituido por un dominio
extracelular de unión a la hormona, un dominio transmem-
brana hidrófobo y un dominio intracitoplasmático [110
]. En
el animal, este receptor está regulado positivamente (up-
regulated) por la PRL a nivel del tejido mamario, especial-
mente durante la lactación.
Fisiología de la secreción de prolactina
La vida media de la PRL varía entre 26 y 47 minutos según
el método de medición utilizado, y su eliminación es prin-
cipalmente renal.
Ritmos de secreción
In vivo, se producen espontáneamente 13 a 14 picos de
secreción de PRL a lo largo de un día completo, cada 93-95
minutos. Estos picos, cuya duración es de 67 a 76 minutos,
tienen poca amplitud (3 a 4 ng/ml) [87, 209
]; sin embargo, la
amplitud aumenta a los 60-90 minutos del inicio del sueño.
Las concentraciones de PRL son menores durante las fases
de sueño paradójico [157
]. Este ritmo circadiano de secre-
ción persiste en la mujer durante la lactancia [199
].
Variación de las concentraciones de prolactina
Al nacer, la concentración plasmática de PRL es 10 a 20 veces
superior a la del adulto y disminuye progresivamente hasta
un valor medio de 5 a 10 ng/ml al segundo o tercer mes de
vida. Los niveles permanecen estables hasta la pubertad,
donde se produce un aumento moderado de la PRL sérica
que alcanza los valores del adulto (en la mujer: de 2 a
20 ng/ml, en promedio 8 ng/ml; en el hombre: de 1 a
15 ng/ml, en promedio 5 ng/ml) [165
].
En algunas mujeres la prolactinemia es más elevada en perí-
odo ovulatorio y durante la fase lútea que durante la fase
folicular, pero las variaciones observadas son de poca ampli-
tud [75, 135
].
Las concentraciones plasmáticas de PRL pueden duplicar-
se, incluso triplicarse después de un estrés de cualquier
tipo, incluyendo un esfuerzo físico; los niveles se normali-
zan en menos de 1 hora [153
]. Los mecanismos de regula-
ción implicados no se conocen bien y podrían involucrar el
VIP o el tono opiáceo.
Un aumento del 50 al 100 % de la prolactinemia se observa
a los 30-45 minutos de una comida. Este efecto es la conse-
cuencia de la acción estimuladora a nivel central de ciertos
aminoácidos como la fenilalanina, la tirosina y el ácido glu-
támico [40
].
La prolactinemia aumenta progresivamente durante el emba-
razo, pudiendo alcanzar y a veces sobrepasar los 200 ng/ml al
final del tercer trimestre. Esta evolución depende de las con-
centraciones elevadas de estrógenos que inducen una hiperpla-
sia de las células lactótropas y estimulan la síntesis de PRL [188
].
En ausencia de lactación, las concentraciones basales de
PRL vuelven al valor normal hacia la tercera semana del
posparto. Durante la lactancia, la prolactinemia basal per-
manece elevada durante las 4 a 6 primeras semanas del pos-
parto y existe además un aumento de la síntesis y liberación
de PRL en los períodos de amamantamiento, lo que expli-
ca los picos plasmáticos observados (máximo 10 minutos
después del amamantamiento). Las semanas siguientes, la
prolactinemia basal y los picos de PRL disminuyen parale-
lamente a la duración y al número de episodios de ama-
mantamiento diarios [152, 198
].
Actividades fisiológicas de la prolactina
En las especies animales estudiadas, la PRL posee un amplio
espectro de actividades: en los peces, interviene en la osmo-
rregulación; en los mamíferos, desempeña un papel en la
reproducción, etc.
Acción de la prolactina sobre la glándula mamaria
En el hombre, la PRL en sinergia con la GH, el cortisol, la
insulina, los estrógenos, la progesterona y las hormonas
tiroideas, permite el desarrollo de la glándula mamaria que
recién se concluye durante el primer embarazo. La PRL
desempeña un papel esencial en la iniciación de la lacta-
ción. Interviene en la elaboración de las proteínas de la
leche, en la síntesis de lactosa, de ácidos grasos y de fosfolí-
pidos por las células acinosas y en su secreción hacia la luz
de los ácinos. No obstante, la acción lactógena de la PRL
está modulada por otras hormonas. De este modo, la ausen-
cia de lactación durante el embarazo, a pesar de niveles
altos de PRL, resulta del efecto antagonista de la progeste-
rona y de los estrógenos [218
].
Prolactina y eje hipotálamo-hipófiso-gonádico
La observación registrada en 1987 de una mujer con un
déficit aislado de PRL capaz de concebir y llevar a término
dos embarazos ilustra bien la ausencia de un papel funda-
mental de la PRL en la función de reproducción [109
].
En el hombre normal, la existencia de receptores de PRL
sobre las células de Leydig, así como la disminución de los
niveles de testosterona, tanto basales como estimulados por
hCG (human chorionic gonadotropin), subsecuente a la
supresión de PRL por bromocriptina, sugieren un papel de
la PRL en la esteroidogénesis testicular [154
].
En cambio, los trastornos gonadales secundarios a una
hiperprolactinemia son principalmente debidos a un hipo-
gonadismo hipogonadotropo. La PRL inhibe su propia
secreción estimulando a nivel hipotalámico el turnover de
la dopamina y el tono opiáceo que a su vez disminuyen la
frecuencia y la amplitud de los pulsos de GnRH. Existe tam-
bién una pérdida de la retroalimentación positiva de los
estrógenos sobre la secreción gonadotropa. No obstante, el
exceso de PRL podría tener también un efecto negativo
directo sobre el ovario al inhibir la síntesis de estradiol y de
progesterona. El exceso de PRL desempeña un rol luteolí-
tico dado que disminuye el número de receptores de LH
157-A-10

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sobre las células de la granulosa, inhibe la síntesis y estimu-
la el catabolismo de la progesterona.
Prolactina y sistema inmunitario
Se ha demostrado en la rata la existencia de una proteína
PRL-like producida por las células mononucleares espléni-
cas en respuesta a la estimulación con concanavalina A: su
ARNm se hibrida con las sondas ADNc de la PRL, reaccio-
na con los anticuerpos anti-PRL y es mitógena en el bioen-
sayo con células Nb2. No obstante, la regulación del gen es
diferente de la del gen expresado en la hipófisis (ausencia
de efecto de los estrógenos, del VIP o de la TRH). El papel
de la PRL y los eventuales efectos favorables de un trata-
miento hipoprolactinemiante en ciertas enfermedades
autoinmunes o en la prevención del rechazo de injerto
siguen siendo objeto de estudios en el hombre [173
].
Prolactina, suprarrenal, páncreas
y metabolismo fosfocálcico
Se han detectado receptores de PRL a nivel de la corteza
suprarrenal y de los islotes pancreáticos de Langerhans
pero se desconoce el papel fisiológico de la PRL en la este-
roidogénesis suprarrenal o en el metabolismo de los hidra-
tos de carbono.
Por último, la PRL estimula la absorción intestinal de calcio
y la actividad de la 1-α-25 OH vitamina D hidroxilasa.
Diagnóstico positivo
de una hiperprolactinemia
Manifestaciones clínicas de la hiperprolactinemia
En la mujer
La asociación amenorrea-galactorrea es la circunstancia de
revelación más frecuente de una hipeprolactinemia (ameno-
rrea: 92,7 %; galactorrea espontánea o provocada: 82,9 %,
sobre un total de 1 073 mujeres con un adenoma secretor de
PRL confirmado por examen anatomopatológico) [144
]. La
mayoría de las veces la amenorrea es secundaria aunque tam-
bién puede ser primaria, a veces asociada a una anomalía del
desarrollo puberal que es incompleto. Cuando la hiperpro-
lactinemia es moderada, las pacientes pueden conservar cier-
to ritmo menstrual pero los ciclos suelen ser disovulatorios.
Estas perturbaciones del eje hipotálamo-hipófiso-ovárico
explican la infertilidad, que puede constituir el único motivo
de consulta en ciertas pacientes. La existencia de una galac-
torrea sin trastornos menstruales conduce con menor fre-
cuencia al descubrimiento de una hiperprolactinemia (del 5
al 28 % de las pacientes, según los autores).
El interrogatorio pone de manifiesto en la mayoría de las
pacientes una disminución de la libido y trastornos sexuales
reversibles después de la corrección de la hiperprolactine-
mia. La existencia de un hirsutismo puede conducir al des-
cubrimiento de una hiperprolactinemia. La mayoría de las
veces se trata de una hiperprolactinemia funcional asociada
a una distrofia ovárica polimicroquística. No obstante, ciertas
pacientes con hiperprolactinemia orgánica presentan un
exceso de pilosidad. Habitualmente, se incrimina a la eleva-
ción de la dehidroepiandrosterona sérica (SDHA), observa-
da en alrededor del 50 % de los casos. En realidad, la ano-
malía de la pilosidad es probablemente secundaria al aumen-
to de la testosterona libre, consecuencia de la disminución de
la concentración plasmática de la SHBG (sexual hormone
binding globulin), frecuente en la hiperprolactinemia.
En el hombre
La hiperprolactinemia crónica provoca una disminución de
la libido en más del 90 % de los casos y una impotencia eréc-
til en alrededor del 80 % de los casos. Más raramente, cuan-
do la hiperprolactinemia es antigua, el examen puede des-
cubrir signos clínicos de hipogonadismo. La ginecomastia y
la galactorrea son clásicas aunque esta última, que es casi
patognomónica, sólo se observa en alrededor del 10 % de los
casos. Del 1 al 5 % de los hombres que consulta por infertili-
dad presenta una hiperprolactinemia; el examen de esperma
objetiva la existencia de una teratoastenooligospermia.
En ambos sexos
La hiperprolactinemia crónica se complica con una osteo-
penia precoz que afecta sobre todo al hueso trabecular. Si
bien inicialmente se consideró la hipótesis de un efecto
deletéreo directo de la PRL sobre el hueso, actualmente se
admite que la repercusión ósea de una hiperprolactinemia
es principalmente la consecuencia de la carencia de estró-
genos o andrógenos en pacientes que presentan un hipo-
gonadismo hipogonadotropo [22
]. Más recientemente, se
demostró la síntesis de hormona paratiroidea (PTHrp) en
el interior de prolactinomas [200
]. Su papel eventual en las
perturbaciones del metabolismo óseo queda por confirmar.
Puede observarse una alteración de la tolerancia a los hidra-
tos de carbono con insulinorresistencia moderada, reversi-
ble cuando se corrige la hiperprolactinemia.
