Insuficiencia ovarica prematura

Insuficiencia ovárica prematura
R. Braham, S. Christin-Maitre
La insuficiencia ovárica prematura o hipogonadismo hipergonadótropo, no es
excepcional. Se define por una amenorrea primaria o por la aparición de una amenorrea
secundaria antes de los 40 años de edad, a lo que se suma hipoestrogenemia y elevación
de las gonadotropinas. Salvo en los casos en que la causa es evidente, como el síndrome
de Turner, en numerosas ocasiones se dice que la insuficiencia ovárica es «idiopática»,
incluso después de efectuar una valoración completa (clínica, genética, autoinmunitaria,
etc.). Sin embargo, los avances recientes, sobre todo en el campo de la genética,
permiten entender mejor la fisiopatología de esta afección y proponer nuevas
consideraciones etiológicas. El objetivo principal del tratamiento es la sustitución de la
carencia hormonal para evitar la osteoporosis y las complicaciones cardiovasculares.
Aunque se han descrito reanudaciones intermitentes del funcionamiento ovárico y
embarazos espontáneos, hoy la técnica más eficaz para producir el embarazo es la
fecundación in vitro por donación de ovocito.
© 2009 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras Clave: Ovarios; Menopausia; Amenorrea; Síndrome de Turner; Hipogonadismo;
Gonadotropinas
Plan
¶ Introducción 1
¶ Desarrollo de los ovarios 2
Diferenciación ovárica 2
Ovario adulto 2
¶ Fisiopatología 2
¶ Atresia folicular 4
¶ Crecimiento folicular basal independiente
de las gonadotropinas 4
¶ Crecimiento folicular dependiente
de las gonadotropinas 4
¶ Etiología 4
En la especie humana 5
Modelos animales con genes candidatos no identificados
en la especie humana 10
¶ Diagnóstico clínico 11
Diagnóstico positivo 11
Diagnóstico etiológico 11
¶ Valoración 11
¶ Complicaciones 12
Complicaciones cardiovasculares 12
Osteoporosis 12
Trastornos psicológicos 13
¶ Tratamiento 13
Tratamiento hormonal sustitutivo 13
Tratamiento con hormona de crecimiento 14
Tratamiento preventivo 14
Tratamiento de la infertilidad 15
Consejo genético 15
¶ Conclusión 16
■ Introducción
La insuficiencia ovárica prematura (IOP, OMIM
311360) es una de las causas de hipogonadismo en la
mujer. Se distinguen dos tipos de hipogonadismo. El
hipogonadismo hipogonadótropo, es decir, con gonado-
tropinas de hormona luteinizante (LH) y hormona
foliculoestimulante (FSH) normales o bajas, es de origen
central, hipotalámico o hipofisario. El hipogonadismo
hipergonadótropo o IOP, con gonadotropinas aumenta-
das, es de origen periférico, es decir, ovárico.
La IOP es una depleción prematura de las funciones
ováricas. Se define por una deficiencia ovárica periférica,
caracterizada por una amenorrea primaria o secundaria
que aparece alrededor de los 40 años de edad y que se
asocia a una concentración de FSH superior a 30 mUI/
l [1]. La forma más grave se manifiesta por impuberismo
con amenorrea primaria, es decir, falta de menstruación
en la pubertad, mientras que las formas de aparición
pospuberal se caracterizan por una amenorrea secunda-
ria asociada a un desarrollo de los caracteres sexuales
¶ E – 147-A-40
1Ginecología-Obstetricia
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70

secundarios, la mayoría de las veces normal, con pre-
sencia de oleadas de calor. La insuficiencia ovárica es un
proceso ineluctable en la especie humana y se produce,
en promedio, alrededor de los 51 años (menopausia [2]);
la concepción es poco probable después de los
49 años [3]. Con el paso de tiempo, la edad promedio de
la menopausia se mantiene estable a pesar del aumento
de la esperanza de vida, al contrario que la edad de la
menarquia, que ha disminuido claramente desde prin-
cipios del siglo XX.
Alrededor del 10% de las mujeres son menopáusicas
entre los 40-45 años y el 88%, después de los
45 años [4]. La IOP es una menopausia que aparece
precozmente antes de los 40 años. Sin embargo, debe
preferirse el término insuficiencia ovárica prematura al
de menopausia precoz [5]. La edad de la menopausia
estaría muy influida por los factores genéticos, tal como
lo sugiere un estudio reciente relativo a 600 pares de
gemelas [6]. Los factores ambientales, como el tabaco,
también pueden modificar en gran medida la edad de la
menopausia [7]. La IOP está lejos de ser excepcional y su
prevalencia es de alrededor del 2% de la población
femenina [8]. Alcanza el 1% a los 40 años y el 0,1% a los
30 años. Entre las pacientes que presentan una ameno-
rrea primaria, el porcentaje de insuficiencias ováricas es
del 10-28% y entre las que presentan una amenorrea
secundaria, del 4-18% [9]. Esta enfermedad, relativa-
mente frecuente, acarrea serias consecuencias físicas,
funcionales y psicológicas. Al respecto, la carencia
estrogénica causada por la insuficiencia ovárica tiene
consecuencias metabólicas y cardiovasculares y deter-
mina un inicio rápido de la osteoporosis en mujeres
jóvenes. Además, la ausencia de ciclos ovulatorios
termina de forma ineluctable en una esterilidad casi
definitiva. Por otra parte, las repercusiones psicológicas
de la amenorrea, sobre todo cuando se asocia a impu-
berismo, son considerables [10].
A menudo, la exploración clínica, hormonal y de
citogenética básica no permite detectar la causa, salvo
aquellas causas clásicas como el síndrome de Turner, la
quimioterapia y la radioterapia.
En estos últimos años se han producido avances
espectaculares sobre la comprensión de los mecanismos
genéticos y moleculares del funcionamiento ovárico, lo
cual ha permitido levantar gradualmente el velo de estas
formas, hasta entonces idiopáticas, de IOP.
■ Desarrollo de los ovarios
Los ovarios están situados en el espacio retrouterino
y se presentan como pequeños órganos ovoides y
aplanados de 30-40 mm de largo por 15 mm de ancho.
Más o menos cubiertos por el pabellón de la trompa
uterina, se mantienen en su posición por cuatro liga-
mentos y están unidos al ligamento ancho por el
mesoovario.
Diferenciación ovárica
El ser humano posee en su genoma 46 cromosomas,
es decir, 22 pares de autosomas y un par de cromosomas
sexuales o gonosomas X e Y. El cariotipo femenino tiene
dos cromosomas X, mientras que el cariotipo masculino
tiene un X y un Y. La determinación del sexo gonadal
no es un producto del número de cromosomas sexuales,
sino más bien de la presencia o ausencia del cromosoma
Y. El papel determinante del cromosoma Y en la dife-
renciación de las gónadas se debe a la presencia, en el
brazo corto de este cromosoma, del gen SRY. Ante la
falta del cromosoma Y y, por tanto, del gen SRY, las
gónadas se diferencian en ovarios. En los últimos años,
algunos factores como Wnt4 o la R-espondina se han
revelado necesarios para la formación del ovario [11].
La diferenciación del ovario es más tardía que la del
testículo: se inicia en el transcurso de la octava semana.
Las células germinales se diferencian entonces en
ovogonias. Los cordones sexuales que mantienen con-
tacto con el epitelio celómico superficial siguen desarro-
llándose, mientras que los más profundos se retraen.
Así, al final del período embrionario, en el ovario es
posible distinguir la corteza con los cordones sexuales y
las células germinales primordiales (PGC, del inglés
primordial germinal cells) y la médula, con un estroma
sin cordones sexuales.
En el transcurso del cuarto mes, tras el ingreso de los
vasos procedentes de la médula, los cordones sexuales se
disgregan en la región cortical. Cúmulos de células
aisladas rodean las ovogonias, que se multiplican de
forma sincrónica por división mitótica hasta alcanzar
una reserva máxima de 7 millones de ovogonias en
torno a las 20 semanas de desarrollo. Gradualmente,
oleadas de ovogonias entran de forma espontánea en la
profase de la primera división meiótica.
Desde el quinto mes, los ovocitos que han terminado
la profase de la primera división meiótica se rodean de
una capa estratificada de células procedentes de los
cordones sexuales, que pasan a llamarse células folicu-
lares o células de la granulosa. El ovocito I rodeado por
las células foliculares se denomina folículo primordial y
permanece bloqueado en el estadio diploteno de la
primera división meiótica hasta la pubertad.
La gran actividad mitótica de las ovogonias produce
millares de folículos primordiales durante el período
fetal precoz, pero después del nacimiento no se forma
ninguna ovogonia.
La primera división meiótica comienza entonces en el
estado embrionario y termina en el momento de la
pubertad. Cabe señalar que la presencia de PGC es
indispensable para la formación de los folículos, pues su
ausencia conduce a la formación de cordones estériles
que más tarde degeneran para dejar un ovario com-
puesto sólo por estroma.
Ovario adulto
En el ovario adulto, hasta el estadio preovulatorio el
ovocito todavía está bloqueado en la primera división
de la meiosis, pero aumenta de volumen hasta alcanzar
120 µm de diámetro. Al inicio de un ciclo menstrual,
cada ovario tiene 1-8 folículos cavitarios de 3-5 mm de
diámetro que se han desarrollado con más rapidez que
los otros al final del ciclo precedente. La LH estimula la
producción de andrógenos por las células de la teca.
Bajo la influencia de la FSH, cuyo nivel plasmático
aumenta de forma gradual, estos folículos continúan
con un crecimiento rápido. La FSH estimula la actividad
aromatasa, que produce estradiol a partir de los andró-
genos suministrados por las células de la teca interna.
También estimula la producción del factor de creci-
miento insulínico 1 (IGF-1), el cual, asociado al estra-
diol, estimula la multiplicación de las células de la
granulosa. La FSH también favorece la formación de sus
propios receptores en la membrana de las células del
folículo, lo que a su vez aumenta su sensibilidad a esta
hormona. Las células foliculares secretan al mismo
tiempo una cantidad creciente de inhibina, la cual que
ejerce un retrocontrol sobre la producción de FSH. El
folículo que acumula más receptores de la FSH sigue
siendo sensible a bajas dosis de FSH y se convierte en el
folículo dominante, seleccionado para continuar con un
crecimiento acelerado hasta el estadio preovulatorio. Los
otros folículos entran en atresia.
■ Fisiopatología
Es clásico hablar del proceso de envejecimiento
ovárico (ovarian aging) cuando la reserva folicular
desciende y la ovulación se hace menos frecuente. Se
produce una alteración progresiva de la foliculogénesis
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
97
98
99
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
115
116
117
118
119
120
121
122
123
124
125
126
127
128
129
130
131
132
133
134
135
136
137
138
139
140
141
142
143
144
145
146
147
148
149
150
151
152
153
154
155
156
157
158
159
160
161
162
163
164
165
166
167
168
169
170
171
172
173
174
175
176
177
178
179
180
181
182
183
184
185
186
187
188
189
190
191
192
193
194
195
196
197
198
199
200
201
202
203
204
205
206
207
208
209
210
211
E – 147-A-40 ¶ Insuﬁciencia ovárica prematura
2 Ginecología-Obstetricia