Análisis de prolactina
Condiciones del análisis
Teniendo en cuenta los factores descritos previamente, la
extracción de sangre debe realizarse a distancia de las comi-
das, en un individuo en reposo, previa colocación de un
catéter intravenoso por lo menos 20 minutos antes de la
extracción. Esta determinación no requiere la interrupción
previa de una contracepción estroprogestativa.
Métodos de análisis
Las técnicas utilizadas de rutina permiten una evaluación
de la inmunoactividad de la PRL. Las evaluaciones de la bio-
actividad (por ejemplo utilizando células Nb2 obtenidas a
partir de un linfoma maligno de rata) o de la unión al
receptor de la PRL (radioreceptor assay) pertenecen al
dominio de la investigación.
Los análisis inmunorradiométricos (IRMA) utilizan dos
anticuerpos monoclonales dirigidos contra dos epítopes
diferentes de la PRL. Estas técnicas son sensibles, específi-
cas y las gamas de concentraciones medibles son amplias.
No obstante, no hay que ignorar que cuando las concentra-
ciones plasmáticas de PRL son muy elevadas, los resultados
pueden ser anormalmente subestimados. Estas técnicas uti-
lizan anticuerpos marcados con isótopos radiactivos, por lo
tanto sólo pueden ser practicadas por laboratorios autoriza-
dos. Estas limitaciones han favorecido la puesta a punto de
reactivos con otros marcadores: actividad enzimática deter-
minada por la conversión enzimática de un sustrato cromó-
geno en un producto que absorbe la luz y puede ser titula-
do por fotometría (IEMA) o una molécula susceptible de
emitir luz bajo el efecto de una excitación luminosa (IFMA)
o química. Los factores de conversión de ng/ml en mUI/l
varían según el kit de análisis (1 ng/ml = 17 a 42 mUI/l).
Por lo tanto, todo resultado expresado en mUI/l debe ser
confrontado a las normas del laboratorio.
Estudio por cromatografía
Si se sospecha un exceso de formas pesadas de PRL, la reali-
zación de una cromatografía de tamiz molecular en columna
de Sephadex G100 permite confirmar este diagnóstico, indi-
vidualizando los tres picos de PRL correspondientes a la
forma monomérica, dimérica y polimérica (cf. infra).

5. Ginecología HIPERPROLACTINEMIA
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Estrategia para el diagnóstico etiológico
de una hiperprolactinemia
Se trata ante todo de reconocer una etiología de lesión,
hipofisaria o suprahipofisaria. Por seguridad, muchos auto-
res recurren de entrada a investigaciones morfológicas
hipofisarias, ni bien se confirma la hiperprolactinemia por
un segundo análisis (nivel superior a 50 ng/ml) y se des-
cartan las etiologías no tumorales evidentes (cf. infra). No
obstante, esta actitud no parece óptima desde el punto de
vista económico, aunque esto no ha sido evaluado. Otros
prefieren recurrir a una etapa previa de «selección» bioló-
gica, teniendo en cuenta el valor basal de la hiperprolacti-
nemia y/o los resultados de las pruebas dinámicas.
Interés del nivel basal de prolactina
El valor de la prolactinemia basal permite una orientación
diagnóstica: la probabilidad de prolactinoma aumenta con el
valor de la hiperprolactinemia, que es globalmente proporcio-
nal al volumen del adenoma, aunque no hay una correlación
absoluta. Así, para las prolactinemias comprendidas entre 100
y 200 ng/ml, la probabilidad de adenoma es del 50 al 60 %;
para un valor superior a 200 ng/ml, la probabilidad de ade-
noma aumenta; por encima de 500 ng/ml (20 000 mUI/l), se
trata casi siempre de un macroadenoma. Por el contrario,
todas las etiologías son posibles para los valores inferiores a
100 ng/ml, que no excluyen un microadenoma o un macroa-
denoma poco activo o incluso parcialmente necrosado.
Exploración dinámica de la prolactina
Se han propuesto numerosas pruebas dinámicas para tratar
de «tipificar» la hiperprolactinemia [48
]. Aunque son con-
trovertidas [144
], tienen un interés clínico considerable ya
que permiten evitar un abuso de exploraciones hipofisarias,
en particular radiológicas. Las principales pruebas utiliza-
das son las pruebas de estimulación por TRH y por antido-
paminérgicos (metoclopramida [MCP], domperidona,
clorpromacina, etc.), utilizadas aisladamente o en forma
asociada en pruebas secuenciales o separadas. La prueba
secuencial con TRH-MCP se realiza mediante inyección
intravenosa de 200 µg de TRH, seguida 60 minutos más
tarde por una inyección intravenosa de 10 mg de MCP. Se
determina la PRL a los 20 minutos de la colocación de un
trócar (nivel basal) y a los 15, 30 y 60 minutos de la inyec-
ción de TRH y de MCP. El tiempo de 60 minutos para la
TRH da el valor basal para evaluar la respuesta a la MCP. El
criterio de evaluación de la respuesta es el aumento relativo
de PRL: (valor del pico - valor basal / valor basal) x 100 [72
].
Cuando la respuesta de la PRL en estas pruebas es normal
(por ejemplo, respuesta a TRH > 100 % y respuesta a MCP
> 200 %), a pesar de una PRL basal elevada, la existencia de
un prolactinoma no está formalmente excluida pero es muy
poco probable. En cambio, se observa una ausencia de res-
puesta de la PRL a la TRH (< 100 %) y a los antidopami-
nérgicos (< 200 %) en el 95 % de los pacientes portadores
de un prolactinoma. Por lo tanto, la sensibilidad de la prue-
ba secuencial TRH-MCP es interesante, con un 5,3 % de fal-
sos negativos y un 15,6 % de falsos positivos [72
]. El interés
de estas pruebas también reside en detectar las hiperpro-
lactinemias de origen hipotalámico, secundarias a una dis-
minución del tono dopaminérgico a nivel de la hipófisis
sana [72
]. En este caso, la respuesta de la PRL es normal a la
TRH pero baja a los antidopaminérgicos [72
]. La interpreta-
ción de las pruebas es más compleja cuando el adenoma es
multisecretor (cf. infra).
En el plano práctico, las pruebas dinámicas son inútiles
cuando la PRL es superior a 250 ng/ml. Se trata entonces
casi con certeza de un prolactinoma, y la exploración mor-
fológica puede realizarse de entrada. Ante una hiperpro-
lactinemia moderada, la respuesta de la PRL permitirá dife-
renciar los prolactinomas poco secretores de las hiperpro-
lactinemias debidas a un adenoma «inactivo» o a una lesión
hipofisaria no adenomatosa [12
] (cf. infra).
Hiperprolactinemias adenomatosas
Prolactinomas
Definición. Generalidades
El adenoma secretor de PRL o prolactinoma se define
como un tumor autónomo, sin hiperplasia de las células
adyacentes, desarrollado a partir de las células lactótropas
del lóbulo anterior de la hipófisis [116
]. Sólo el estudio inmu-
nohistoquímico permite en definitiva afirmar la naturaleza
prolactínica de un adenoma. Se trata de un tumor benigno;
sólo se han descrito unos pocos casos de carcinoma [211
].
Su primera descripción histológica fue realizada por Herlant
et al. en 1965 (adenoma de granulaciones eritrosinófilas)
[95
]. Por pura convención, desde entonces se los ha distin-
guido según su tamaño en microadenoma, de diámetro infe-
rior a 10 mm, y macroadenoma, de diámetro superior a 10
mm. El mejor conocimiento de los mecanismos de tumori-
génesis conducirá probablemente a una modificación de esta
clasificación arbitraria. Si bien la secreción de los micropro-
lactinomas es generalmente aislada (prolactinoma puro), el
macroadenoma puede ser plurisecretor [131
]. Excepcional-
mente, el adenoma secretor de PRL puede integrarse en una
neoplasia endocrina múltiple de tipo I o síndrome de
Wermer.
Epidemiología
La prevalencia de los adenomas hipofisarios fue evaluada a
partir de series autópsicas de individuos «sanos», o de series
operatorias, ya antiguas en su mayoría [35, 171
]. Así, el prolacti-
noma representaría el 27 al 35 % de los adenomas hipofisa-
rios y el 40 al 75 % de los adenomas secretores, superando a
los adenomas somatotropos [171
]. Esta frecuencia relativa-
mente elevada debe ser interpretada con ciertas reservas ya
que en esta serie la mayoría de los prolactinomas no había pro-
ducido una sintomatología clínica. En un estudio epidemioló-
gico más reciente, llevado a cabo en Lombardía (Italia), la inci-
dencia de prolactinoma fue de 0,7/100 000 habitantes [6
]. En
otro estudio que incluyó 10 500 adultos japoneses, todos asin-
tomáticos, la incidencia de prolactinoma fue del 0,047 %
(0,036 en los hombres y 0,095 en las mujeres) [142
].
Clásicamente, se considera que los prolactinomas son entre 5
y 10 veces más frecuentes en la mujer que en el hombre [170
].
No obstante, la frecuencia de los microprolactinomas es
idéntica en ambos sexos en los estudios autópsicos [35
]. Esto
puede deberse a que el diagnóstico es más difícil en el hom-
bre, cuya sintomatología clínica es más pobre que en la
mujer. Aunque es menos frecuente en valores absolutos, la
proporción de macroadenoma sería mayor en las edades
extremas de la vida. El adenoma secretor de PRL es el ade-
noma hipofisario más frecuente en la adolescencia, aunque a
veces recién se descubre en la edad adulta ante un síndrome
tumoral.
157-A-10

6. página 6
Fisiopatología
Los mecanismos moleculares de la tumorigénesis no están
aún bien definidos. Se han propuesto dos hipótesis: muta-
ción somática y/o disfunción hipotalámica, con prolifera-
ción celular excesiva, estimulada por otros factores [158
].
Monoclonalidad de los tumores hipofisarios
A partir de los trabajos del grupo de Herman en 1990, se
admite el origen monoclonal de los prolactinomas, lo que
sugiere que una mutación celular somática no identificada
hasta ahora precede a la proliferación clonal [4, 96
]. Se ha
descrito una mutación puntual en el codón 12 del proto-
oncogén RAS en un prolactinoma muy invasivo [108
], aun-
que este tipo de mutación parece ser muy rara.
Los mecanismos de tumorigénesis también pueden implicar
anomalías moleculares transcripcionales. Recientemente, se
ha individualizado en la hipófisis normal un factor de trans-
cripción (Pit-1) implicado en la inducción, la diferenciación
y la proliferación de las células lactótropas, somatotropas y
tirotropas, pero cuyo papel en la tumorigénesis no parece
preponderante [160
]. La expresión de Pit-1 en algunos tumo-
res hipofisarios, esencialmente prolactínicos, no parece dife-
rir con respecto al tejido normal y está correlacionada con
otros índices de diferenciación celular [52, 160
].