(la función exocrina del ovario) y de la esteroidogénesis
(la función endocrina) con elevación de los niveles de
gonadotropinas (sobre todo FSH). La secreción de
estradiol suele mantenerse normal durante algunos años
antes de la hipoestrogenemia. En este período, la fase
folicular se abrevia y el intervalo entre los ciclos dismi-
nuye. El estadio siguiente se caracteriza por el agota-
miento folicular que dará paso a la menopausia [12].
La IOP corresponde a la pérdida precoz de la función
ovárica antes de los 40 años de edad.
Antes de considerar los mecanismos de la insuficien-
cia ovárica, es necesario recordar la fisiología del desa-
rrollo folicular. La foliculogénesis es un proceso de
crecimiento y maduración de los folículos ováricos
desde el estadio primordial hasta el estadio preovulato-
rio. El estadio inicial o folículo primordial está formado
por un ovocito o célula germinal rodeada por una capa
de células de la granulosa. Durante la vida fetal se forma
de manera definitiva una reserva considerable de folícu-
los primordiales. Desde la pubertad hasta la menopau-
sia, alrededor de 500 folículos maduros alcanzarán el
estadio de la ovulación y los demás sufrirán una dege-
neración: ésta es la atresia folicular o muerte celular
programada. La apoptosis es masiva durante la vida fetal
y luego continúa hasta la menopausia. En las primeras
veinte semanas de vida fetal, las células germinales se
multiplican con rapidez hasta alcanzar un número
máximo de 6-7 millones (Fig. 1). Durante los tres
últimos meses de la vida fetal, se destruye el 66% de
estas células. Los ovarios tienen alrededor de 2 millones
de ovocitos en el momento del nacimiento, 400.000 en
la pubertad y 10.000 a los 40 años [14]. Durante la
última década de la vida reproductiva, la destrucción
folicular se acelera y en la edad de la menopausia,
alrededor de los 50 años, muy pocos folículos están
presentes en el tejido ovárico [15].
En teoría, la IOP puede ser secundaria a:
• una depleción primaria de las existencias de folículos
primarios (reserva de folículos primordiales demasiado
baja);
• una atresia folicular o apoptosis acelerada;
• un defecto de selección;
• un bloqueo de la maduración folicular (Fig. 2).
Las hipótesis actuales se refieren a un «control de
calidad» que permitiría eliminar los folículos cuyos
ovocitos presentan anomalías meióticas, de modo que
una apoptosis acelerada sería entonces la consecuencia
de una frecuencia inusualmente elevada de accidentes
meióticos.
Una segunda teoría presupone la existencia de un
fenómeno natural de autosacrificio de los ovocitos, el
cual permite cada vez la selección de un folículo desti-
nado a sobrevivir entre cierto número de folículos en
Folículo
primordial
Folículo
primario
Atresia
Folículo
secundario
Defecto de
maduración
IOPOvulación IOP
300-450 folículos
de la pubertad
a la menopausia
Seis millones
de folículos
a las 20 SA
Existencias bajas
IOP
Atresia
acelerada
IOP
Folículo terciario
Folículo de
De Graaf
Teca interna
Teca externa
Células de la
granulosa
Figura 2. Mecanismos fisiopatológicos de la insuficiencia ovárica prematura (IOP). SA: semana de amenorrea.
6 M
2 M
400 000
10 000
Nacimiento
Pubertad
37 años 50 años5.º mes
intrauterino
Figura 1. Evolución del número de células germinales en el
ovario durante la vida en la mujer (M = millones). Según [13].
212
213
214
215
216
217
218
219
220
221
222
223
224
225
226
227
228
229
230
231
232
233
234
235
236
237
238
239
240
241
242
243
244
245
246
247
248
249
250
251
252
253
254
255
256
257
258
259
260
261
262
263
264
Insuficiencia ovárica prematura ¶ E – 147-A-40

competición. Si el número de folículos que compiten en
cada ciclo está anormalmente elevado, la reserva ovárica
se agota mucho más rápido [16].
En el plano molecular, la apoptosis ovárica sería, al
menos en parte, la consecuencia de una perturbación de
la interacción entre el ovocito y las células de la granu-
losa, cuyos actores son los factores de crecimiento y las
citocinas que interactúan con los reguladores de la
familia del gen Bcl-2 [17].
A pesar de todas estas hipótesis, la fisiopatología de
esta afección sigue siendo mal conocida.
■ Atresia folicular
La apoptosis es el destino más frecuente de un folí-
culo ovárico, puesto que más del 99% de los folículos
en crecimiento degenera (Fig. 1). En el mecanismo de
muerte celular programada hay distintos factores impli-
cados. Se han descrito dos formas de atresia folicular:
una que afecta al ovocito de los folículos preantrales y
otra que tiene por diana las células de la granulosa de
los folículos antrales [17]. La apoptosis está controlada
por proteínas que orientan la célula hacia la vida o la
muerte. Algunas proteínas, como Bax, son inductoras de
la apoptosis, mientras que otras, como la Bcl-2, son
antiapoptóticas.
■ Crecimiento folicular basal
independiente
de las gonadotropinas
La foliculogénesis puede ser dividida en dos fases [18].
La primera permite el reclutamiento inicial y el creci-
miento de una cohorte de folículos primordiales hasta
el estadio de folículos preantrales. El proceso de creci-
miento folicular basal es continuo y lento. Empieza
mucho antes del inicio de la pubertad. La duración del
reclutamiento inicial no se conoce con precisión; es de
más de 220 días, es decir, unos ocho ciclos. En esta
primera fase, al ser reclutado, el folículo debe atravesar
los estadios de folículo primario, secundario y preantral.
Antes de la pubertad, los folículos, que abandonan la
reserva de los folículos quiescentes, evolucionan inevi-
tablemente hacia la atresia. A partir de la pubertad, un
número reducido de folículos preantrales escapa a la
atresia para iniciar el reclutamiento cíclico (Fig. 3). Los
principales mecanismos que controlan la iniciación del
crecimiento folicular serían factores intraováricos. El
factor Steel, denominado también ligando de kit, podría
desempeñar un papel considerable en el crecimiento
folicular inicial. Este factor es expresado por las células
de la granulosa de los folículos en crecimiento.
Su receptor, c-kit, de la familia de las tirosinas cinasas,
es expresado por los ovocitos y las células de la teca. El
ovocito cumpliría una función principal en la foliculo-
génesis por medio de proteínas como el factor de
diferenciación de crecimiento 9 (GDF-9) y su homólogo
GDF-9B (también denominada proteína morfogenética-
mente ósea 15 [BMP-15]), que son homodímeros de la
familia de los factores de crecimiento transformante b
(TGF-b) secretados por los ovocitos [19]. El ácido ribonu-
cleico mensajero (ARNm) de GDF-9 es expresado por los
ovocitos en todos los estadios del desarrollo folicular, salvo
en el estadio de folículo primordial [20]. La comunicación
entre el ovocito y las células de la granulosa es indis-
pensable para el desarrollo del folículo preantral. Entre
el ovocito y las células de la granulosa hay uniones gap
que permiten tal comunicación. Estas uniones son
conglomerados de canales intercelulares formados por
conexina.
■ Crecimiento folicular
dependiente
de las gonadotropinas
La segunda fase o reclutamiento cíclico promueve la
incorporación y el crecimiento del folículo dominante
durante la primera parte del ciclo ovárico. Tras la
pubertad, un número limitado de folículos antrales
evoluciona hacia el estadio preovulatorio bajo el efecto
cíclico de las gonadotropinas. La apoptosis también está
presente en esta segunda fase y en todas las etapas del
desarrollo folicular. El crecimiento folicular terminal,
que corresponde a la fase folicular del ciclo ovárico,
depende de las gonadotropinas. Su duración es de
14 días. Al principio de la fase folicular, 1-15 folículos
antrales ingresan en la reserva de los folículos seleccio-
nables y sólo uno avanza hacia el estadio preovulatorio:
es el folículo dominante [18]. El aumento de FSH al
principio de la fase folicular permite el reclutamiento
del folículo dominante. Por el efecto de la FSH se
produce una proliferación de las células de la granulosa
de este folículo [13]. Las células de la granulosa expresan
el receptor de la FSH (R FSH) y las células de la teca
hacen lo propio con el receptor de la LH (R LH). De
acuerdo con la teoría bicelular, las células de la teca,
estimuladas por la LH, secretan los andrógenos que van
a ser transformados en estrógenos por las células de la
granulosa debido a la acción de una enzima, la aroma-
tasa, cuya actividad es estimulada por la FSH (Fig. 4). Al
final de la fase folicular, las células de la granulosa del
folículo preovulatorio expresan igualmente R LH y el
crecimiento del folículo dominante depende de la LH.
Aunque las gonadotropinas son el factor de superviven-
cia más importante de los folículos preovulatorios, otros
mecanismos hormonales intrafoliculares podrían des-
empeñar un papel nada desdeñable. Así pues, GDF-9 es
un factor paracrino secretado por los ovocitos de los
folículos preovulatorios que regula algunas enzimas de
las células de la granulosa implicadas en la expansión
del cúmulo y en el mantenimiento de un contexto
ovocítico óptimo e indispensable para una ovulación
normal [21].
■ Etiología
En más del 90% de los casos, la causa de la IOP es
desconocida (Cuadro I).
??
> 120 71 14 días
Atresiadías
Preovular
Antrales
Preantrales
Secondaires
Primarios
Primordiales
Figura 3. Esquema de la foliculogénesis que muestra una
etapa inicial independiente de las gonadotropinas y una etapa
ﬁnal dependiente de éstas.
265
266
267
268
269
270
271
272
273
274
275
276
277
278
279
280
281
282
283
284
285
286
287
288
289
290
291
292
293
294
295
296
297
298
299
300
301
302
303
304
305
306
307
308
309
310
311
312
313
314
315
316
317
318
319
320
321
322
323
324
325
326
327
328
329
330
331
332
333
334
335
336
337
338
339
340
341
342
343
344
345
346
347
348
349
350
351
352
353
354
355
356
357
358
359
360
361
362
363
364
365
366
367
368
369
370
371
372
373
374

En la especie humana (Cuadro II)
Disminución de la reserva de folículos
primordiales
Entre las causas genéticas de insuficiencia ovárica se
ha descrito una enfermedad autosómica recesiva rara y
grave: la ataxia-telangiectasia.
Las manifestaciones clínicas de esta enfermedad son
variadas y asocian una degeneración neurológica pro-
gresiva (ataxia cerebelosa, coreoatetosis, disfunción
oculomotora, etc.), telangiectasias oculares y cutáneas,
un déficit inmunitario, una mayor sensibilidad a las
radiaciones ionizantes y el desarrollo frecuente de
linfomas (en el 10-15% de los casos) [22]. Las pacientes
afectadas por este síndrome presentan también una IOP
con ovarios de pequeño tamaño, desprovistos de folícu-
los primordiales. La ataxia-telangiectasia es una enfer-
medad de evolución desfavorable y progresiva que
produce la muerte en la segunda o tercera década de la
vida. El gen de la ataxia-telangiectasia, ATM, fue clo-
nado en 1995 por clonación posicional. Está situado en
el cromosoma 11q22-23. La proteína ATM está impli-
cada en la regulación del ciclo celular [23]. Se han
detectado mutaciones del gen ATM en más de cien
pacientes.
Bloqueo de la maduración folicular
Este tipo de insuficiencia ovárica con bloqueo de la
maduración folicular ha sido denominado «síndrome de
resistencia a las gonadotropinas». En este caso, las
pacientes pueden tener ovarios de tamaño normal,
folículos visibles en la ecografía y elevación de las
gonadotropinas séricas.
Mutación del receptor de la hormona
foliculoestimulante
El gen del receptor de la FSH se localiza en 2p11. Un
hallazgo importante fue el primer caso de mutación
inactivadora del gen del receptor de la FSH. La muta-
ción Ala189Val, que afecta al dominio extracelular del
receptor, ha sido identificada en 22 pacientes finlande-
sas afectadas por una IOP familiar [24]. Las pacientes
homocigotas para la mutación Ala189Val presentan una
amenorrea primaria con ovarios de tamaño por debajo
de lo normal y folículos bloqueados en el estadio
preantral [25].
En otros países se buscaron de forma sistemática
mutaciones del gen del receptor de la FSH en pacientes
afectadas por una IOP. Sin embargo, la fuerte prevalen-
Figura 4. Teoría bicelular. GnRH: hormona liberadora de go-
nadotropinas; LH: hormona luteinizante; FSH: hormona folicu-
loestimulante; R: receptor.
Cuadro I.
Causas de la insuﬁciencia ovárica prematura.
Iatrogénicas Cirugía pélvica
Irradiación pélvica
Quimioterapia
Autoinmunitarias Aislada
Asociada a:
- hipotiroidismo
- Addison
- diabetes de tipo I
- miastenia
- vitíligo
- lupus
Tóxicas Galactosemia congénita
Tabaco
Genéticas Cromosómicas
Genéticas
Cuadro II.
Causas de las insuﬁciencias ováricas prematuras en la especie
humana.
Enfermedades Mecanismos
Causas genéticas
Síndrome de Turner Aceleración de la apoptosis
Disgenesias gonadales Aceleración de la apoptosis
Mutación del gen DIA Aceleración de la apoptosis
Mutación del gen
XPNPEP2
Aceleración de la apoptosis
Premutación del gen
FMR1
Galactosemia Aceleración de la apoptosis
Síndrome de Perrault Aceleración de la apoptosis
Ataxia-telangiectasia Disminución de la reserva de folí-
culos primordiales
Mutación inactivadora del
gen del receptor de la FSH
Mutación inactivadora del
gen del receptor de la LH
Déficit de 17a-hidroxilasa Bloqueo de la maduración folicular
Déficit de 17-20 desmo-
lasa
Mutación del gen StAR Bloqueo de la maduración folicular
Déficit de aromatasa Bloqueo de la maduración folicular
BPES Bloqueo de la maduración folicular
Causas autoinmunitarias
APECED o poliendocrino-
patía de tipo I
Poliendocrinopatía de
tipo II
Insuficiencia ovárica aso-
ciada a otras enfermeda-
des autoinmunitarias
Insuficiencia ovárica ais-
lada
Causas tóxicas
Quimioterapia Aceleración de la apoptosis
Radioterapia Aceleración de la apoptosis
¿Yodo radiactivo? Aceleración de la apoptosis
¿Tabaco? Aceleración de la apoptosis
LH: hormona luteinizante; FSH: hormona foliculoestimulante; BPES:
síndrome de blefarofimosis, ptosis y epicanto inverso; APECED:
síndrome de poliendocrinopatía autoinmunitaria, candidiasis y
distrofia ectodérmica.
375
376
377
378
379
380
381
382
383
384
385
386
387
388
389
390
391
392
393
394
395
396
397
398
399
400
401
402
403
404
405
406
407
408
409
410
411
412
413
414
415
416
417
418
419
420

cia de esta mutación se presentaría de forma específica
en Finlandia; se han detectado muy pocos casos en los
otros países en los que se ha investigado.
Al respecto, en Inglaterra, Estados Unidos, Japón y
Alemania los estudios fueron negativos [26-29]. En Francia
se identificaron tres casos. Una paciente con amenorrea
secundaria era portadora de una mutación heterocigó-
tica compuesta (Ile160Thr y Arg573Cys), responsable de
una pérdida de función parcial del receptor de la
FSH [30]. Otra paciente también tenía una mutación
heterocigótica compuesta (Asp224Val y Leu601Val), pero
presentaba una amenorrea primaria y un desarrollo
puberal normal [31].
Mutación del receptor de la hormona luteinizante
El gen del receptor de la LH también se localiza en
2p11. Se han demostrado varios casos de mutación
inactivadora del gen del receptor de la LH en familias
en las que previamente se había diagnosticado seu-
dohermafroditismo masculino. Las mujeres afectadas
presentaban una amenorrea primosecundaria con desa-
rrollo mamario normal [32]. Las mujeres con una muta-
ción inactivadora en estado heterocigoto eran normales
y fértiles. En cambio, las mutaciones inactivadoras, en
estado homocigoto, producen en la mujer un cuadro
clínico caracterizado por espanomenorrea o por una
amenorrea primaria o secundaria. Los folículos ováricos
se desarrollan hasta el estadio antral, tras lo cual sufren
una degeneración quística por falta de ovulación. Las
concentraciones circulantes de LH se mantienen eleva-
das, mientras que la concentración de FSH es menor
que en las demás causas de IOP y la estradiolemia es
normal en la fase folicular, lo cual permite el desarrollo
de los caracteres sexuales secundarios y la proliferación
endometrial. La estradiolemia, en cambio, disminuye en
la fase luteínica debido a la falta de cuerpo lúteo [33].
Déficits enzimáticos
En casos muy infrecuentes de anomalías enzimáticas
puede producirse un bloqueo de la maduración folicular.
Las pacientes portadoras de un déficit de 17a-hidroxilasa
presentan una amenorrea primaria e hipertensión arterial
con hipopotasemia [34]. Respecto a estas mujeres se han
informado algunos casos de obtención de embriones a
pesar de las concentraciones bajas de estradiol [35]. La
sintomatología clínica del déficit de 17-20 desmolasa es
muy similar, puesto que el citocromo P450c17 cataliza la
actividad de la 17a-hidroxilasa y de la 17-20 desmolasa.
Además, la insuficiencia ovárica puede aparecer en
caso de mutación del gen codificador de la proteína de
la regulación aguda de la esteroidogénesis (StAR). Esta
proteína, implicada en el transporte del colesterol,
cuando sufre una mutación puede causar una insufi-
ciencia suprarrenal por hiperplasia suprarrenal congénita
lipoidea. En las variedades graves, los esteroides supra-
rrenales y gonadales no son sintetizados y las pacientes
presentan amenorrea primaria y falta de desarrollo de
los caracteres sexuales secundarios. En las anomalías
enzimáticas se han detectado algunos casos de mutacio-
nes de la aromatasa, que es la enzima que permite la
síntesis de estrógenos a partir de los andrógenos. Las
pacientes afectadas por el déficit tienen una amenorrea
primaria con ovarios grandes y multiquísticos [36].
Causas autoinmunitarias
El papel de la autoimunidad en la patogénesis de la
insuficiencia ovárica se sospecha desde hace mucho
tiempo debido a la asociación frecuente entre la IOP y
otras anomalías autoinmunitarias, en especial el hipoti-
roidismo. Aparte de las poliendocrinopatías familiares, la
insuficiencia ovárica puede asociarse a miastenia, lupus,
artritis reumatoide y enfermedad de Crohn.
Las poliendocrinopatías autoinmunitarias se definen
por la presencia, en una misma persona, de por lo
menos dos enfermedades endocrinas de origen
autoinmunitario.
Se distinguen dos formas: la poliendocrinopatía de
tipo I o síndrome de poliendocrinopatía autoinmunita-
ria, candidiasis y distrofia ectodérmica (APECED,
autoimmune-polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal
dystrophy) y la poliendocrinopatía de tipo II.
La poliendocrinopatía de tipo I es una enfermedad
familiar rara que tiene una transmisión autosómica
recesiva. El síndrome APECED, tan frecuente en el varón
como en la mujer, asocia una candidiasis cutaneomucosa
crónica, endocrinopatías múltiples (hipoparatiroidismo,
insuficiencia suprarrenal, IOP, diabetes de tipo I, insufi-
ciencia adenohipofisaria, hipotiroidismo e hipofisitis) y
una lesión ectodérmica (alopecia, vitíligo, hipoplasia del
esmalte dental, distrofia ungueal) [37]. Las primeras
manifestaciones se ven en la infancia y las demás
alteraciones aparecen de forma progresiva hasta la quinta
década de la vida. Para algunos autores, la insuficiencia
gonadal afecta al 60% de las mujeres y al 14% de los
varones [37]; para otros, sólo afecta a las mujeres [38]. El
gen de la poliendocrinopatía de tipo I, denominado
regulador autoinmunitario (AIRE, autoimmune regulator)
se localiza en el cromosoma 21q22-3 [39]. La proteína
codificada por el gen AIRE está implicada en la autoto-
lerancia. Se han descrito unas treinta mutaciones de este
gen. Las más frecuentes son la mutación sin sentido
R257X en Finlandia y la deleción 964del13 en Gran
Bretaña [40].
La poliendocrinopatía de tipo II es más frecuente que
la de tipo I. En su forma familiar, la transmisión es
autosómica dominante de penetrancia variable. Se
asocia a algunos alelos del complejo principal de histo-
compatibilidad con gran intensidad, en especial el
haplotipo antígeno leucocítico humano (HLA) A1-B8-
DR3-DQ2. La mayoría de las veces, esta enfermedad
comienza en la edad adulta y se observa con preferencia
en la mujer. Asocia varias endocrinopatías (enfermedad
de Addison, diabetes tipo I, hipotiroidismo, IOP) y
enfermedades autoinmunitarias (enfermedad de Biermer,
vitíligo, etc.). La cronología de las lesiones endocrinas es
variable y a veces se produce un intervalo de más de
15 años entre la primera y la última lesión [41]. La
prevalencia de la insuficiencia ovárica en la poliendocri-
nopatía de tipo II (APS-2) se calcula en el 10%. El o los
genes implicados en esta afección todavía no han sido
identificados.
Los antígenos diana del ovario, implicados en la
autoinmunidad, son mal conocidos. Algunos anticuerpos
son considerados marcadores serológicos de la IOP, como
el anticuerpo de célula esteroidea (SCA). Sin embargo,
estos anticuerpos sólo se han identificado en las pacientes
afectadas por un síndrome APECED [42]. Se han investigado
las dianas antigénicas de SCA y se han identificado dos
autoantígenos en las gónadas. Son enzimas del cito-
cromo P450 (CYP) implicadas en la síntesis de los
esteroides. Al SCA están asociados los anticuerpos anti-
17a-hidroxilasa (CYP17A) y anti-20-22 desmolasa
(CYP11AA) [38]. Algunos autores han aislado autoanti-
cuerpos dirigidos contra la enzima P450-scc y contra una
proteína de 51 kDa presente en las células de la granu-
losa, de función desconocida [42]. Otra diana antigénica
de los anticuerpos SCA, la enzima 3b-hidroxiesteroide
deshidrogenasa (3bHSD), responsable de la conversión de
la pregnenolona en progesterona, se ha detectado de
forma significativa en pacientes afectadas por una
insuficiencia ovárica prematura [43]. En un estudio más
reciente, se ha demostrado que pocas pacientes que
sufren una insuficiencia ovárica tienen anticuerpos anti-
3bHSD positivos (uno de 48 casos); estos anticuerpos se
421
422
423
424
425
426
427
428
429
430
431
432
433
434
435
436
437
438
439
440
441
442
443
444
445
446
447
448
449
450
451
452
453
454
455
456
457
458
459
460
461
462
463
464
465
466
467
468
469
470
471
472
473
474
475
476
477
478
479
480
481
482
483
484
485
486
487
488
489
490
491
492
493
494
495
496
497
498
499
500
501
502
503
504
505
506
507
508
509
510
511
512
513
514
515
516
517
518
519
520
521
522
523
524
525
526
527
528
529
530
531
532
533
534
535
536
537
538
539
540
541
542
543
544
545
546
547
548
549
550
551
552
553
554
555
556
557
558
559
560
561