Factores del ambiente
Los factores del ambiente también han sido incriminados en
la inducción de la tumorigénesis hipofisaria. Entre éstos, el
papel de los estrógenos está bien documentado en el animal:
inducción de adenoma secretor de PRL en la rata subse-
cuentemente a la administración de estrógenos [132
]. Se desa-
rrolla una hiperplasia de las células lactótropas gracias a una
neovascularización arterial a partir de los vasos de la dura-
madre. No se conoce el mecanismo implicado en la arterio-
génesis pero se sabe que el crecimiento de un tumor sólido
es dependiente de esta arteriogénesis. Esto es diferente en el
hombre, en el cual no se ha demostrado la relación hiper-
plasia-tumor. Por otra parte, los prolactinomas se definen
como tumores nodulares sin hiperplasia de las células adya-
centes. Por lo tanto, el papel de los estrógenos como promo-
tores de un adenoma hipofisario es poco probable en el hom-
bre [207
]. En efecto, la frecuencia de prolactinomas es la misma
en las series autópsicas de mujeres embarazadas fallecidas que
en la población de mujeres no embarazadas [188
]; la contra-
cepción hormonal no parece inducir prolactinomas [133
]; no
hay aumento de la frecuencia de prolactinomas en los hom-
bres tratados con dietilestilbestrol por un cáncer de prósta-
ta [186
]. Se ha descrito un único caso de prolactinoma en un
transexual tratado con altas dosis de estrógenos [85
].
Los efectos de factores autocrinos y paracrinos (somatosta-
tina, GnRH, factores de crecimiento: EGF [epiderm growth
factor], FGF [fibroblast growth factor], NGF [nerve growth factor],
IGFI [insulin-like growth factor] están también incriminados
en la tumorigénesis pero sus implicaciones en el hombre
quedan por demostrarse [141, 166
].
Disfunción hipotalámica
Esta hipótesis ha sido sugerida por la observación de que la
célula lactótropa adenomatosa escapa al tono dopaminérgi-
co inhibidor. En efecto, en caso de prolactinoma, el aumen-
to del tono dopaminérgico central disminuye poco o nada
la PRL. La administración de antidopaminérgicos no modi-
fica la secreción de PRL. Esto sugiere una resistencia de las
células lactótropas a la acción de la dopamina por una alte-
ración o una modificación de la sensibilidad de los recep-
tores dopaminérgicos específicos. No obstante, la mayoría
de los prolactinomas es perfectamente sensible a los dopa-
minérgicos, tanto in vivo como in vitro. La hipótesis de una
vascularización arterial directa de los prolactinomas, que
«diluye» la dopamina aportada por la sangre porta hipofi-
saria [62
] es una hipótesis atractiva que se basa en la visuali-
zación por microscopia óptica de elementos vasculares en el
interior de 13 prolactinomas entre los 16 estudiados [168, 185
]
y en ciertos aspectos dinámicos después de la inyección de
contraste en los estudios radiológicos [26
].
Evaluación del crecimiento tumoral
En realidad, existen pocos datos concernientes a la historia
natural de los prolactinomas. Los datos disponibles se basan
en series clínicas antiguas, algunas retrospectivas. Por consi-
guiente el crecimiento tumoral evaluado es poco fiable ya que
la mejora progresiva de las técnicas radiológicas puede falsear
los resultados [194
]. Se ha observado una evolución tumoral en
el 4,2 % [176
], 4,7 % [138
] y 11,1 % [216
] de los prolactinomas no
tratados. En un estudio prospectivo reciente [194
], no se cons-
tató ninguna evolución en 38 casos de microadenoma no tra-
tados observados durante 31 meses en promedio. Por lo
tanto, la transformación de un microadenoma en un macroa-
denoma parece excepcional [50
].
Expresión clínica
Síndrome de hiperprolactinemia
Este síndrome (cf. supra) no es específico de los prolacti-
nomas. El nivel de PRL depende globalmente del volumen
tumoral pero no hay una correlación absoluta entre este
último y el grado de hiperprolactinemia. De este modo,
ciertos adenomas son poco secretores y por lo tanto poco
sintomáticos.
Síndrome tumoral
Todas las posibilidades anatómicas son posibles entre el
microprolactinoma y el macroprolactinoma invasivo. En el
plano anatómico, la clasificación de Hardy sigue siendo uti-
lizada por algunos autores: se distinguen el adenoma deli-
mitado (grado 0: silla turca normal; grado 1: deformación
localizada de la pared anterosellar; grado 2: silla turca hin-
chada) y el adenoma invasivo (grado 3: destrucción local de
la silla turca; grado 4: destrucción total de la silla turca). La
exploración neurorradiológica tendrá por objetivo evaluar
la expansión infra, supra o laterosellar.
El síndrome tumoral no es específico de los prolactinomas.
Traduce la existencia de un tumor invasivo. Este síndrome
se acompaña de cefaleas, síntoma poco específico pero fre-
cuente. Éstas son típicamente frontales, retroorbitarias y
pueden presentar numerosas formas topográficas o evoluti-
vas. Los trastornos visuales están ligados a un sufrimiento
quiasmático, observado en el 70 % de los adenomas con
expansión suprasellar cuando se investigan sistemáticamen-
te por exploración neurooftalmológica. Un compromiso de
los nervios oculomotores, aislado o asociado, está relacio-
nado con la expansión adenomatosa a nivel del seno caver-
noso. El seno esfenoidal puede ser invadido por el tejido
adenomatoso por destrucción del piso de la silla. Este com-
promiso puede originar fenómenos dolorosos, epistaxis,
hidrorrea por fuga de líquido cefalorraquídeo (LCR) con
riesgo de meningitis, e incluso de absceso cerebral. Se ha
señalado excepcionalmente la aparición de una fuga de
este tipo tras el tratamiento médico de prolactinomas inva-
sivos. Se ha descrito una otorrea después de una extensión
adenomatosa al peñasco del temporal. Excepcionalmente,
los macroadenomas secretores de PRL muy invasivos pue-
den revelarse por una hipertensión intracraneal. Es posible
un sufrimiento del nervio trigémino (síndrome de Foix),
responsable de trastornos sensitivos o de neuralgias faciales.
Influencia del sexo en la presentación clínica
La mujer suele consultar por la sintomatología relacionada
con la hiperprolactinemia. No obstante, el adenoma secre-
tor de PRL puede ser revelado por el síndrome tumoral,

7. Ginecología HIPERPROLACTINEMIA
página 7
especialmente en la adolescente o la mujer joven con ame-
norrea primaria, así como en la paciente menopáusica. Esta
sintomatología también puede revelar la existencia de
modificaciones necroticohemorrágicas en el interior de la
lesión. En el hombre, son las consecuencias del volumen
tumoral las que permiten por lo general el descubrimiento
de la lesión, incluso si el interrogatorio revela frecuente-
mente la existencia de una disminución de la libido con
impotencia, sin que esto haya constituido el motivo de con-
sulta. Esta diferencia según el sexo puede explicarse de dife-
rentes maneras: las mujeres consultan rápidamente, alerta-
das por trastornos menstruales o por una galactorrea.
Además, las lesiones suelen ser microadenomas que en más
del 90 % de los casos no presentan un potencial evolutivo
en cuanto al tamaño, mientras que en el hombre, más del
90 % de los adenomas son macroadenomas.
Apoplejía intratumoral
Muy frecuentemente se observan modificaciones quísticas
y/o hemorrágicas o necróticas en el interior de los adeno-
mas hipofisarios y especialmente en los prolactinomas, sin
que este mecanismo fisiopatológico esté claramente elucida-
do [169
]. La frecuencia de este fenómeno ha sido evaluada a
partir de los datos anatomopatológicos de las series opera-
torias y autópsicas. Actualmente, las técnicas de imágenes
por resonancia magnética nuclear (RMN) permiten una
buena apreciación de estas modificaciones tisulares [120
]. De
acuerdo a la experiencia de los autores, entre el 28 y el 52 %
de los microprolactinomas y alrededor del 60 % de los
macroprolactinomas presentan modificaciones tisulares en
RMN, sin que se haya encontrado una causa favorecedora
evidente en la mitad de los casos [46
].
La sintomatología clínica es variable, a menudo pobre,
incluso nula. En casos extremos, puede tomar el aspecto de
un accidente neurológico agudo con crisis cefalálgica, de
resolución espontánea o que precede la aparición de signos
de irritación meníngea que pueden evolucionar hacia el
coma, acompañado o no de signos visuales, parálisis moto-
ra o ceguera. El síndrome endocrino está raramente en pri-
mer plano pero puede estar asociado; puede producirse
una diabetes insípida [76
]. La exploración neurorradiológi-
ca de urgencia permitirá definir la masa intrasellar con o
sin expansión suprasellar. La RMN es de gran utilidad para
analizar las modificaciones tisulares (necrosis y/o hemorra-
gia, cf. infra). Estas situaciones pueden requerir una des-
compresión quirúrgica de urgencia, a veces después del fra-
caso de una corticoterapia. A distancia, la presencia de estas
modificaciones tisulares requiere para algunos autores un
tratamiento quirúrgico, debido a una menor sensibilidad a
la terapéutica dopaminérgica. En la experiencia de los auto-
res, esto no ha sido verificado [46
]. En cambio, en los cua-
dros menos sintomáticos se puede discutir el papel de estas
modificaciones en la «curación» de los prolactinomas [129
].
Hipopituitarismo
Aparte del compromiso gonadotropo, se proponen varios
mecanismos fisiopatológicos para explicar el hipopituitaris-
mo, más o menos completo y a veces reversible, que puede
revelar la existencia de un macroprolactinoma: destrucción
de las células adenohipofisarias sanas, pérdida del control
hipotalámico por compresión del tallo pituitario o aumen-
to de la presión intrahipofisaria.
Evaluación biológica
Modalidades diagnósticas del prolactinoma
Han sido consideradas más arriba.
Exploración de las otras funciones hipofisarias
La exploración de los otros ejes hipofisarios debe ser siste-
mática ante toda hiperprolactinemia que no responde a las
pruebas de estimulación. Esta exploración permitirá des-
cartar una secreción hormonal asociada (cf. infra) o, por el
contrario, poner de manifiesto un déficit hormonal y por
último apreciar la repercusión del exceso de dopamina
hipotalámica sobre las funciones tirotropa y gonadotropa.