encuentran en pacientes con APECED (tres de
15 casos) [44]. En el suero de pacientes afectadas por una
IOP también se detectaron anticuerpos antizona
pelúcida [45].
La detección de la presencia de los anticuerpos
antiovarios puede hacerse con técnicas de inmunofluo-
rescencia indirecta (Fig. 5). Hoy se dispone de las
técnicas de análisis de inmunoabsorción ligada a enzi-
mas (ELISA) para detectar los anticuerpos antiováricos
séricos. Sin embargo, el papel fisiopatológico de estos
anticuerpos es todavía desconocido. Por analogía con
los anticuerpos dirigidos contra el receptor de la tirotro-
pina (TSH), los anticuerpos bloqueantes del ligamiento
de las gonadotropinas con sus receptores ováricos
podrían ser responsables de insuficiencia ovárica. Así, en
el suero de dos pacientes con insuficiencia ovárica y
miastenia se encontraron inmunoglobulinas que inhi-
ben la unión de la FSH con su receptor [46].
Sin embargo, no se detectó ningún anticuerpo diri-
gido contra el receptor de la FSH y la LH a partir del
suero de 38 pacientes afectadas por insuficiencia
ovárica [47].
Es difícil demostrar el origen autoinmunitario de una
insuficiencia ovárica, salvo en un contexto familiar
autoinmunitario o de asociación con otra enfermedad
autoinmunitaria, sobre todo el hipotiroidismo o la
insuficiencia suprarrenal. En la práctica corriente, la
búsqueda de anticuerpos antiovarios no es útil desde el
punto de vista diagnóstico y pronóstico.
Blefarofimosis
El síndrome formado por blefarofimosis, ptosis y
epicanto inverso (BPES, blepharophimosis/ptosis/epicanthus
inversus syndrome) es una enfermedad genética rara,
autosómica dominante, que asocia un síndrome malfor-
mativo y una insuficiencia ovárica.
Las malformaciones oftálmicas incluyen una reduc-
ción de las hendiduras palpebrales (blefarofimosis),
ptosis y un epicanto inverso. Hay dos tipos de BPES: el
de tipo 1 que asocia las malformaciones oftálmicas y
una infertilidad femenina (sin anomalía gonadal mas-
culina) y el de tipo 2, en el cual sólo está presente la
anomalía oftálmica. En el BPES 1, la insuficiencia
ovárica se presenta de manera intermitente y con un
cuadro clínico de «resistencia ovárica a las
gonadotropinas» [48].
Los estudios de la segregación familiar de este sín-
drome permitieron clonar el gen que probablemente
cause la enfermedad: el gen FOXL2. Se localiza en el
cromosoma 3q23 y codifica una proteína que es un
factor de transcripción.
El homólogo murino Foxl2 se expresa en los párpados
y en los folículos ováricos, pero no en las gónadas
masculinas. En el ratón foxl2-/- hay anomalías relativas
al mantenimiento y al desarrollo de los folículos [49].
En pacientes BPES de tipo 1 se han encontrado
deleciones y mutaciones sin sentido que conducen a la
producción de una proteína truncada. Por el contrario,
las mutaciones descritas es las pacientes BPES de tipo
2 son duplicaciones que llevan a la formación de una
proteína más larga [50]. Sin embargo, la correlación
fenotipo-genotipo entre los tipos 1 y 2 no es perfecta.
Gen GDF-9
La proteína GDF9 forma parte de la familia del TGFb
y está implicada en las comunicaciones entre el ovocito
y el folículo. La GDF9 es secretada por los ovocitos. Los
ratones invalidados para estos genes presentan una
infertilidad por bloqueo de la foliculogénesis en un
estadio muy precoz. Las células de la granulosa no se
multiplican; los ovocitos, tras una fase de crecimiento
rápido, son destruidos; los marcadores de las células de
la teca están ausentes [51]. Un estudio japonés investigó
esta mutación en 15 pacientes, pero el resultado fue
negativo.
Varios casos de variantes de GDF9 acaban de ser
descritos en la especie humana a partir de mujeres con
amenorrea primaria o secundaria. Sin embargo, no es
posible afirmar si estas variantes son polimorfismos o
mutaciones, ya que el estudio funcional es difícil de
llevar a cabo [52, 53].
El aumento de la apoptosis responsable de IOP puede
ser de origen tóxico o genético.
Quimioterapia
Una de las causas más frecuentes de atresia folicular
acelerada es la quimioterapia. Las sustancias más tóxicas
para los ovocitos son los agentes alquilantes como las
mostazas nitrogenadas, la ciclofosfamida, el clorambu-
cilo y el busulfán (Cuadro III). Cuanto más avanzada es
la edad de la paciente en el momento del tratamiento,
mayor es el riesgo de que aparezca una insuficiencia
ovárica [54]. Así, las pacientes de 40 años tienen ameno-
rrea tras una dosis total acumulada de 5,2 g de ciclofos-
famida. Las pacientes más jóvenes toleran una dosis más
alta, de 9,5 g, antes de presentar amenorrea. En un
grupo de mujeres afectadas por la enfermedad de Hod-
gkin entre la adolescencia y los 40 años de edad, la
amenorrea fue definitiva en el 12-46% de las pacientes
tratadas con la asociación de mostaza nitrogenada,
vincristina y procarbazina. En el ratón se estudiaron los
efectos de la doxorubicina con el propósito de com-
prender los mecanismos de la toxicidad ovárica de la
quimioterapia [55]. Este agente produce in vitro una
apoptosis en el estadio haploide de las células germina-
les. Los ratones invalidados para el gen Bax, promotor
de la apoptosis, tienen folículos primordiales insensibles
a la doxorubicina, a diferencia de la cepa salvaje. Las
Figura 5. Detección de los anticuerpos
circulantes con la técnica de inmunoﬂuores-
cencia indirecta en cortes de ovarios o de
suprarrenales.
A. Detección de los anticuerpos antizona
pelúcida de los folículos ováricos.
B. Detección de los anticuerpos anti-
suprarrenales.
562
563
564
565
566
567
568
569
570
571
572
573
574
575
576
577
578
579
580
581
582
583
584
585
586
587
588
589
590
591
592
593
594
595
596
597
598
599
600
601
602
603
604
605
606
607
608
609
610
611
612
613
614
615
616
617
618
619
620
621
622
623
624
625
626
627
628
629
630
631
632
633
634
635
636
637
638
639
640
641
642
643
644
645
646
647
648
649
650
651
652
653
654
655
656
657
658
659
660
661
662
663
664
665
666
667

otras sustancias usadas en quimioterapia ejercen proba-
blemente su toxicidad ovárica por la misma vía, es decir,
por aceleración de la apoptosis. Sin embargo, este
mecanismo sólo fue demostrado para la doxorubicina.
Además, los ovocitos pretratados in vitro con un inhi-
bidor específico de las caspasas, agentes efectores de la
apoptosis, se vuelven insensibles al efecto tóxico de la
quimioterapia. Estos datos demuestran con claridad que
el efecto tóxico de la quimioterapia es la consecuencia
de la activación de las vías de señalización de la apop-
tosis. Estos descubrimientos abren un nuevo horizonte
en la prevención de los efectos adversos de la
quimioterapia [54].
Radioterapia
La toxicidad ovárica de la radioterapia podría produ-
cirse por un mecanismo similar. La insuficiencia ovárica
observada tras radioterapia guarda relación con la dosis,
los campos de irradiación y la edad de la paciente en el
momento del tratamiento. Los pequeños folículos
primordiales son los más sensibles a la toxicidad de la
radioterapia. En las mujeres de más de 40 años, la
insuficiencia ovárica es casi constante a una dosis
fraccionada de 400-700 cGy sobre los ovarios [56]. La
repercusión de exposiciones menores es variable: parece
que las adolescentes expuestas a dosis fraccionadas de
hasta 1.000 cGy, en las que el ovario está en el límite
del campo de exposición, sólo sufren insuficiencia
ovárica en el 23% de los casos [57].
Yodo radiactivo
En mujeres en período de actividad genital tratadas
por cáncer tiroideo se han observado insuficiencias
ováricas transitorias de hasta tres ciclos después de la
administración de yodo radiactivo. El intervalo está a
favor de una toxicidad que alcanza los folículos en fase
de reclutamiento. El único efecto perjudicial del trata-
miento con yodo radiactivo por neoplasia tiroidea sobre
la fertilidad es el aumento del número de abortos
cuando se administra en el año que precede a la
concepción [58].
Hidrocarburos aromáticos policíclicos
Algunos factores tóxicos del entorno pueden favore-
cer el desarrollo de una IOP. Así, la exposición humana
a los hidrocarburos aromáticos policíclicos, en especial
al tabaco, induce un adelantamiento de 2 años de la
edad de la menopausia. En ratones tratados con hidro-
carburos aromáticos policíclicos se produce una insufi-
ciencia ovárica por destrucción ovocítica. Los hidro-
carburos aromáticos policíclicos activan un receptor
denominado Ahr, que pertenece a la familia de los
factores de transcripción. La exposición de ratones
hembra a los hidrocarburos aromáticos policíclicos
induce la expresión del gen proapoptótico Bax en los
ovocitos, cuya consecuencia es un aumento de la
apoptosis folicular [59].
Estas lesiones ováricas se previenen en los ratones
hembras expuestos a los hidrocarburos mediante la
inactivación del gen Bax o del gen del receptor de los
hidrocarburos Ahr. La unión de los hidrocarburos
aromáticos policíclicos al receptor Ahr induce la activa-
ción del gen Bax. Por consiguiente, los tóxicos ambien-
tales, en especial el tabaco, podrían ser responsables de
insuficiencia ovárica por aceleración de la apoptosis [60].
Galactosemia
La galactosemia es una enfermedad rara, autosómica
recesiva y secundaria a la mutación del gen de la
galactosa-1-fosfatasa uridiltransferasa (GALT). Este gen se
localiza en el cromosoma 9p13. El déficit enzimático de
GALT causa una acumulación intracelular de la galac-
tosa y sus metabolitos en distintos tejidos. La instaura-
ción precoz de un régimen alimentario permite
disminuir las anomalías hepáticas, renales y neurológi-
cas, pero no la lesión ovárica. Debido al compromiso
plurivisceral desde la infancia, esta afección suele ser
detectada precozmente por los pediatras. Más del 65%
de las mujeres afectadas por esta enfermedad presenta
una amenorrea primaria o secundaria antes de los
30 años de edad [61]. El riesgo de insuficiencia ovárica en
la galactosemia es más elevado en las mujeres que
tienen menor actividad enzimática. Se señala que la
función gonadal en varones con galactosemia es nor-
mal [61]. El mecanismo de la lesión ovárica en la galac-
tosemia se desconoce, pero es probable que la
acumulación de galactosa en el ovario aumente la
atresia folicular [62].
Síndrome de Perrault
Es un síndrome raro que asocia una IOP con sordera
de percepción. Las manifestaciones clínicas son muy
variables. Se han descrito también retraso de creci-
miento y anomalías neurológicas (retraso mental, ataxia
generalizada, dismetría, neuropatía, etc.) [63]. La trans-
misión de la enfermedad es autosómica recesiva. Se
desconoce la localización del gen.
Anomalías del cromosoma X
El síndrome de Turner afecta a 1 de cada 2.500 niñas
(por tomar el caso de Francia, alrededor de 150 naci-
mientos al año). Las manifestaciones clínicas, de grave-
dad variable, son las siguientes [64]:
• baja estatura (el retraso de crecimiento es constante);
• insuficiencia ovárica variable, desde la amenorrea
primaria con impuberismo hasta la aparición más o
menos precoz de una amenorrea secundaria;
• un síndrome dismórfico: pterigion cervical (cuello
membranoso), cúbito valgo, brevedad de los cuartos
metacarpianos, implantación baja del cabello y las
orejas, linfedema de las extremidades (principalmente
en el lactante, asociado a hiperlaxitud ligamentosa en
el síndrome de Bonnevie-Ullrich), displasia ungueal,
mayor distancia entre las mamilas, tórax en escudo,
paladar ojival, etc.;
• nevos múltiples, manchas de color café con leche;
• malformaciones renales (riñón único, riñones en
herradura);
Cuadro III.
Principales productos usados en quimioterapia y su toxicidad
respectiva [54].
Toxicidad
ovárica
Productos Mecanismos
de acción
Toxicidad segura Mostaza nitroge-
nada
Clorambucilo
Ciclofosfamida
Busulfán
Procarbazina
Agente alquilante
Agente alquilante
Agente alquilante
Agente alquilante
Hidrazina sustituida
Toxicidad
probable
Doxorubicina
Vinblastina
Citosina arabinó-
sido
Cisplatino
Carmustina
Lomustina
VP-16
Antraciclina
Alcaloide de la vinca-
pervinca
Antimetabolito
Agente alquilante
Agente alquilante
Agente alquilante
Podofilotoxina
Sin toxicidad Metotrexato
Fluorouracilo (5-FU)
6-mercaptopurina
Vincristina
Antimetabolito
Antimetabolito
Antimetabolito
Alcaloide de la vinca-
pervinca
668
669
670
671
672
673
674
675
676
677
678
679
680
681
682
683
684
685
686
687
688
689
690
691
692
693
694
695
696
697
698
699
700
701
702
703
704
705
706
707
708
709
710
711
712
713
714
715
716
717
718
719
720
721
722
723
724
725
726
727
728
729
730
731
732
733
734
735
736
737
738
739
740
741
742
743
744
745
746
747
748
749
750
751
752
753
754
755
756
757
758
759
760
761
762
763
764
765
766
767
768
769
770
771
772
773
774
775
776
777
778
779

• malformaciones cardíacas (coartación aórtica, comu-
nicación interauricular) y vasculares (hipertensión
arterial);
• telangiectasias intestinales (responsables de hemorra-
gias digestivas);
• malformaciones óseas (platillo tibial en forma de
yunque, cierre del ángulo carpiano, distrofias verte-
brales);
• anomalías sensoriales (oculares: discromatopsia;
auditivas: hipoacusia);
• endocrinopatías (diabetes, hipotiroidismo).
Las variaciones del síndrome de Turner son fenotípi-
cas y genotípicas. El cariotipo puede ser 45X, pero con
mucha frecuencia hay mosaicos 45X/46XX u otros, los
cuales pueden investigarse con técnicas de hibridación
in situ fluorescente (FISH) sobre núcleos interfásicos,
utilizando una sonda específica del centrómero del
cromosoma X. Esta técnica tiene la ventaja de que
permite contar los cromosomas X en gran número de
células con el fin de investigar un bajo índice de
mosaicismo con células 45X, indetectable mediante el
análisis de 15 metafases en el cariotipo (Fig. 6). Si existe
material Y se recomienda una gonadectomía para evitar
el riesgo potencial de gonadoblastoma [65]. Alrededor del
30% de las pacientes presenta una pubertad espontánea,
pero sólo el 10% tiene ciclos espontáneos. La mayoría
tiene una amenorrea primaria y los embarazos espontá-
neos son excepcionales. Los ovarios están reducidos a
simples bandas fibrosas. El número de ovocitos es
normal hasta las 20-24 semanas de vida fetal, tras lo
cual se produce rápidamente una atresia de las células
germinales [66]. La hipótesis actual para explicar esta
atresia acelerada es el efecto de dosis génica. Los dos
cromosomas X son activos en los ovocitos a lo largo de
la ovogénesis. Si en uno de los cromosomas falta uno o
más de los genes necesarios para la viabilidad del
ovocito durante la meiosis, puede suceder una atresia
acelerada por haploinsuficiencia [67].
La IOP puede ser secundaria a la falta completa de
uno de los cromosomas X (es el caso del síndrome de
Turner) o a anomalías cualitativas de este cromosoma.
Al contrario, también se describieron casos de IOP en
pacientes 47XXX. Las anomalías del brazo corto del
cromosoma X son responsables de fenotipo semejante al
del síndrome de Turner, con estatura reducida y disge-
nesia ovárica. El fenotipo puede variar según la magni-
tud de la deleción. Las anomalías del brazo largo del
cromosoma X, como la deleción Xq21-Xq27, suelen ser
responsables de una insuficiencia ovárica aislada [68]. El
grado de gravedad de la insuficiencia ovárica, en el caso
de las deleciones de las porciones terminales del brazo
largo del cromosoma X, parece ser proporcional a la
dimensión de la deleción [67] (Figs. 7 y 8).
En las deleciones intersticiales, la función gonádica
está moderadamente alterada y se manifiesta por una
IOP precedida de ciclos irregulares. En mujeres afectadas
por una insuficiencia ovárica se han visto 11 transloca-
ciones distintas entre el cromosoma X y los autoso-
mas [20, 39, 69, 70]. La región Xq13q26 tiene un papel
fundamental en el funcionamiento del ovario [71].
Figura 8. Distintas anomalías cromosómicas posibles en caso de insuficiencia ovárica.
Figura 6. Identificación de la monosomía X en mosaico leve
por hibridación in situ fluorescente sobre núcleos interfásicos.
Figura 7. Ejemplos de anomalías de estructura del cromo-
soma X, encontradas en pacientes afectadas por una insuficien-
cia ovárica prematura (IOP). a. Cariotipo con un cromosoma X
derivado de una translocación X; autosoma: 46,Xder(X)(q22.1).
b. Cariotipo con una deleción intersticial en el brazo largo del
cromosoma X: 46,Xdel(X)(q23q25). c. Cariotipo con un cromo-
soma X en anillo: 46,Xr(X)(p11.4q13.3).
780
781
782
783
784
785
786
787
788
789
790
791
792
793
794
795
796
797
798
799
800
801
802
803
804
805
806
807
808
809
810
811
812
813
814
815
816
817
818
819
820
821
822
823
824
825
826
827
828
829
830
831
832
833
834
835
836
837
838
839

La considerable anchura de esta región hace que sea
poco probable la hipótesis de un gen único en la génesis
de la insuficiencia ovárica. Los distintos genes implica-
dos no son conocidos.
Gen DIA
El gen DIA se ha señalado como gen candidato tras
describirse un punto de ruptura en Xq21 en el gen DIA
en una familia con insuficiencia ovárica. El gen se
identificó por homología con el gen dia de la Drosophila
(Drosophila melanogaster diaphanous). Las mutaciones del
gen dia afectan la ovogénesis y producen esterilidad en
la mosca. El análisis de un gran número de pacientes no
ha confirmado la implicación de DIA en la mayoría de
los casos de IOP. Otro gen candidato podría ser el
XPNPEP2, en el que se han descrito nueve translocaciones
con puntos de ruptura [72].
Gen FMR1 (fragile mental retardation)
Localizado en Xq27.3, es un gen candidato. El sín-
drome del X frágil o X-FRA, vinculado a la mutación
del gen FMR1, representa la causa más frecuente
de retraso mental hereditario masculino (1 de cada
1.000-1.500 casos). El gen mutado es portador de una
repetición anómala de tripletes CGG en la porción
proximal del gen. En la persona afectada, el número de
tripletes es superior a 200. En la persona con premuta-
ción y, por tanto, asintomática pero transmisora de la
enfermedad, el número de tripletes está comprendido
entre 60-200 [73]. En la persona sana, el número de
tripletes es inferior a 60. Se ha demostrado una asocia-
ción entre la premutación X-FRA y la IOP, en particular
para su forma familiar. El mecanismo de esta asociación
se desconoce. En una serie de casi 400 pacientes porta-
doras de la premutación, en el 16% la menopausia tuvo
lugar antes de los 40 años de edad [74].
Además, si la premutación se busca de forma sistemá-
tica en las pacientes afectadas por una IOP, se encuentra
en alrededor del 3% de los casos de insuficiencia ovárica
esporádica y en alrededor del 12% de los casos de
insuficiencia familiar [75]. Las pacientes portadoras de la
premutación, que conservan ciclos regulares, tienen un
nivel de FSH más alto (indicio de una disfunción
ovárica) que las controles [76].
Gen BMP15 o GDF-9B
Los ratones invalidados para GDF-9B o BMP15 pre-
sentan hipofertilidad. En la oveja Inverdale se ha demos-
trado una mutación del gen de BMP15. Si la mutación
es heterocigota, las ovejas presentan un aumento de la
ovulación con camadas dobles o triples; si la mutación
es homocigota, las ovejas tienen una IOP [77].
El primer caso de mutación heterocigota de BMP15
fue observado en dos hermanas italianas afectadas por
una IOP [78]. Recientemente han aparecido otros dos
estudios. El primero se refiere a 166 pacientes afectadas
por una IOP. En nueve de ellas se identificaron anoma-
lías en BMP15 que no se detectaron en las mujeres
control [79].
En el segundo estudio, en una cohorte de 203 muje-
res con IOP, se identificó una sola paciente con una
anomalía en el gen BMP15 [53]. Hacen falta estudios in
vitro para determinar si se trata de mutación o
polimorfismo.
Genes de la meiosis
Genes implicados en el proceso de meiosis se han
estudiado recientemente en pacientes afectadas por IOP:
cDNA (DMC1), MutS homolog (MSH4), MSH5 y S. cerevi-
siae homolog (SPO11); el estudio demostró que las
mutaciones de DMC1 y MSH5 podrían ser responsables
de la IOP [80].
Modelos animales con genes
candidatos no identificados
en la especie humana
Hay varios genes candidatos que permitirían explicar
las insuficiencias ováricas prematuras. En la especie
humana se han encontrado mutaciones respecto a
algunos de ellos, pero la mayoría sólo se presenta en
modelos animales, hasta ahora sin equivalente identifi-
cado en la especie humana. La lista de estos genes no
es exhaustiva (Cuadro IV), pero en el futuro podría
servir para comprender mejor los casos de IOP.
Disminución de la reserva de los folículos
primordiales
Genes del ligando de kit y su receptor c-kit
En los ratones en los que el gen c-kit está mutado, el
número de células germinales y de folículos primordia-
les está disminuido. La mutación que afecta la función
de c-kit en el ser humano no causaría infertilidad
femenina [81]. La invalidación del gen de ligando de kit
en el ratón produce una detención del crecimiento
folicular en el estadio de folículo primario [82]. Hasta
ahora no se ha identificado un equivalente en la especie
humana.
Gen de la conexina 37
La conexina 37 está presente en las uniones gap entre
el ovocito y las células de la granulosa de los folículos
secundarios. Los ratones invalidados (knock out) para el
gen de la conexina 37 presentan infertilidad por blo-
queo de la foliculogénesis en el estadio de folículo
secundario.
Los ovocitos no alcanzan el tamaño normal y no
pueden continuar con la meiosis. En los ovarios de estos
ratones se observan folículos hasta el estadio secundario,
pero pocos folículos antrales, ningún folículo preovula-
torio (falta de ovulación) y el desarrollo de numerosos
cuerpos lúteos [83]. Sin embargo, en la mujer no se ha
descrito una mutación de este gen.
Genes Bax y Bcl-2
Los ratones invalidados para Bcl-2 tienen un menor
número de folículos primordiales pero son fértiles; los
“ Punto fundamental
El gen FMR1(fragile mental retardation) se localiza
en Xq27.3.
En la persona sana, en el exón 1 de este gen hay
una secuencia repetitiva de tripletes CGG que
varía entre 6-50 copias.
Cuando el número de repeticiones de los tripletes
CGG es superior a 200 copias, la región del
promotor de FMR1 sufre una metilación y el gen
ya no se expresa: el paciente es portador de la
mutación completa, la cual se manifiesta, desde el
punto de vista clínico, por el síndrome del X frágil
(FRAXA), caracterizado por retraso mental y
dismorfismo facial.
Cuando la secuencia de tripletes CGG tiene una
longitud intermedia de 50-200 copias, se habla de
una premutación del gen FMR1: las
concentraciones de ARNm, portadores de una
secuencia anómala de tripletes, son más elevadas
en caso de premutación, con repercusiones sobre
la traducción del ARNm en proteína.
840
841
842
843
844
845
846
847
848
849
850
851
852
853
854
855
856
857
858
859
860
861
862
863
864
865
866
867
868
869
870
871
872
873
874
875
876
877
878
879
880
881
882
883
884
885
886
887
888
889
890
891
892
893
894
895
896
897
898
899
900
901
902
903
904
905
906
907
908
909
910
911
912
913
914
915
916
917
918
919
920
921
922
923
924
925
926
927
928
929
930
931
932
933
934
935
936
937
938
939
940
941
942
943
944
945
946
947
948