En caso de prolactinoma, se ha señalado una respuesta rápi-
da y exagerada de la TSH a la administración de antagonis-
tas dopaminérgicos [91
]. Es frecuente un hipogonadismo
hipogonadotropo «funcional» [57
], con alteración del ritmo
pulsátil de la GnRH a nivel hipotalámico, mientras que el
retrocontrol positivo del E2 sobre la LH está disminuido a
nivel hipofisario. La normalización de la PRL restaura la
función gonadotropa, siempre y cuando la hipófisis no esté
dañada por un macroadenoma.
Evaluación radiológica
Radiografía estándar de frente y de perfil de la silla turca
Con la evolución de las técnicas radiológicas, las radiogra-
fías estándares y las tomografías de la silla turca han perdi-
do actualidad. Se sabe que no existe ningún paralelismo
entre las modificaciones de la silla turca y el volumen tumo-
ral, y que una silla turca normal puede ocultar un microa-
denoma, incluso un macroadenoma con extensión suprase-
llar. Ningún signo radiológico es patognomónico de un
tumor hipofisario. Los signos sugestivos son la existencia de
una silla turca agrandada, deformada, asimétrica, con adel-
gazamiento cortical o rotura de sus paredes óseas, con
depresión («doble fondo») del piso sellar.
Tomografía computadorizada (TC) hipofisaria
La angio-TC hipofisaria sigue siendo un examen eficaz, pero
requiere una técnica rigurosa [25
]: cortes coronales directos
(el corte ideal debe evitar las apófisis clinoides anteriores y
posteriores), finos (1 a 2,5 mm de espesor), contiguos, rea-
lizados desde el tubérculo anterior hasta la parte posterior
de la silla turca, con inyección rápida de 60 a 80 ml de pro-
ducto de contraste y registro de imágenes a los 4-8 segundos
del comienzo de la inyección, seguidos por cortes tardíos,
ventanas parenquimatosas y óseas. Esto permite captar la
opacificación del «lecho capilar» hipofisario, estudiar la opa-
cificación progresiva de la hipófisis y objetivar los signos
directos o indirectos de presencia de adenoma [27
]. En cier-
tas condiciones técnicas es posible el estudio dinámico de la
opacificación de los senos cavernosos [28
]. Debe destacarse
que este examen sigue siendo el más adaptado para el estu-
dio de las calcificaciones y de las estructuras óseas.
Un análisis fino permitirá sospechar un microprolactinoma
ante signos indirectos, eventualmente asociados: aumento de
la altura de la hipófisis por encima de los 9 mm, convexidad
del borde superior de la hipófisis, inclinación o adelgaza-
miento del suelo sellar, desplazamiento lateral de la red capi-
lar hipofisaria, retardo de impregnación de la glándula del
lado de la lesión. Al final de la secuencia, el microprolacti-
noma aparece como una hipodensidad redondeada u ovala-
da menos densa que la hipófisis normal. A veces se observa
una captación de contraste precoz en el adenoma, antes de
la aparición del lecho capilar hipofisario. En caso de macro-
adenoma, la captación de contraste es variable, generalmen-
te homogénea, a veces con un aspecto más heterogéneo [26
].
Imágenes por resonancia magnética nuclear
Este tiende a ser el examen por imágenes de primera elec-
ción, aunque persisten problemas de costo y accesibilidad [54
].
157-A-10

8. página 8
La RMN permite identificar netamente ciertas estructuras
anatómicas mal visualizadas por el escáner; permite trabajar
en planos diferentes y evaluar más finamente la extensión
adenomatosa, sobre todo en los senos cavernosos o hacia el
quiasma óptico. El examen comprende secuencias en eco de
gradiente ponderadas en T1, antes y después de una inyec-
ción de gadolinio con tiempos precoces y tardíos, completa-
das eventualmente con secuencias en eco de spin ponderadas
en T2, que permiten la caracterización tisular y la detección
de modificaciones intraadenomatosas (necrosis, hemorragia,
quistes), lo que es imposible a través del escáner [26
].
Las lesiones de 2 a 5 mm, no visibles por escáner, son detec-
tables por RMN, esencialmente en las series realizadas
inmediatamente después de la inyección (serie precoz
entre 1 y 3 minutos, con media dosis de gadolinio) en
forma de lagunas hipointensas, con menor frecuencia isoin-
tensas, con respecto a la hipófisis. Después de la inyección,
el adenoma mantiene una señal hipointensa que contrasta
con el resalte marcado y precoz del parénquima hipofisario
sano. Después de la inyección, en serie tardía, el adenoma
se impregna de gadolinio, pero más lentamente que la
hipófisis sana. En secuencia ponderada T2, la señal es varia-
ble, la mayoría de las veces hipointensa o ligeramente hipe-
rintensa con respecto a la hipófisis normal, sobre todo con
la nueva técnica turbo spin echo, que parece prometedora.
Los signos indirectos, como una desviación del tallo hipofi-
sario son de menor interés diagnóstico [54
].
En caso de macroadenoma, la señal suele ser homogénea y
no disociable de la hipófisis sana en T1. Después de la inyec-
ción, un resalte moderado con respecto al tejido hipofisario
sano que aparece más intenso permite definir los contornos
del adenoma y de la hipófisis sana. Sobre todo, la RMN per-
mitirá un análisis preciso de la extensión adenomatosa,
aparte del análisis de las estructuras óseas: invasión de uno
o de ambos senos cavernosos (desaparición de la señal
«venosa» a nivel del canal carotídeo), levantamiento o com-
presión de las vías ópticas, etc.
Una lesión hemorrágica da una hiperseñal en T1 y en T2,
que no capta gadolinio. Una lesión necrótica da una señal
hipointensa en T1, muy hiperintensa en T2, con una señal
superior a la del LCR a partir del primer eco, que no capta
gadolinio. Una lesión necroticohemorrágica da una señal
hiperintensa en T1, muy hiperintensa en T2, con una señal
superior a la del LCR a partir del primer eco, que no capta
gadolinio [120
]. Debe destacarse que el 28 al 52 % de los
microadenomas y el 60 % de los macroadenomas compren-
den modificaciones tisulares [46
].
Adenomas mixtos secretores de prolactina
El más frecuente es el adenoma somatoprolactínico. Ciertos
adenomas tirotropos, corticotropos o gonadotropos pueden
también comprender una parte de secreción prolactínica.
Adenoma somatoprolactínico
Se constata una hiperprolactinemia en el 30 al 40 % de los
pacientes portadores de un adenoma somatotropo. Aunque
en algunos casos la hiperprolactinemia se deba a una reper-
cusión tuberoinfundibular del adenoma, la posibilidad de
secreción mixta GH-PRL por el adenoma es frecuente y ha
sido demostrada desde hace tiempo.
La expresión clínica está dominada por las manifestaciones
de hipersomatotropismo. No obstante, en la mujer joven, el
adenoma mixto puede ser revelado por un síndrome de
amenorrea-galactorrea, sin que la dismorfia esté plenamen-
te constituida. La hiperprolactinemia es de grado variable,
a veces muy moderada. Las dos hormonas, GH y PRL, sue-
len tener un comportamiento idéntico en las pruebas far-
macológicas de estimulación o de inhibición [14
].
La descripción anatomopatológica más antigua es la de
Kovacs, que evoca tres posibilidades:
— el adenoma contiene células maduras secretoras de GH
y células maduras secretoras de PRL; se trata del tipo celu-
lar más frecuente;
— el adenoma contiene células inmaduras capaces de
secretar ambas hormonas (acidophil stem adenoma);
— el adenoma está constituido por células maduras que
contienen GH y PRL: se trata del adenoma somatoprolactí-
nico; este último tipo celular sería el menos frecuente.
Estas nociones no han sido confirmadas por trabajos ulte-
riores [14, 184
], ya que el uso de técnicas sofisticadas (inmuno-
citoquímica con doble marcado) permitió detectar un
importante porcentaje de células maduras con gránulos de
GH y de PRL o gránulos mixtos en los adenomas mixtos
somatoprolactínicos. Algunos autores no encuentran corre-
lación entre los niveles séricos de PRL y el porcentaje de
células positivas para el inmunosuero anti-PRL en inmu-
nohistoquímica. A veces el marcado es positivo en inmu-
nohistoquímica para ciertas hormonas cuyo nivel plasmático
es normal, y esto para un número pequeño de células [184
].
La conducta terapéutica no será diferente de la de los ade-
nomas somatotropos puros: tratamiento quirúrgico en pri-
mera instancia, radioterapia y tratamiento médico, reserva-
dos para las contraindicaciones o los fracasos de la cirugía.
El tratamiento médico se basa en el uso de análogos de la
somatostatina que a veces deben asociarse a la bromocripti-
na para poder controlar la hipersecreción de GH y de PRL.
Se han descrito asociaciones posibles entre el síndrome de
McCune-Albright y diferentes endocrinopatías, especial-
mente la acromegalia. Cremonini [49
] describió en 1992 un
caso de adenoma mixto somatoprolactínico asociado a un
síndrome de McCune-Albright.
Adenoma tiroprolactínico
Se ha descrito una hiperprolactinemia en algunos pacientes
portadores de adenomas tirotropos, con una frecuencia
variable [15, 63, 80, 196
]. A veces se trata de hiperprolactinemias
funcionales, debidas a la compresión mecánica del tallo
hipofisario. Algunas de las hiperprolactinemias descritas
son estimulables por TRH y los autores no disponen aún de
datos inmunohistoquímicos. En una serie de siete pacientes
portadores de adenomas tirotropos, tres presentaban una
hiperprolactinemia no estimulable por TRH y dos de ellos
tenían una inmunohistoquímica positiva para el inmuno-
suero anti-PRL [115
]. Se dispone de pocos datos concernien-
tes a las manifestaciones clínicas originadas por la hiper-
prolactinemia. En el estudio de Smallridge [196
], la hiper-
prolactinemia, presente en 6 casos de una serie de 33
pacientes, sólo fue responsable de un caso de síndrome de
amenorrea-galactorrea.
Adriaanse [2
] estudió la pulsatilidad de la TSH y de la PRL
en un paciente portador de un adenoma mixto tiroprolac-
tínico. La desaparición del ritmo circadiano de secreción
de PRL y el perfecto paralelismo de las secreciones de TSH
y de PRL con un intervalo de tiempo de por lo menos 13
minutos, son argumentos a favor de un origen celular
común de ambas secreciones [2
].
Se dispone de pocos datos anatomopatológicos e inmu-
nohistoquímicos. Beckers [15
] describió un adenoma mixto
compuesto de células tirotropas y de células secretoras de
PRL, y un adenoma con células tirotropas, somatotropas y
prolactínicas. Jaquet el al [103
] subrayan que la fijación del
inmunosuero anti-PRL en los adenomas tirotropos no siem-
pre está asociada a una hiperprolactinemia. Las técnicas de
hibridación in situ demuestran que la expresión del ARNm
de la PRL es positiva en los adenomas tirotropos, sea o no
positiva la inmunohistoquímica [182
]. Además, las células

9. Ginecología HIPERPROLACTINEMIA
página 9
adenomatosas expresan frecuentemente el ARNm de la GH.