invalidados para el gen Bax mantienen sus reservas
foliculares. Los ovarios de estos ratones contienen un
gran número de folículos primordiales y la apoptosis de
las células de la granulosa es menor [84].
Gen Zfx
Un gen candidato situado en el brazo corto del
cromosoma X es ZFX, cuyo homólogo murino es el gen
Zfx. Los ratones invalidados para el gen Zfx tienen una
vida reproductiva más corta. El estudio histológico de
los ovarios revela una reducción del número de células
germinales [85]. En mujeres afectadas por IOP no se ha
detectado ninguna mutación del gen ZFX.
■ Diagnóstico clínico
Diagnóstico positivo
La amenorrea es constante. Raras veces se trata de
una amenorrea primaria (falta de la primera menstrua-
ción), que puede acompañarse de impuberismo y retraso
de crecimiento. La principal causa de amenorrea prima-
ria identificada es el síndrome de Turner o sus variantes.
En la mayoría de los casos, se trata de una amenorrea
secundaria (falta de menstruaciones durante más de
4 meses) que aparece antes de los 40 años.
La manifestación clínica que permite guiar el diag-
nóstico de una amenorrea hacia una causa extraovárica
es la presencia de síntomas vasomotores (oleadas de
calor y crisis de sudoración nocturnas).
La carencia de estrógenos es responsable de varios
signos clínicos y de complicaciones. El descenso de la
concentración de estradiol provoca sequedad vaginal
(por disminución de las secreciones vaginales) con
posibilidad de dispareunias.
La hipoestrogenemia también repercute sobre el
aparato urinario (riesgo de incontinencia urinaria de
esfuerzo, infecciones urinarias recidivantes, disuria y
urgencia miccional). La insuficiencia estrogénica favo-
rece la producción de una osteopenia, incluso de una
osteoporosis con riesgo de fracturas y, sobre todo,
aplastamientos vertebrales [86]. Por último, la carencia
estrogénica se acompaña de un aumento del riesgo
cardiovascular [87].
Diagnóstico etiológico
Respecto a la causa de la insuficiencia ovárica, algu-
nas manifestaciones clínicas son orientadoras:
• casos de retrasos mentales en los varones de la
familia, sobre todo si en ésta hay varios casos de IOP,
deben hacer presumir una premutación del X frágil;
• una baja estatura, más o menos asociada a un sín-
drome dismórfico, orienta hacia un síndrome de
Turner o una disgenesia gonádica;
• el diagnóstico de galactosemia se establece a menudo
en pediatría ante una insuficiencia hepática o una
insuficiencia renal;
• un síndrome malformativo oftálmico (blefarofimosis-
ptosis-epicanto inverso) con cirugías palpebrales en la
infancia, en un contexto familiar, hace presumir un
BPES;
• la asociación entre ataxia cerebelosa, telangiectasias y
déficit inmunitario es típica de una enfermedad
genética rara: la ataxia-telangiectasia;
• una hipoacusia de percepción debe hacer pensar en
un síndrome de Perrault;
• una hipertensión arterial con hipopotasemia sugiere
la presencia de un déficit enzimático de 17a-
hidroxilasa o 17-20 desmolasa;
• la presencia de una insuficiencia suprarrenal puede
indicar una mutación del gen StAR en casos excepcio-
nales, pero sobre todo una causa autoinmunitaria. Así
mismo, la presencia de cualquier alteración autoin-
munitaria endocrina o no endocrina es indicio de
una insuficiencia ovárica de origen autoinmunitario,
sea ésta aislada o se integre en el contexto más
infrecuente de las poliendocrinopatías autoinmunita-
rias. La asociación más frecuente es el hipotiroidismo.
■ Valoración
Una anamnesis detallada es esencial. Permite precisar
los antecedentes personales (quimioterapia, radioterapia,
cirugía pélvica, consumo de tabaco, enfermedades
autoinmunitarias, historia clínica de los ciclos, etc.) y
familiares (edad de la menopausia de las mujeres de la
familia, afecciones autoinmunitarias familiares, trastor-
nos puberales y de la diferenciación sexual o infertilidad
en la familia, antecedentes de retrasos mentales en los
varones, etc.).
En la exploración física se busca un retraso de creci-
miento, una anomalía del desarrollo de los caracteres
sexuales secundarios o un síndrome dismórfico de tipo
Turner en caso de amenorrea primaria. La exploración
ginecológica sirve para apreciar la troficidad vaginal.
Hay que buscar manifestaciones endocrinas: hipoten-
sión, melanodermia (insuficiencia suprarrenal), estreñi-
miento, intolerancia al frío, bocio (hipotiroidismo).
Las determinaciones de FSH, LH y estradiol se repiten
al menos dos veces con 1 mes de intervalo. Al respecto,
la IOP avanza por oleadas en alrededor del 50% de los
casos. Períodos de remisión de la función ovárica
alternan con períodos de insuficiencia ovárica. El
diagnóstico se establece por la presencia de una ameno-
rrea de al menos 4 meses, con dos determinaciones de FSH
Cuadro IV.
Modelos animales de insuﬁciencia ovárica prematura.
Mecanismos Genes implicados Mutaciones o invalidaciones de genes en los animales
Disminución de la reserva de folículos primordiales Atm
c-kit
ligando de kit
WnT4
Invalidación del gen (ratón)
Mutaciones del gen (ratón)
Mutaciones del gen (ratón)
Bloqueo de la maduración folicular GDF-9 Invalidación del gen (ratón)
GDF-9B o BMP15
Mutación del gen (oveja Inverdale)
Conexina 37 Invalidación del gen (ratón)
R FSH Invalidación del gen (ratón)
Aceleración de la apoptosis Bcl-2
Zfx
949
950
951
952
953
954
955
956
957
958
959
960
961
962
963
964
965
966
967
968
969
970
971
972
973
974
975
976
977
978
979
980
981
982
983
984
985
986
987
988
989
990
991
992
993
994
995
996
997
998
999
1000
1001
1002
1003
1004
1005
1006
1007
1008
1009
1010
1011
1012
1013
1014
1015
1016
1017
1018
1019
1020
1021
1022
1023
1024
1025
1026
1027
1028
1029
1030
1031
1032
1033
1034
1035
1036
1037
1038
1039
1040
1041
1042
1043
1044
1045
1046

por encima de 40 mUI/ml, practicadas con un intervalo
de 1 mes en una paciente menor de 40 años
(Cuadro V). La LH se eleva, pero el aumento de la FSH
siempre es claramente superior al de la LH, al igual que
en la menopausia fisiológica. Así mismo, la estradiole-
mia desciende en concentraciones variables, por lo
general inferiores a 50 ng/ml.
Para la exploración de la insuficiencia ovárica es
indispensable el estudio genético. Consiste en la práctica
de un cariotipo para detectar la ausencia del cromosoma
X, un mosaico, una deleción, una translocación del
cromosoma X o bien la presencia de material Y. Hay
que buscar sistemáticamente una premutación del gen
FMR1 en los casos familiares de IOP y, sobre todo, frente
a antecedentes de retraso mental en los varones de la
familia.
La ecografía pélvica permite identificar uno o ambos
ovarios, su tamaño, la presencia de folículos y el
tamaño del útero. Con frecuencia se constata un desa-
rrollo folicular, que se observa en alrededor del 40% de
las pacientes con amenorrea secundaria y gonadotropi-
nas elevadas. Incluso puede haber signos de luteiniza-
ción [88]. Sin embargo, aunque la presencia de folículos
ováricos influye en la búsqueda etiológica, no modifica
la conducta terapéutica.
La biopsia ovárica no produce ningún beneficio
clínico porque no permite hacer un pronóstico sobre la
función ovárica residual. Tampoco presta utilidad la
búsqueda de anticuerpos antiovarios en el suero de las
pacientes. Éstos son inespecíficos, carecen de valor
diagnóstico para una autoinmunidad, no tienen valor
pronóstico y su presencia no modifica la conducta
terapéutica.
En un contexto autoinmunitario es importante des-
cartar un hipotiroidismo mediante la determinación de
TSH ultrasensible, ya que el hipotiroidismo representa la
enfermedad autoinmunitaria que con más frecuencia
acompaña a la insuficiencia ovárica. También resulta
conveniente investigar posibles signos de auto-
inmunidad tiroidea mediante la determinación de los
anticuerpos antitiroperoxidasa y antitiroglobulina. Para
diagnosticar una diabetes mellitus insulinodependiente
debe medirse la glucemia en ayunas. La mayoría de las
veces, la insuficiencia suprarrenal precede a la insufi-
ciencia ovárica, por lo que se debe buscar clínicamente
o mediante la determinación del cortisol plasmático a
las 8 de la mañana y 1 hora después de la inyección de
ACTH (250 µg) en caso de sospecha diagnóstica.
Por último, una densitometría ósea en el momento del
diagnóstico y luego de forma regular cada 2 o 3 años,
es útil para verificar la eficacia del tratamiento sustitu-
tivo sobre la mineralización ósea.
El uso de un árbol de decisión se sugiere para el
tratamiento de las pacientes afectadas por una IOP
(Fig. 9).
■ Complicaciones
Complicaciones cardiovasculares
En la mujer, la protección cardiovascular dependería
de los estrógenos. En este sentido, en mujeres jóvenes
ovariectomizadas, el riesgo coronario es muy superior al
de las mujeres de la misma edad. Desde el punto de
vista clínico, las manifestaciones de la aterosclerosis
pueden aparecer a partir del quinto año siguiente a la
ovariectomía. El riesgo de cardiopatía isquémica es siete
veces mayor en las mujeres menopáusicas a los 40 años
que en aquéllas cuya actividad sexual desaparece en
torno a los 49 años. La carencia estrogénica también
produce transformaciones lipídicas: aumento de la
fracción de lipoproteínas de baja densidad (LDL) del
colesterol pero sin modificación de la fracción de
lipoproteínas de alta densidad (HDL). Sin embargo, estos
cambios son limitados, salvo en las mujeres genética-
mente predispuestas [87].
Osteoporosis
La mujer adquiere su pico máximo de masa ósea a los
20 años de edad. La osteoporosis o rarefacción de la
masa ósea es un proceso fisiológico que se inicia entre
los 20-30 años. Los esteroides sexuales tienen un papel
importante en el mantenimiento de la masa ósea.
En el esqueleto, el déficit estrogénico produce una
aceleración rápida de la pérdida ósea. La osteoporosis
por carencia estrogénica afecta sobre todo al hueso
Cuadro V.
Valoración de una insuﬁciencia ovárica prematura.
Diagnóstico positivo FSH superior a 40 en dos determi-
naciones con 1 mes de intervalo
Diagnóstico etiológico Cariotipo
Ecografía pélvica
TSHus
Anticuerpos antitiroperoxidasa y
antitiroglobulina
Glucemia en ayunas
± prueba de la ACTH
Control Densitometría ósea
Colesterol total, triglicéridos
FSH: hormona foliculoestimulante; TSHus: hormona estimulante del
tiroides ultrasensible.
La anamnesis debe ser minuciosa y hacer hincapié
en los puntos siguientes:
• manifestaciones clínicas;
C de carencia estrogénica como oleadas de
calor, sequedad cutánea o vaginal,
dispareunia, dolores articulares, astenia,
trastornos del estado de ánimo,
C de enfermedades endocrinas: hipotiroi-
dismo o enfermedad de Addison;
• antecedentes personales:
C buscar una causa desencadenante evidente
de deﬁciencia de la función ovárica como,
por ejemplo, quimioterapia, radioterapia
pélvica o cirugía de la zona pélvica o los
ovarios,
C buscar una enfermedad autoinmunitaria o
endocrina asociada,
C precisar la edad de la menarquia, la
secuencia de los ciclos menstruales, el
posible acortamiento de éstos y la fecha de la
amenorrea,
C la historia estatural puede orientar hacia una
causa cromosómica o genética;
• antecedentes familiares:
C casos familiares de IOP que puedan orientar
hacia un modo de transmisión autosómico
dominante o autosómico recesivo;
C antecedentes de retraso mental en el sexo
masculino o de fracaso escolar que puedan
orientar hacia la premutación del XFRA,
C autoinmunidad familiar,
C árbol genealógico.
1047
1048
1049
1050
1051
1052
1053
1054
1055
1056
1057
1058
1059
1060
1061
1062
1063
1064
1065
1066
1067
1068
1069
1070
1071
1072
1073
1074
1075
1076
1077
1078
1079
1080
1081
1082
1083
1084
1085
1086
1087
1088
1089
1090
1091
1092
1093
1094
1095
1096
1097
1098
1099
1100
1101
1102
1103
1104
1105
1106
1107
1108
1109
1110
1111
1112
1113
1114
1115
1116
1117
1118
1119
1120
1121
1122
1123
1124
1125
1126
1127
1128

trabecular (vértebras, muñecas). La densitometría ósea es
la exploración de referencia para evaluar el grado de
lesión ósea y el riesgo de fractura. Hay, además, factores
de riesgo personales: edad de aparición y antigüedad de
la IOP, antecedente de osteoporosis familiar, insuficien-
cia ponderal, tabaquismo, consumo de corticoides y
enfermedad endocrina asociada (hipertiroidismo, diabe-
tes, etc.). En la IOP, la osteopenia precoz conduce a una
pérdida más acentuada de masa ósea y a un riesgo de
fractura más elevado, de lo que se desprende la necesi-
dad de una atención médica precoz, la educación
relativa a la higiene de vida (consumo adecuado de
calcio [1,2-1,5 mg/día] y de vitamina D, actividad física
regular, dejar de fumar) y el cumplimiento estricto del
tratamiento [86]. Las pacientes que desarrollan una IOP
antes de los 20 años deben seguir un tratamiento
hormonal que imite la producción ovárica de hormonas
(estrógenos, progesterona y andrógenos). Algunos
estudios indican el uso de andrógenos para mejorar la
libido, la masa muscular e incluso la masa ósea en las
mujeres afectadas por una IOP.
Trastornos psicológicos
Es necesario evaluar y tratar la repercusión psicológica
de la insuficiencia ovárica. El anuncio del diagnóstico de
IOP tiene una consecuencia emocional y psicológica
considerable en una mujer joven sin hijos o en una
adolescente. Es una de las razones por la que se prefiere
evitar el término «menopausia precoz». En gran medida,
estas manifestaciones guardarían relación con el efecto
de la hipoestrogenemia sobre el sistema nervioso cen-
tral [88]. La mayoría de las veces, se trata de alteraciones
del estado de ánimo o cefaleas, períodos de insomnio o
trastornos de la conducta alimentaria. Son frecuentes la
irritabilidad, la tendencia al aislamiento y el cambio
brusco e inestable del estado de ánimo (hipomanía,
abatimiento, negativismo). También se producen
insomnios agravados por posibles oleadas de calor
nocturnos. Evoluciona por episodios de duración varia-
ble que corren el riesgo de enmascarar el diagnóstico.
Los factores de vulnerabilidad son los mismos que los
de la menopausia fisiológica: personalidad predispuesta
a la ansiedad, pertenencia a una clase social desfavore-
cida con riesgo de repudio, situaciones estresantes,
antecedentes de depresión, falta de empleo, etc.
■ Tratamiento
Tratamiento hormonal sustitutivo
El tratamiento de sustitución hormonal es necesario
en las mujeres afectadas por una IOP. En caso de ame-
norrea primaria se indican dosis bajas de estrógenos,
que se aumentan de forma gradual para permitir un
desarrollo mamario adecuado. El tratamiento con
progestágenos, al menos durante 10 días al mes, se
instaura al final del segundo año de tratamiento estro-
génico. En caso de amenorrea secundaria debe indicarse
Diagnóstico positivo: FSH > 40 mUI/ml en 2 determinaciones
con 4 semanas de intervalo
Contexto autoinmunitario
Antecedentes familiares o personales
de enfermedades autoinmunitarias
o TSH > 5 mUI/l
Cariotipo
Tratamiento sustitutivo
Consejo genético
Normal
Anomalías de estructura
o de número
Falta de
mosaicismo
Presencia de
mosaicismo
± LH-estradiol
Ecografía pélvica
Búsqueda de monosomía X
en mosaico leve por FISH
Búsqueda de premutación del gen
FMR1 (antecedente de retraso mental en varones)
Gen FMR1 normal Gen FMR1 premutado
Búsqueda de anticuerpos antitiroideos,
antisuprarrenal, falta de utilidad
de los anticuerpos antiovarios
Búsqueda de mutación
de los otros genes implicados en la IOP
Figura 9. Árbol de decisiones. Con-
ducta médica ante la insuﬁciencia ovárica
prematura (IOP). FISH: hibridación ﬂuo-
rescente in situ; LH: hormona luteini-
zante; TSH: tirotropina; FSH: hormona
foliculoestimulante.
1129
1130
1131
1132
1133
1134
1135
1136
1137
1138
1139
1140
1141
1142
1143
1144
1145
1146
1147
1148
1149
1150
1151
1152
1153
1154
1155
1156
1157
1158
1159
1160
1161
1162
1163
1164
1165
1166
1167
1168
1169
1170
1171
1172
1173
1174
1175
1176
1177
1178
1179
1180
1181
1182

un tratamiento de sustitución estroprogestágeno (Cua-
dro VI). El tratamiento progestágeno (12 días al mes)
permite evitar una hiperplasia endometrial. Este trata-
miento no es anticonceptivo. Hay que prevenir a la
paciente acerca de un ligero riesgo de embarazo bajo
tratamiento sustitutivo. Si la paciente no desea un
embarazo, deberá indicarse una anticoncepción estro-
progestágena y no progestágena. Es razonable seguir este
tratamiento hasta la edad fisiológica de la menopausia,
es decir, en torno a los 51 años [89]. La continuación del
tratamiento después de esta edad debe considerarse en
cada caso.
Las manifestaciones relacionadas con la carencia
estrogénica son las del climaterio, las potenciales
complicaciones cardiovasculares y óseas. Entre los signos
y síntomas del climaterio pueden observarse inestabili-
dad vasomotora (oleadas de calor, eritema de la cabeza
o del cuello, transpiración excesiva, en especial a la
noche), cambios del estado de ánimo (ansiedad, depre-
sión, irritabilidad, disminución de la libido), modifica-
ciones cutaneomucosas y de los anexos de la piel. La
atrofia vulvovaginal suele ser responsable de dispare-
unia. Estos signos repercuten sobre la calidad de vida.
Tratamiento con hormona
de crecimiento
En las pacientes afectadas por un síndrome de Turner,
el tratamiento con hormona de crecimiento (GH) es
eficaz, incluso si estas jóvenes no presentan un déficit
de GH. La estatura adulta espontánea en el síndrome de
Turner varía según los países. Por tomar el caso de
Francia, es de alrededor de 142 cm. En un estudio
realizado en este país, la estatura de las pacientes
tratadas es de unos 148 cm; cabe señalar que el
comienzo del tratamiento fue relativamente tardío en
este estudio, en promedio en torno a los 13 años [90]. En
un estudio más reciente se informa una normalización
casi completa de la estatura adulta (un promedio de
155 cm) con dosis más elevadas de GH administradas,
en promedio, a partir de la edad de 9 años [91]. Una vía
de optimización sería el tratamiento precoz y, por tanto,
el diagnóstico precoz. El tratamiento con GH empieza
alrededor de los 8 años de edad. Requiere un control de
la presión arterial, de la glucemia y del equilibrio de los
lípidos en estas pacientes de riesgo. Con el fin de no
inducir una maduración ósea demasiado precoz, el
tratamiento estrogénico se inicia en torno a los
14-15 años de edad.
Tratamiento preventivo
No existe ningún tratamiento preventivo eficaz
contra la destrucción de los ovocitos que pueda indi-
carse antes de la quimioterapia o la radioterapia con el
fin de preservar el capital folicular. Los tratamientos con
los agonistas de la hormona liberadora de gonadotropi-
nas (GnRH) no son eficaces. Las técnicas de congelacio-
nes de ovarios con el fin de lograr una maduración
folicular in vitro están en estudio. Varios equipos han
Cuadro VI.
Ejemplos de tratamientos de sustitución hormonal (lista no exhaustiva).
Esquemas de tratamiento Ejemplos de especialidades utilizables
Amenorrea primaria
Bajas dosis de estrógenos con aumento progresivo 17b-estradiol por vía oral: 1 mg o 17b-estradiol por vía cutánea
Añadido de un tratamiento progestágeno (al menos 10 días al mes)
al final del segundo año de tratamiento estrogénico
Estroprogestágenos, especialidades separadas: 17b-estradiol + pro-
gesterona
o asociaciones: 2 mg 17b-estradiol + 10 mg didrogesterona
Amenorrea secundaria
Estroprogestágeno
Especialidades separadas: etinilestradiol Etinilestradiol 50 µg
o 17b-estradiol 1 o 2 mg por vía oral 2 mg/día
o 17b-estradiol 50-100 µg por vía cutánea 50 µg
Y 12 días de tratamiento progestágeno
O promegestona Progesterona micronizada 100 mg 2 o promegestona 0,250 mg
Asociaciones
Píldora Etinilestradiol 20 µg + desogestrel 150 µg
o 17b-estradiol 17b-estradiol 2 mg + medroxiprogesterona 10 mg
Pruebas complementarias
• laboratorio estándar: glucemia en ayunas,
ionograma sanguíneo y creatininemia;
• determinaciones hormonales. Un valor de FSH
superior a 40 mUI/l, confirmado con por los menos
dos determinaciones separadas por un intervalo de
4-6 semanas, es indispensable para el diagnóstico.
La elevación de la LH y la hipoestrogenemia son
frecuentes. Puede solicitarse la determinación de la
hormona antimülleriana (AMH) y de la inhibina B
para evaluar la reserva ovárica.
Las determinaciones de TSH, anticuerpos
antitiroideos y anticuerpos antisuprarrenales
pueden solicitarse en un contexto auto-
inmunitario. Los anticuerpos antiovarios no son
específicos para el diagnóstico de las ooforitis
autoinmunitarias y no se piden de rutina;
• ecografía: la ecografía pélvica y endovaginal
permite apreciar el volumen ovárico y evaluar la
reserva folicular de cada ovario;
• cariotipo: debe solicitarse de forma sistemática
debido a la frecuente asociación de anomalías
cromosómicas e IOP;
• búsqueda de premutación FMR1;
• laparoscopia con biopsia ovárica. Esta técnica
invasiva no tiene lugar en cuanto a la
confirmación del diagnóstico. Sin embargo, si se
lleva a cabo, permite visualizar los ovarios, que
pueden tener un tamaño reducido y carecer de
elementos celulares al igual que en la menopausia
o tener un aspecto normal, ser hipoplásicos en
forma de almendra o incluso disgenésicos con
bandas fibrosas;
• densitometría ósea.
1183
1184
1185
1186
1187
1188
1189
1190
1191
1192
1193
1194
1195
1196
1197
1198
1199
1200
1201
1202
1203
1204
1205
1206
1207
1208
1209
1210
1211
1212
1213
1214
1215
1216
1217
1218
1219
1220
1221
1222
1223
1224
1225
1226
1227
1228
1229
1230
1231
1232
1233
1234
1235
1236
1237
1238