Esto sugiere que las células que componen el adenoma tiro-
tropo se originan en células precursoras indiferenciadas.
El tratamiento con bromocriptina es eficaz sobre la hiper-
prolactinemia, pero provoca una disminución poco impor-
tante del nivel de TSH. Algunos autores [15, 20
] han descrito
una disminución consecuente de los valores de TSH, subu-
nidad alfa y PRL, bajo tratamiento con octreótida.
Adenomas gonadoprolactínicos
Este tipo de adenoma mixto parece bastante raro. Tres casos
documentados han sido publicados [29
]. En cambio, una
hiperprolactinemia funcional se asocia con frecuencia al ade-
noma gonadotropo debido a la repercusión tuberoinfundi-
bular del macroadenoma o, más hipotéticamente, debido al
efecto estimulador de la GnRH sobre la célula lactótropa.
Adenomas ACTH (adrenocorticotrophic hormone)-
prolactina
Esta asociación parece ser muy rara. Por otro lado, la fre-
cuencia de la hiperprolactinemia en la enfermedad de
Cushing podría explicarse por el efecto antidopaminérgico
de la betaendorfina secretada por el adenoma, la cual
actuaría a través de un mecanismo paracrino sobre la hipó-
fisis peritumoral [144
].
Hiperprolactinemias no adenomatosas
(cuadro I)
Definición
Las hiperprolactinemias no adenomatosas, todavía califica-
das de funcionales, agrupan todas las situaciones de aumen-
to del nivel plasmático de PRL relacionadas con:
— un trastorno funcional de la secreción/liberación de
PRL, debido a perturbaciones de las neurorregulaciones
hipotalámicas, implicando especialmente la dopamina y el
VIP (en algunas terapéuticas medicamentosas, en ciertas
afecciones endocrinas o ginecológicas), y/o a una hiperes-
trogenia (en primer lugar el embarazo);
— una disminución del aclaramiento metabólico de la hor-
mona, constatada en caso de insuficiencia renal o de insufi-
ciencia hepática; no obstante, un trastorno de la secreción
puede estar asociado en estas circunstancias;
— la existencia de una forma de PRL de alto peso molecu-
lar (macroprolactinemias, cf. infra).
Presentación clínica y biológica general
La hiperprolactinemia es por lo general moderada y su
repercusión clínica, a menudo poco importante, se halla en
segundo plano detrás de la afección responsable.
Las pruebas dinámicas de estimulación de la PRL permiten
habitualmente distinguir estas hiperprolactinemias funcio-
nales de las hiperprolactinemias de tipo primario o adeno-
matosas (cf. supra). Las hiperprolactinemias funcionales
son estimulables por TRH y/o MCP. Algunos autores han
descrito incluso una respuesta excesiva a la TRH [in 72
], aun-
que difícil de distinguir del límite superior de las respuestas
del individuo normal.
Hiperprolactinemias yatrógenas
Ciertas medicaciones pueden provocar una hiperprolacti-
nemia (cuadro II) por dos mecanismos principales.
— Disminución del tono dopaminérgico (opioides, neuro-
lépticos).
— Efecto estrogénico directo o indirecto. El estradiol es
capaz de activar el genoma de la PRL, de modular los neu-
romediadores hipotalámicos de la secreción de PRL, de
potencializar los efectos de la TRH a nivel hipofisario y de
disminuir el número y la afinidad de los receptores dopa-
minérgicos. También es capaz de aumentar el tamaño y el
número de las células lactótropas [186
].
Diagnóstico
Dado que las hiperprolactinemias yatrógenas son particular-
mente frecuentes, esta posibilidad debe considerarse siste-
máticamente. Es necesario un interrogatorio minucioso en
búsqueda de una medicación que pueda ser incriminada. El
cuadro II reseña las principales terapéuticas que pueden
provocar una hiperprolactinemia. Los neurolépticos y anti-
depresivos son una causa frecuente de hiperprolactinemia.
La contracepción estroprogestativa minidosificada (30 µg de
etinilestradiol) no influye sobre el nivel de PRL [222
]. No ocu-
rre lo mismo con las estrogenoterapias con dosis elevadas en
tratamiento prolongado [85
].
La hiperprolactinemia es de grado variable, a menudo
moderada. Las pruebas dinámicas con TRH y MCP revelan
157-A-10
Cuadro I.– Clasificación etiológica de las hiperprolactinemias no
adenomatosas.
Hiperprolactinemia yatrógena.
Hiperprolactinemia fisiológica del embarazo y de la lactancia.
Hiperprolactinemia asociada a una lesión suprahipofisaria o hipofisaria
no lactótropa.
Hiperprolactinemia asociada a ciertos síndromes endocrinos:
— hipotiroidismo
— síndrome de los ovarios micropoliquísticos
— hiperparatiroidismo o seudohipoparatiroidismo
— insuficiencia lútea
— insuficiencia suprarrenal
Hiperprolactinemia y afecciones generales:
— insuficiencia renal
— insuficiencia hepática
Actividad física y patología refleja
Hiperprolactinemia funcional idiopática
Cuadro II.– Medicamentos hiperprolactinemiantes.
Clase de medicamento Nombres genéricos de las especialidades
Estrógenos
Neurolépticos Fenotiacinas
Butirofenonas
Benzamidas: sulpirina, tiaprida
Tioxantenos
Loxapina
Pimozida
Carpipramina
Veraliprida
Antidepresivos Tricíclicos
Antihipertensores Reserpina
Metildopa
Metoclopramida
Metopimazina
Domperidona
Anti-H2 Cimetidina
Morfinas y metadona

10. página 10
una respuesta normal o «explosiva» de la PRL, muy distinta
de la de los micro o macroadenomas [72
].
Conducta terapéutica
La interrupción de la medicación en curso, cuando es posi-
ble, hace desaparecer el síndrome hiperprolactinémico. Los
pacientes bajo tratamiento neuroléptico por trastornos psí-
quicos no deben recibir un tratamiento dopaminérgico ya
que puede agravar la situación psiquiátrica. Las pacientes
amenorreicas, tratadas durante períodos prolongados con
neurolépticos, pueden beneficiar de ciclos artificiales para
prevenir la osteopenia inducida por el hipogonadismo. Si
persiste una secreción estrogénica suficiente, la toma regular
de progestativos permite regularizar los ciclos menstruales.
Hiperprolactinemia del embarazo y de la lactancia
Bajo influencia de la impregnación estrogénica, la PRL
aumenta progresivamente en el transcurso del embarazo
hasta llegar a niveles de 100 a 200 ng/ml durante el tercer tri-
mestre [112, 157
]. Este aumento está estrechamente correlacio-
nado con el aumento de los estrógenos, pero no con el de la
progesterona [113
]. La hiperplasia de las células lactótropas es
responsable de un aumento del volumen hipofisario de alre-
dedor del 45 % en el tercer trimestre del embarazo en las
nulíparas [188
]. En el posparto, la PRL basal se normaliza en
unas 3 semanas pero sigue siendo estimulada en cada mama-
da (pico de PRL de 150 a 200 ng/ml) [18
]. Durante la mama-
da, los picos de PRL son secundarios a la estimulación mecá-
nica de los pezones que por vía refleja estimula la secreción
hipofisaria, por intermedio de la serotonina y la TRH de ori-
gen hipotalámico [18
] y/o la disminución del tono dopami-
nérgico. Se ha observado una modificación de la distribución
de las formas moleculares de PRL en el posparto, con pre-
dominio de la forma no glucosilada [169
]. La lactación permi-
te una contracepción «natural» siempre y cuando el número
y la duración de las mamadas sean suficientes. Después del
tercer mes de posparto, una hiperprolactinemia persistente
es patológica y debe ser explorada. Puede tratarse de una
hiperprolactinemia secundaria a una hipofisitis o a un hipo-
tiroidismo del posparto, relacionado con un fenómeno de
tiroiditis autoinmune. También puede ser el modo de reve-
lación de un prolactinoma.
Hiperprolactinemia asociada a una lesión
suprahipofisaria o hipofisaria no lactótropa
Diagnóstico
Todo tumor suprahipofisario o hipofisario no lactótropo
puede provocar una hiperprolactinemia, por lo general
moderada, cuya frecuencia alcanza el 50 % en algunas
series [144
]. La compresión o la destrucción del tallo hipofi-
sario provoca una disminución del tono dopaminérgico
hipotalámico. Habitualmente, estas hiperprolactinemias
son estimulables por TRH, pero no responden a la MCP (cf.
supra). En estas circunstancias, la exploración morfológica
de la hipófisis y del hipotálamo es indispensable.
En realidad, los perfiles son variables. Para algunos autores,
si el tumor no lactótropo es puramente intrasellar, la pro-
lactinemia basal es raramente elevada y responde normal-
mente a las pruebas dinámicas [12
]. En caso de expansión
suprasellar o de tumor hipotalámico, la prolactinemia basal
suele ser elevada. Persiste la respuesta a la TRH, a menudo
un poco débil, pero no a la MCP [12
].
Después de la exéresis del tumor, la prolactinemia se norma-
liza rápidamente (4 días) [10
]. Un nivel elevado de PRL antes
de la intervención y una respuesta importante de la PRL en
la prueba de estimulación predicen una recuperación posto-
peratoria del hipopituitarismo inducido por la lesión [10
].
Etiologías
Lesiones tumorales
Suprahipofisaria: craneofaringioma, meningioma, pinealo-
ma, etc.
Hipofisaria: adenoma no lactótropo, secretor o no.
Lesiones infiltrativas
Sarcoidosis, histiocitosis X, linfoma, hipofisitis linfocítica.
Esta última patología, que afecta a menudo a la mujer joven
durante el tercer trimestre del embarazo o en el posparto,
es probablemente de origen autoinmune. Puede ocasionar
un panhipopituitarismo, siendo los déficit más frecuentes
corticotropos y tirotropos. Se ha constatado una hiperpro-
lactinemia moderada en alrededor del 40 % de los casos,
que se relaciona con una disminución del tono dopaminér-
gico o con una hiperplasia residual de las células lactótro-
pas si el parto es reciente [47
]. No siempre es fácil diferen-
ciar un prolactinoma de una hipofisitis en estadio seudotu-
moral, con hiperprolactinemia. El análisis riguroso de los
signos clínicos y del contexto, las placas radiológicas y las
pruebas dinámicas de la PRL permiten establecer el diag-
nóstico diferencial.
Secuelas
Traumatismo, cirugía (sección del tallo hipofisario), radiote-
rapia encefálica. Para esta última, se constata una hiperpro-
lactinemia en alrededor del 50 % de los casos. No se ha
encontrado paralelismo alguno entre el nivel de PRL y la
dosis utilizada o la distancia con respecto a la radioterapia [44
].
Aracnoidocele
El aracnoidocele es frecuente en las multíparas y sólo excep-
cionalmente se acompaña de una hiperprolactinemia [72
].
Ante una ausencia de respuesta en las pruebas de estimula-
ción de la PRL, se puede evocar la posibilidad de un arac-
noidocele secundario a la necrosis parcial de un macroade-
noma secretor de PRL. En este caso es indispensable un estu-
dio morfológico [72
].
Hiperprolactinemias asociadas a ciertos síndromes
endocrinos o ginecológicos
Hipotiroidismo
El hipotiroidismo congénito o adquirido de la mujer joven
puede acompañarse de una hiperprolactinemia que va a
regresar bajo tratamiento sustitutivo con hormonas tiroi-
deas [72
]. La PRL es estimulada ampliamente en las pruebas
dinámicas, lo que permite evitar el error diagnóstico, dado
que la hipertrofia hipofisaria puede pasar por un adenoma
[72
]. La fisiopatología de esta hiperprolactinemia es discuti-
da. La TRH endógena no parece intervenir. Se ha incrimi-
nado una disminución del tono dopaminérgico. Otros auto-
res han sugerido un aumento del contenido hipofisario de
VIP que favorecería, por un mecanismo paracrino, la secre-
ción de PRL, de modo independiente de la TRH [144
]. A
veces se ha descrito una evolución hacia la hiperplasia seu-
dotumoral [159
].
Síndrome de los ovarios micropoliquísticos (SOPQ)
En el 15 al 30 % de las pacientes que presentan un SOPQ se
observa una hiperprolactinemia moderada (alrededor de
30 ng/ml) y variable [13, 134
]. La PRL es perfectamente esti-
mulable en las pruebas dinámicas [72
]. La fisiología de esta
hiperprolactinemia es discutida. Se ha incriminado una dis-
minución del tono dopaminérgico hipotalámico. Algunos
autores han sugerido un posible papel de la hiperestrogenia
relativa o incluso la influencia de los opioides endógenos [134
].
Para otros, esta hiperprolactinemia sería dependiente de la

11. Ginecología HIPERPROLACTINEMIA
página 11
GnRH y correspondería en realidad a las amplias fluctuacio-
nes de PRL que acompañan a las de LH [13
]. El tratamiento
específico del SOPQ permite por lo general corregir la hiper-
prolactinemia. En caso de deseo de embarazo, el tratamien-
to de primera elección sigue siendo el citrato de clomifeno.
Si éste fracasa, se propone habitualmente una estimulación
lenta con dosis bajas de gonadotropinas. El tratamiento con
bromocriptina constituye un tratamiento de apoyo, que se
propone si la hiperprolactinemia persiste o aumenta [32
].
Hiperparatiroidismo. Seudohipoparatiroidismo
La administración aguda de PTH in vivo es capaz de aumen-
tar la prolactinemia. En el curso de un hiperparatiroidismo,
la prolactinemia está a veces elevada [72
]. No obstante, con-
viene no ignorar la asociación de un hiperparatiroidismo y
de un prolactinoma en el marco de una neoplasia endocri-
na múltiple (NEM 1). En el seudohipoparatiroidismo tam-
bién se han descrito anomalías menores de la regulación de
PRL, especialmente una menor respuesta a la estimulación
por TRH [72
].
Síndrome de McCune-Albright
A veces se ha observado una hiperprolactinemia, aparte de
una patología tumoral hipofisaria (cf. supra).
Insuficiencia lútea
Algunos autores han observado una hiperprolactinemia
modesta en pacientes que presentaban infertilidad con
insuficiencia lútea. Otros han descrito anomalías más suti-
les: elevación de la PRL nocturna, estimulación exagerada
de la PRL por TRH. Un estudio reciente de Soules et al [197
],
más riguroso en el plano metodológico, no pudo confirmar
la existencia de una hiperprolactinemia asociada a la insu-
ficiencia lútea.
Insuficiencia suprarrenal
Se han registrado algunos casos de hiperprolactinemia en
esta afección, con normalización de la prolactinemia bajo
tratamiento glucocorticoide sustitutivo [144
].
Hiperprolactinemia y afecciones generales
Insuficiencia hepática
Se acompaña de una hiperprolactinemia moderada, con
una respuesta importante a la TRH y estimulable por la
MCP. La hiperprolactinemia es la consecuencia de la dismi-
nución de la velocidad del aclaramiento metabólico de la
PRL, pero también se debe al ambiente hiperestrogénico.
Es más frecuente en el curso de cirrosis etílicas que en las
cirrosis no etílicas [144
].
Insuficiencia renal
A menudo se observa una hiperprolactinemia en caso de
insuficiencia renal grave, que requiere depuración extra-
rrenal. La fisiopatología de esta hiperprolactinemia es aún
discutida. No parece deberse exclusivamente a la disminu-
ción de la velocidad del aclaramiento metabólico. Recien-
temente, Veldhuis et al [208
] han descrito un aumento de la
vida media de la PRL, al doble de lo normal, así como un
aumento de la frecuencia y de la amplitud de los pulsos de
PRL. Se sugiere una anomalía del control dopaminérgico,
no definida hasta ahora. El ambiente hiperestrogénico tam-
bién podría intervenir, así como el VIP [11
]. La hiperprolac-
tinemia regresa en los insuficientes renales que benefician
de un trasplante.
Estrés, actividad física y patología refleja
Puede observarse una hiperprolactinemia inmediatamente
después de una actividad física intensa o de un estrés impor-
tante. El estrés crónico no produce hiperprolactinemia. La
cirugía mamaria o torácica, los traumatismos y quemaduras
de la pared torácica, pueden provocar una irritación local y
una hiperprolactinemia refleja, comparable a la del ama-
mantamiento [72
].
Hiperprolactinemia funcional e idiopática
Se agrupan bajo este término las hiperprolactinemias
moderadas cuya investigación etiológica permanece negati-
va y que son perfectamente estimulables en las pruebas de
estimulación por TRH y MCP. La hiperprolactinemia es
variable con el tiempo, pudiendo ser transitoria y evolucio-
nar hacia la remisión o la atenuación de los síntomas clíni-
cos [72
]. Nunca se demostró que se tratara de un estadio pre-
adenomatoso. En una serie de cinco pacientes, la hiperpro-
lactinemia moderada era perfectamente estimulable por
TRH y las pacientes presentaban en el plano morfológico
una masa intrasellar homogénea con expansión suprasellar
que podía sugerir un adenoma secretor de PRL [159
]. No
obstante, la exploración quirúrgica no encontró adenoma y
las biopsias demostraron una simple hiperplasia de las célu-
las lactótropas.
Es importante diferenciar bien estas hiperprolactinemias
funcionales idiopáticas de las hiperprolactinemias prima-
rias idiopáticas que no responden a las pruebas de estimu-
lación y que por lo general corresponden probablemente a
microadenomas de menos de 3 mm, no visualizados por las
técnicas actuales de diagnóstico por imágenes. Algunas
hiperprolactinemias calificadas de funcionales idiopáticas,
podrían corresponder a macroprolactinemias (cf. infra).
Este diagnóstico se evoca clínicamente si el síndrome hiper-
prolactinémico está ausente o es modesto y se sospecha por
el perfil de respuesta a las pruebas de estimulación (cf.
infra). En los otros casos, la fisiopatología de esta afección
no está aún definida. Algunos autores sugieren la posibili-
dad de una resistencia relativa a la dopamina, debida a una
disminución del número de receptores dopaminérgicos o
bien a una disminución de su afinidad. Paradisi [156
] demos-
tró en este tipo de pacientes una disminución del tono
dopaminérgico. ¿Es ésta la causa o la consecuencia de la
hiperprolactinemia? La cuestión sigue siendo discutida.
Según este autor, la disminución del tono dopaminérgico es
contemporánea al pico de PRL inducido por los estrógenos
en la mujer en la fase preovulatoria.
La prescripción de un progestativo en la segunda parte del
ciclo a veces es suficiente para regularizar el ciclo mens-
trual. El tratamiento con bromocriptina o equivalente sólo
se justifica si la sintomatología clínica desaparece con el tra-
tamiento. La regresión espontánea es frecuente, por lo
tanto debe planificarse una pausa terapéutica y una reeva-
luación clínica y bioquímica después de 1 año de trata-
miento como máximo [56
].
Tratamiento de los prolactinomas
Tratamiento médico
Se basa en el uso de agonistas dopaminérgicos D2.
157-A-10

12. página 12
Bromocriptina (mesilato de 2-bromo-α-ergocriptina)
La síntesis de esta molécula, derivada del cornezuelo de
centeno, respondía al imperativo de obtener una acción
hipoprolactinemiante prolongada sin efecto vasoconstric-
tor o uterotónico. Desde su comercialización en 1978, la
bromocriptina ha sido ampliamente utilizada en el trata-
miento de las hiperprolactinemias y los estudios publicados
en su conjunto dan pruebas de su muy buena eficacia.
Bajo tratamiento con bromocriptina, se observa la desapa-
rición de la sintomatología clínica y/o la corrección de la
hiperprolactinemia en el 80 al 90 % de los casos, por inhi-
bición de la liberación y más tarde, de la síntesis de PRL. La
corrección de la hiperprolactinemia permite la reversibili-
dad de la insuficiencia gonadotropa funcional asociada:
recuperación del desarrollo puberal en el adolescente, rea-
parición de los ciclos menstruales regulares y ovulatorios en
el 80 al 90 % de las mujeres, aumento de las concentracio-
nes plasmáticas de testosterona que se normalizan en el 35
al 45 % de los hombres, a menudo al cabo de 6 a 12 meses
de tratamiento [145
].
El efecto de la bromocriptina sobre el volumen adenomatoso
fue descrito secundariamente. Dos metaanálisis realizados en
1992 y en 1995 demuestran la reducción significativa del volu-
men tumoral (> 25 % del tamaño inicial) en el 79 y el 70 %
de los casos respectivamente [21, 144
]. Este efecto antitumoral es
principalmente la consecuencia de una reducción del tamaño
de las células adenomatosas por desaparición de las organelas
intracelulares necesarias a la transcripción y a la síntesis de
PRL. Así, existe una reducción del volumen citoplasmático y
nuclear, un aumento inicial seguido por una disminución del
número de gránulos de secreción, una rápida involución del
retículo endoplasmático rugoso y del aparato de Golgi, rever-
sibles al final del tratamiento [201
]. Los agonistas dopaminér-
gicos poseen también, aunque en menor grado, un efecto
antimitótico: disminuyen la síntesis de ADN, inhiben la multi-
plicación celular y el crecimiento tumoral. El efecto sobre el
volumen tumoral suele ser rápido al principio, apareciendo a
partir del primero o segundo mes de tratamiento, y después
se hace más lento. A veces es más tardío, por razones desco-
nocidas. Ni el sexo, ni las concentraciones plasmáticas inicia-
les de PRL, ni la variación de los niveles de PRL durante el tra-
tamiento permiten prever la eficacia de los agonistas dopami-
nérgicos sobre el volumen tumoral.
La disminución del volumen tumoral permite la descom-
presión de las vías ópticas y explica la mejoría de los tras-
tornos oftalmológicos, a veces muy rápida (a partir de las
24-72 horas del comienzo del tratamiento), observada en el
80 al 90 % de los pacientes. En caso de lesión invasiva, la
mejoría rápida del sufrimiento oftalmológico permite evitar
una intervención quirúrgica de urgencia, cuyo único obje-
tivo sería descomprimir las vías ópticas dado que el adeno-
ma no es totalmente resecable.
Además de la mejoría de los trastornos visuales, la disminu-
ción del volumen tumoral con bromocriptina permite a
veces la mejoría de las funciones corticotropa, tirotropa o
somatotropa [213
]. La disminución de la presión intrasellar y
la restauración del control hipotalámico son los mecanis-
mos sugeridos para explicar esta evolución que, no obstan-
te, no se observa en todos los casos [21
].
Se sabe que en la mayoría de los casos la bromocriptina no
constituye un tratamiento curativo de la hiperprolactinemia.
Las curaciones subsecuentes al tratamiento médico son poco
frecuentes, observadas a menudo después de varios años de
tratamiento, con frecuencia en el caso de lesiones con modi-
ficaciones tisulares. La mayoría de las veces, al interrumpir el
tratamiento se produce una recidiva de la hiperprolactine-
mia, aunque menor que antes del tratamiento [106
].
Asimismo, la interrupción del tratamiento se acompaña de
una reexpansión del volumen tumoral. Ésta es rápida en
caso de tratamiento breve y más tardía en caso de trata-
miento prolongado: el volumen tumoral permaneció cons-
tante en 13 de 15 macroadenomas descritos por Johnston et
al [106
], 1 a 3 meses después de la interrupción del trata-
miento con bromocriptina, probablemente debido a la
fibrosis desarrollada en el tejido adenomatoso. Esta fibrosis
fue constatada por Van’t Verlaat et al. en el 75 % de los pro-
lactinomas estudiados al año de la interrupción del trata-
miento, seguido durante 4,9 años como promedio [205
]. Por
lo tanto, el tratamiento médico debe continuarse durante
varios años, aunque es posible, secundariamente, una dismi-
nución progresiva de la posología de bromocriptina sin con-
secuencia sobre las concentraciones plasmáticas de PRL o el
volumen tumoral. Algunos autores proponen una pausa
terapéutica cada 2 ó 3 años cuando los pacientes son trata-
dos con dosis bajas (1,25 ó 2,5 mg/día de bromocriptina)
para detectar los casos de curación.
Landolt et al [123
] sostenían en 1982 que un tratamiento pre-
vio con bromocriptina disminuye significativamente las posi-
bilidades de curación de los microprolactinomas por trata-
miento quirúrgico, atribuyendo este hecho a la aparición de
una fibrosis dentro del tejido adenomatoso. Estos datos no
fueron confirmados por otros estudios [21, 64, 65
]. No obstante,
en el caso de los macroadenomas, si bien Weiss et al [216
]
demuestran el efecto favorable sobre la calidad de la exéresis
quirúrgica de una disminución del volumen tumoral después
de 6 a 12 semanas de tratamiento médico, las modificaciones
de consistencia del adenoma después de tratamientos más
prolongados explican la disminución de la tasa de éxito y el
aumento de las complicaciones postoperatorias.
Los efectos adversos están representados principalmente
por los trastornos digestivos (náuseas, vómitos), habitual-
mente transitorios pero que reaparecen con el aumento de
la posología. Son constatados en un tercio de los casos y
provocan la interrupción del tratamiento en el 5 al 10 % de
los pacientes. Puede prevenirse su aparición iniciando el
tratamiento con dosis bajas (1,25 mg por la noche antes de
acostarse, con una colación), aumentando muy progresiva-
mente la posología (1,25 mg cada 48 horas o más lenta-
mente en función de la tolerancia) y tomando el medica-
mento con las comidas.
La hipotensión ortostática también es frecuente, sobre todo
durante la instauración del tratamiento. Se han descrito
vasoespasmos de las extremidades durante la exposición al
frío en pacientes con antecedentes de síndrome de
Raynaud. Por último, pueden observarse trastornos psíqui-
cos. La existencia de trastornos tímicos está demostrada
pero no se conoce su frecuencia.
Del 5 al 17 % de los pacientes, según los estudios, presenta
una resistencia a la bromocriptina. Ésta se define por la
ausencia de normalización de la prolactinemia a pesar de
una posología de 15 mg/día durante por lo menos 3 meses.
El tratamiento no disminuye el volumen tumoral que
puede incluso aumentar en algunos casos. La resistencia
puede ser primaria pero también secundaria. No existe
correlación con el nivel inicial de PRL o el tamaño del ade-
noma. El estudio in vitro de los tumores resistentes muestra
una disminución del número de receptores de tipo D2 y
una modificación de la proporción de las isoformas de estos
receptores (disminución de la proporción del receptor D2
corto) [37
]. Existe una correlación positiva entre el número
de receptores y la inhibición de la adenilato ciclasa, salvo en
los tumores resistentes evolutivos en el plano tumoral
donde el número de receptores está muy disminuido y la
actividad adenilato ciclasa está estimulada [162
].
Puede proponerse la administración por vía vaginal de la
forma galénica habitualmente prescrita per os. La frecuen-
cia y la gravedad de los efectos adversos digestivos disminu-

13. Ginecología HIPERPROLACTINEMIA
página 13
yen significativamente [114
]. La buena absorción del pro-
ducto permite el empleo de dosis bajas (2,5 mg/día) y el
efecto obtenido sobre la hiperprolactinemia es prolongado,
permitiendo una toma única antes de acostarse. La toleran-
cia local es satisfactoria en los estudios a corto plazo.
Desde hace poco tiempo se comercializa una forma intra-
muscular de bromocriptina de liberación prolongada
(ampollas de 50 y 100 mg). Después de la inyección, las
moléculas de bromocriptina localizadas sobre la matriz poli-
mérica inerte biodegradable son rápidamente liberadas,
originando un pico precoz importante; secundariamente,
la lisis progresiva de la matriz tiene como resultado una
liberación prolongada de bromocriptina, permitiendo
espaciar las inyecciones cada 28 días. La eficacia a largo
plazo es comparable a la de la bromocriptina oral, tanto en
el plano clínico, como biológico o morfológico [33, 137
]. No
obstante, la cinética de liberación del producto permite
obtener un efecto desde las primeras horas siguientes a la
primera inyección. Así, la mejoría de los trastornos oftal-
mológicos secundarios a una compresión de las vías ópticas
puede ser muy rápida (24-72 horas), permitiendo evitar una
intervención quirúrgica de urgencia. Si bien la tolerancia a
largo plazo de la bromocriptina de liberación lenta es mejor
que la de la bromocriptina oral, la frecuencia y la intensi-
dad de los efectos secundarios (trastornos digestivos: 35 %,
hipotensión ortostática a veces grave: 21 %) después de la
primera inyección hacen que sea preferible realizarla en
medio hospitalario, con reposo en cama durante 24 horas.
Otros agonistas dopaminérgicos
— Lisurida. La eficacia clínica y biológica así como los efec-
tos adversos de este producto, prescrito en tres tomas dia-
rias, son comparables a los de la bromocriptina [42
].
— Clorhidrato de quinagolida. Este nuevo agonista dopaminér-
gico D2, no derivado del cornezuelo de centeno, resulta de la
combinación de un fragmento de apomorfina E y un seg-
mento de ergolinas. Se trata de un potente inhibidor de la
liberación y de la síntesis de PRL. In vitro, en concentracio-
nes equimolares, es más potente que la bromocriptina. No
obstante, in vivo, su eficacia suele ser comparable a la de la
bromocriptina [118, 206
]. Por lo general se obtiene una supre-
sión de la hiperprolactinemia con dosis de 75 a 150 µg/día.
No obstante, este nuevo agonista dopaminérgico, ahora
comercializado, presenta ciertas ventajas con respecto a la
bromocriptina: efecto hipoprolactinemiante más prolonga-
do, que permite una única toma vespertina; efectos adversos
semejantes a los de la bromocriptina pero menos graves y
menos prolongados, especialmente en cuanto a las modifica-
ciones de tensión que son raras [202
]; corrección de la hiper-
prolactinemia en el 40 % de los casos de resistencia a la bro-
mocriptina [34, 58
], probablemente gracias a una mayor afini-
dad por los receptores dopaminérgicos de tipo D2. En este
caso, las posologías necesarias de quinagolida son mayores
(150 a 450 mg/día, incluso más), con efectos adversos más
frecuentes y más intensos.
— Cabergolina. Este agonista dopaminérgico derivado del cor-
nezuelo de centeno tiene una eficacia in vitro comparable a
la de la quinagolida. Los estudios realizados in vivo [69, 214
]
muestran una corrección de la hiperprolactinemia en el 80
al 90 % de los casos y un efecto sobre el volumen tumoral
en el 70 % de los casos. La duración de acción muy prolon-
gada del producto permite espaciar las tomas (una a dos
por semana) [68
]. Los efectos secundarios registrados son
comparables a los descritos para la bromocriptina pero son
menos frecuentes (especialmente los trastornos digestivos)
y la mayoría de las veces rápidamente regresivos. No existen
estudios que evalúen la eficacia de la cabergolina en los
casos de resistencia a la bromocriptina, pero los trabajos de
Ferrari et al [69
] sugieren que podría tratarse de una molé-
cula interesante en esta indicación.
Tratamiento quirúrgico
Hoy en día, la intervención quirúrgica se realiza casi exclusi-
vamente por vía transesfenoidal. La craneotomía (vía alta)
sólo se justifica en casos muy particulares y tiene por objetivo
la exéresis paliativa de un macroadenoma invasivo y/o necro-
ticohemorrágico, con la intención de descomprimir de
urgencia las vías ópticas. La adenomectomía selectiva permi-
te una normalización de la PRL en el 60 al 90 % de los casos,
pero las probabilidades de éxito disminuyen al 11 % cuando
el adenoma supera los 30 mm de diámetro. Las tasas de res-
tauración del ciclo menstrual y del embarazo son iguales, o a
veces superiores, a las del tratamiento médico en algunas
series. Además del tamaño del adenoma, el nivel inicial de
PRL parece ser un factor predictivo del éxito de la cirugía: se
obtienen menores resultados cuando la prolactinemia supe-
ra los 200 ng/ml [144
]. Incluso después de la exéresis macros-
cópicamente completa de un micro o macroadenoma, con
normalización de la PRL en postoperatorio, el riesgo de reci-
diva de la hiperprolactinemia se estima entre el 10 y el 20 %
a los 5 años, sin que exista obligatoriamente una lesión visi-
ble por TC o RMN [144
]. Las complicaciones de la cirugía
hipofisaria están bien evaluadas. Para los microadenomas, la
mortalidad es del 0,27 % y la morbilidad del 0,4 %, aumen-
tando respectivamente al 0,9 % y 6,5 % para los macroade-
nomas. La morbilidad consiste en la posibilidad de rinorrea
por fístula de LCR y de diabetes insípida, más raramente
ceguera postoperatoria, accidente vascular cerebral, menin-
gitis y/o absceso, y parálisis oculomotora [144
).
Radioterapia
La radioterapia convencional fraccionada es poco utilizada
en el tratamiento de los macroprolactinomas, teniendo en
cuenta por un lado sus resultados mediocres y sus efectos
secundarios y por el otro, la existencia de un tratamiento
médico eficaz. A la inversa de lo que se observa en el trata-
miento con agonistas dopaminérgicos, la corrección de la
hiperprolactinemia por una radioterapia convencional frac-
cionada es poco frecuente y tardía: de 15 casos descritos en
la literatura, tratados únicamente con radioterapia, sólo seis
pacientes, es decir el 40 %, normalizaron la prolactinemia y
sólo dos a los 13 años del tratamiento [105, 111
]. La radiotera-
pia parece aumentar la tasa de curación de un tratamiento
con agonistas dopaminérgicos seguido durante varios años
(22 al 42 %) con respecto al tratamiento médico solo, pero
a menudo, a costa de un compromiso de la función ade-
nohipofisaria [88, 105
]. La aparición de un hipopituitarismo
más o menos completo constituye la principal complicación
de la radioterapia hipofisaria convencional fraccionada (la
probabilidad de presentar una insuficiencia corticotropa o
tirotropa es del 30 % a los 10 años y del 50 % a los 19 años
en el estudio de Brada et al [30
]; la insuficiencia gonadotro-
pa es menos frecuente). El empleo de protocolos de trata-
miento con tres campos de irradiación y una dosis total de
45 a 50 Gy, fraccionada en 25 a 30 sesiones de 1,8 a 2 Gy
como máximo, permiten disminuir la frecuencia de otras
complicaciones como la aparición o la agravación de un
compromiso oftalmológico, las lesiones de radionecrosis
cerebral o los tumores secundarios radioinducidos.
Por lo tanto, la indicación de una radioterapia se reserva
actualmente para los macroadenomas secretores de PRL inac-
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cesibles a un tratamiento quirúrgico, cuando existe una resis-
tencia o una intolerancia a los antagonistas dopaminérgicos.
En los últimos años se han desarrollado nuevas técnicas
como la radiocirugía estereotáxica que permite la adminis-
tración de la dosis de irradiación en una única sesión y
exclusivamente en el tejido diana. Dado que por ahora sólo
un número limitado de adenomas secretores de PRL fue-
ron tratados por estas nuevas técnicas, no es posible evaluar
la relación riesgo/eficacia de esta indicación.
Indicaciones terapéuticas en caso de prolactinoma
Microadenoma
Las opciones son la exéresis selectiva del adenoma por vía
transesfenoidal o bien el tratamiento médico prolongado,
sin límite definible de entrada. La elección incumbe en
gran parte al paciente, después de haber sido informado de
las ventajas e inconvenientes de cada opción (cf. supra). No
obstante, el médico debe resaltar, contra la opción quirúr-
gica, en el riesgo muy bajo de progresión tumoral en este
caso (< 5 % en ausencia de tratamiento, aún menor con tra-
tamiento) y, contra la opción médica, en las molestias del
tratamiento prolongado y la vigilancia que requiere, en par-
ticular en caso de futuros embarazos.
Si se elige la opción médica, debe simplificarse la vigilancia
morfológica: nuevo examen al cabo de 1 año de tratamien-
to, que es inútil repetir si el tamaño del adenoma perma-
neció estable o disminuyó con respecto al examen inicial.
En esta indicación prácticamente no se recurre a la radio-
terapia.
La eficacia y la tolerancia del tratamiento médico son facto-
res determinantes para la decisión terapéutica final. Por lo
tanto, es conveniente postergar esta decisión hasta cumplido
el tercer mes de tratamiento, prescrito a título de prueba.
Macroadenoma
La actitud dependerá de la importancia del riesgo visual, de
la tendencia espontánea a la expansión tumoral y de la efica-
cia del tratamiento médico para controlarla. En la mayoría
de los casos, la eficacia antitumoral del tratamiento dopami-
nérgico permite evitar el riesgo visual y obtener una involu-
ción del tamaño del adenoma (cf. supra). Dada la eficacia
limitada de la cirugía, y si la tolerancia lo permite, se reco-
mienda entonces la continuación del tratamiento médico
por un período prolongado, con vigilancia morfológica regu-
lar. Las dosis podrán disminuirse gradualmente siempre que
el control morfológico no revele una reexpansión del ade-
noma. A veces es posible interrumpir el tratamiento después
de varios años, sin recidiva tumoral ni biológica (cf. supra).
Los raros casos que no se logran controlar por el trata-
miento médico requieren una intervención quirúrgica, ya
que puede tratarse de un adenoma mixto, de un adenoma
no activo acompañado de hiperprolactinemia o de un pro-
lactinoma atípico, incluso excepcionalmente un carcinoma.
Entonces se aconseja una radioterapia complementaria ya
que la mayoría de las veces la exéresis quirúrgica no será
completa. Por último, la apoplejía tumoral requiere una
conducta terapéutica particular (cf. supra).
Aspectos particulares
de las hiperprolactinemias
Macroprolactinemia
En 1981, Whittaker et al [217
] describieron el caso de una pa-
ciente que presentaba hiperprolactinemia sin repercusión
clínica ligada a un exceso de big-big prolactin, la cual repre-
sentaba el 90 % de la PRL circulante. Otras observaciones,
incluso en hombres [219
], confirmaron la existencia de un
nuevo «síndrome de hiperprolactinemia» por exceso de big-
big prolactin aún denominado «macroprolactinemia» [124
].
La prevalencia de este síntoma no se conoce. Sería del 1 al
15 % de las hiperprolactinemias femeninas [42, 163
].
Fisiopatología
El significado patológico de la macroprolactinemia no esta
aún claramente elucidado. En la mayoría de los casos
correspondería a una agregación de PRL monomérica, for-
mando complejos con otras proteínas, en particular una
inmunoglobulina [125
]. Así, se ha demostrado la unión a una
inmunoglobulina de tipo IgG en pacientes con macropro-
lactinemia sin imagen adenomatosa, pero también en una
paciente que presentaba a la vez una macroprolactinemia y
un macroadenoma [41
]. La hipótesis de Hattori et al [92
] es
diferente: la macroprolactinemia sería un artefacto debido
a la existencia de un anticuerpo anti-PRL. La existencia de
anticuerpos dirigidos contra las hormonas hipofisarias es
un fenómeno raro pero conocido. Se ignora la frecuencia
de los anticuerpos antiprolactínicos, observados por Hattori
et al en el 16 % de las hiperprolactinemias idiopáticas, en el
4,8 % de las hiperprolactinemias yatrógenas y en el 2,7 % de
las hiperprolactinemias adenomatosas, con una correlación
entre el título de anticuerpos y el nivel de PRL [92
]. El com-
plejo así formado tendría menor actividad biológica. Esto
podría explicar el aumento de PRL observado en ciertas
patologías autoinmunes [127
]. Se ha propuesto una hipótesis
genética ante la existencia de formas familiares descritas
por Larrea et al [124
], pero que no fue confirmada por otros
autores [126, 128
].
La ausencia o la pobreza de signos clínicos asociados a
una macroprolactinemia tuvo diferentes interpretacio-
nes. Según los autores, la actividad biológica de la big-big
prolactin está disminuida [67
], es normal [66, 126
], o incluso
está aumentada [179
]. También se ha demostrado una dis-
minución de la afinidad por los receptores de PRL [78
]. Se
ha sugerido que la big-big prolactin no puede atravesar
fácilmente el lecho capilar debido a su gran peso mole-
cular [126
]. Por otra parte, en la mayoría de estos pacien-
tes las concentraciones circulantes de little prolactin bioló-
gicamente activa son bajas [126, 129
].
Cuadro clínico
La macroprolactinemia fue descrita en más del 80 % de los
casos en mujeres jóvenes. Se han registrado algunos casos
en el niño, la mujer menopáusica o el hombre. La mayoría
de las veces se trata de un descubrimiento fortuito [219
]. Las
primeras observaciones fueron realizadas en testigos volun-
tarios para un estudio completamente diferente. La hiper-
prolactinemia puede ser totalmente asintomática: ausencia
de trastornos menstruales, de galactorrea, de trastornos de
la sexualidad, posibilidad de embarazo espontáneo. No obs-
tante, se han registrado formas paucisintomáticas [126
]. Los
autores han observado trastornos del ciclo menstrual de
tipo espanomenorrea o amenorrea en el 44 % de los casos,
infertilidad en el 22 % de los casos, galactorrea en el 11 %
de los casos [127
]. También es posible la asociación con una
patología ginecoendocrina —SOPQ, endometriosis, meno-
pausia precoz, nódulo tiroideo— pero parece fortuita. En
dos casos, se sospechaba inicialmente una resistencia a la
bromocriptina, pero a continuación se estableció el diag-
nóstico de macroprolactinemia [24
]. Malarkey et al [136
]
señalaron la asociación con una tiropatía autoinmune:
enfermedad de Basedow con anticuerpos antirreceptores
de la TSH en dos casos; tiroiditis de Hashimoto en un ter-
cer caso, pero esto no fue confirmado en las series más
importantes [136
].