comunicado embarazos tras autoinjertos de tejido
ovárico. El trasplante se hace antes de quimioterapia,
radioterapia u ovariectomía. El injerto se coloca en el
brazo, el antebrazo o la pared abdominal. Los resultados
serían alentadores, con una secreción estrogénica casi
normal; se ha obtenido en un caso un desarrollo folicu-
lar e, incluso, ovulaciones [92]. La FSH se normaliza o
permanece algo elevada [93]. Sin embargo, en la mayoría
de los casos, el desarrollo folicular se mantiene poco
tiempo.
Tratamiento de la infertilidad
El riesgo de embarazo espontáneo es escaso pero no
nulo. Se sitúa entre el 1-5% de los casos según los
estudios. Los embarazos se informaron sobre todo con
tratamiento sustitutivo o en el ciclo siguiente a la
interrupción del tratamiento. Los distintos tratamientos
de inducción de la ovulación (citrato de clomifeno,
gonadotropinas o combinaciones de agonista de la
GnRH con las gonadotropinas) no fueron objeto de
estudios aleatorizados. Estos no permiten aumentar las
posibilidades de embarazo. Así mismo, el tratamiento
corticoide, en la hipótesis de una causa autoinmunitaria,
no ha demostrado ser eficaz tras su administración en
casos esporádicos [94]. Hoy día, sólo la fecundación in
vitro con donación de ovocitos permite obtener un
índice de embarazos alto, de alrededor del 25-40% por
ciclo de tratamiento [95]. Se han informado algunos
casos de embarazos tras injerto de tejido ovárico [96] y
también una serie de pacientes relativa a injertos
ováricos entre hermanas gemelas [97]. También se utili-
zan las técnicas de congelación de ovocitos, sobre todo
en los casos de quimioterapia o radioterapia tóxicas para
el ovario.
Consejo genético
A las pacientes y sus familias debe brindarse un
consejo genético cuando se detecta una anomalía
cromosómica o genética. En el consejo genético deben
tenerse en cuenta el riesgo de recurrencia de IOP en la
familia y, sobre todo, el riesgo de un desequilibrio
cromosómico más grave, cuya consecuencia sería la
aparición de enfermedades malformativas y/o retraso
mental en la familia.
La detección de la premutación del gen FMR1 debe
conducir a la práctica de una entrevista familiar en
búsqueda de otros portadores de la premutación, los
cuales corren el riesgo de transmitir la mutación com-
pleta a su descendencia.
La identificación de anomalías cromosómicas míni-
mas, en especial de las microdeleciones del cromosoma
X, responsables de cierto número de IOP, es hoy posible
por la nueva tecnología de hibridación genómica com-
parativa con chips de ADN (CGH microarrays).
Tratamiento
• Objetivos del tratamiento: 1) sustitución
hormonal, 2) tratamiento de la infertilidad, 3)
atención psicológica.
• Tratamiento de la IOP:
C informar;
C comunicar el diagnóstico en una consulta
especializada (no por teléfono). El
diagnóstico de IOP es especialmente
traumático para la mujer joven. Hay que usar
términos apropiados (evítese hablar de
menopausia precoz);
C explicar;
el ovario no es sólo un órgano de
reproducción, sino también un fuente
importante de hormonas, sobre todo para el
mantenimiento de la densidad ósea. De esto
deriva la importancia del tratamiento
hormonal sustitutivo, de las reglas
higienicodietéticas y de una dieta con
suficiente calcio. La IOP no es una
menopausia y, aunque la recuperación de la
función ovárica y de la capacidad
reproductiva espontánea es excepcional,
sigue siendo posible.
No hay pruebas relativas a la superioridad de
los tratamientos inductores de la ovulación o
de los tratamientos inhibidores para
restaurar la fertilidad sobre el tratamiento
hormonal sustitutivo. Lo más razonable sería
orientar a la paciente hacia un programa de
donación de ovocitos o hacia la adopción.
C tratamiento hormonal sustitutivo (THS).
El tratamiento en la práctica
• El esquema del THS en las pacientes afectadas
por una IOP debe tener en cuenta la preferencia
de éstas y las contraindicaciones de los
estrógenos.
El tratamiento combinado de estrógenos y un
progestágeno es deseable. Puede presentarse a
modo de una píldora estroprogestágena con
etinilestradiol, un tratamiento combinado oral
con 17b-estradiol o de las formas transdérmicas o
percutáneas. La aparición de hemorragias tras la
interrupción del tratamiento suele ser beneficiosa
desde el punto de vista psicológico.
• Reglas higienicodietéticas:
C régimen dietético: las pacientes afectadas
por una IOP deben consumir 1.200-
1.500 mg de calcio elemento/día. En su
defecto, se recomienda un suplemento
cálcico adecuado con vitaminoterapia
(vitamina D);
C actividad física regular: se recomienda
durante 30 minutos al día, al menos 3 días a
la semana, para mantener la fuerza muscular
y la masa ósea (sobre todo los deportes con
apoyo: por ejemplo: marcha, equitación).
• La reanudación de los ciclos ovulatorios es
posible, pero de forma excepcional; se han
informado embarazos espontáneos, sobre todo al
comienzo del THS. Esto no debe retrasar los
procedimientos de donación de ovocitos en caso
de que la paciente desee el embarazo.
• Sobre la cuestión de limitar o no la duración del
tratamiento, hay que tener en cuenta que la edad
es un factor de riesgo considerable de cáncer de
mama y de accidente tromboembólico, sobre
todo después de la edad de la menopausia
fisiológica. La relación beneficio-riesgo debe
volver a evaluarse en cada paciente después de los
50 años de edad.
1239
1240
1241
1242
1243
1244
1245
1246
1247
1248
1249
1250
1251
1252
1253
1254
1255
1256
1257
1258
1259
1260
1261
1262
1263
1264
1265
1266
1267
1268
1269
1270
1271
1272
1273
1274
1275
1276
1277
1278
1279
1280
1281
1282
1283
1284
1285
1286
1287
1288
1289
1290

■ Conclusión
La IOP afecta al 2-3% de las mujeres. Entre sus causas
más frecuentes se encuentran hoy los tratamientos
inductores de una apoptosis folicular, como la quimio-
terapia o la radioterapia. Desde el punto de vista gené-
tico, se identifican anomalías del cromosoma X, la
premutación del X frágil y muchos genes candidatos
que, sin embargo, explican menos del 10% de los casos
actuales. Respecto a la conducta terapéutica, es impor-
tante insistir en el cumplimiento regular del tratamiento
hormonal sustitutivo con el fin de evitar las complica-
ciones cardiovasculares y óseas. En este mismo sentido,
conviene no olvidarse de la atención psicológica.
■ Bibliografía
[1] Beck-Peccoz P, Persani L. Premature ovarian failure.
Orphanet encyclopedia 2005:1-7.
[2] Ginsberg J. What determines the age at the menopause? BMJ
1991;302:1288-9.
[3] McKinlay SM, Brambilla DJ, Posner JG. The normal
menopause transition. Maturitas 1992;14:103-15.
[4] Torgerson D, Thomas R, Reid D. Mothers and daughter’s
menopausalages:istherealink?EurJObstetGynecolReprod
Biol 1997;74:63-6.
[5] Christin-Maitre S, Pasquier M, Donadille B, Bouchard P.
Premature ovarian failure. Ann Endocrinol (Paris) 2006;67:
557-66.
[6] Snieder H, McGregor AJ, Spector TD. Genes control the
cessation of a woman’s reproductive life: a twin study of
hysterectomyandageatmenopause.JClinEndocrinolMetab
1998;83:1875-80.
[7] McKinlay SM. The normal menopause transition: an
overview. Maturitas 1996;23:137-45.
[8] Christin-Maitre S, Vasseur C, Portnoï M, Bouchard P. Genes
and premature ovarian failure. Mol Cell Endocrinol 1998;
145:75-80.
[9] Anasti J. Premature ovarian failure: an update. Fertil Steril
1998;70:1-5.
[10] Sinha P, Kuruba N. Premature ovarian failure. J Obstet
Gynaecol 2007;27:16-9.
[11] Wieacker P,Volleth M.WNT4 and RSPO1 are not involved in
a case of male-to-female sex reversal with partial duplication
of 1p. Sex Dev 2007;1:111-3.
[12] Lamberts SW. The endocrinology of gonadal involution:
menopauseandandropause.AnnEndocrinol(Paris)2003;64:
77-81.
[13] Gougeon A. Regulation of ovarian follicular development in
primates: facts and hypotheses. Endocr Rev 1996;17:121-55.
[14] Baker TG. A quantitative and cytological study of germcells
in human ovaries. Proc R Soc London 1963;158:417-33.
[15] Richardson SJ, Senikas V, Nelson JF. Follicular depletion
during the menopausal transition: evidence for accelerated
loss and ultimate exhaustion. J Clin Endocrinol Metab 1987;
65:1231-7.
[16] Christin-Maitre S. Contrôle génétique du vieillissement
ovarien. Méd Thér Endocrinol Reprod 2004;6:124-9.
[17] Monniaux D, Mandon-Pépin B, Monget P. L’atrésie
folliculaire, un gaspillage programmé. Med Sci (Paris) 1999;
15:157-66.
[18] McGee E, Hsueh A. Initial and cyclic recruitment of ovarian
follicles. Endocr Rev 2000;21:200-14.
[19] Dong J,Albertini D, Nishimori K, KumarT, Lu N, Matzuk M.
Growth differentiation factor-9 is required during early
ovarian folliculogenesis. Nature 1996;383:531-5.
[20] Aaltonen J, Laitinen M, Vuojolainen K, Jaatinen R, Horelli-
Kuitunen N, Seppä L, et al. Human growth differentiation
factor 9 (GDF-9) and its novel homolog GDF-9B are
expressed in oocytes during early folliculogenesis. J Clin
Endocrinol Metab 1999;84:2744-50.
[21] Elvin J, Clark A, Wang P, Wolfman N, Matzuk M. Paracrine
actions of growth differentiation factor-9 in the mammalian
ovary. Mol Endocrinol 1999;13:1035-48.
[22] Boder E. Ataxia-telangiectasia: some historic, clinical and
pathological observations. Birth Defects 1975;11:255-70.
[23] Savitsky K, Sfez S, Tagle D, Ziv Y, Sartiel A, Collins F, et al.
The complete sequence of the coding region of theATM gene
reves similarity to cell cycle regulators in different species.
Hum Mol Genet 1995;4:2025-32.
[24] Aittomäki K, Lucena JL, Pakarinen P, Sistonen P,
Tapanainen J, Gromoll J, et al. Mutation in the follicle-
stimulating hormone receptor gene causes hereditary
hypergonadotropic ovarian failure. Cell 1995;82:959-68.
[25] Aittomäki K, Herva R, Stenman U, Juntunen K, Ylostalo P,
Hovatta O, et al. Clinical features of primary ovarian failure
causedbyapointmutationinthefollicle-stimulatinghormone
receptor gene. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:3722-6.
[26] Conway G, Conway E, Walker C, Hoppner W, Gromoll J,
Simoni M. Mutation screening and isoform prevalence of the
follicle stimulating hormone receptor gene in woman with
premature ovarian failure, resistant ovary syndrome and
polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 1999;51:
97-9.
[27] Layman L, Amde S, Cohen D, Jin M, Xie J. The Finnish
follicle-stimulating hormone receptor gene mutation is rare in
North American women with 46, XXovarian failure. Fertil
Steril 1998;69:300-2.
[28] Simoni M, Gromoll J, Nieschlag E. The follicle-stimulating
hormone receptor: biochemistry, molecular biology,
physiology and pathophysiology. Endocr Rev 1997;18:
739-73.
[29] Whitney E, Layman L, ChanA, Lee P, Peak D, McDonough P.
The follicle-stimulating hormone receptor gene is
polymorphic in premature ovarian failure and normal
controls. Fertil Steril 1995;64:518-24.
[30] Beau I, Touraine P, Meduri G, Gougeon A, Desroches A,
MatuchanskyC,etal.Anovelphenotyperelatedtopartialloss
of function mutations of the follicle stimulating hormone
receptor. J Clin Invest 1998;102:1352-9.
[31] Touraine P, Beau I, Gougeon A, Meduri G, Desroches A,
Pichard C, et al. New natural inactiviting mutations of the
follicle-stimulating hormone receptor: correlations between
receptor function and phenotype. Mol Endocrinol 1999;13:
1844-54.
[32] Latronico A, Anasti J, Arnhold I, Papaport R, Mendonca B,
BloiseW, et al.Testicular and ovarian resistance to luteinizing
hormone caused by inactivating mutations of the luteinizing
hormone receptor gene. N Engl J Med 1996;334:507-11.
[33] Latronico AC. Naturally occurring mutations of the
luteinizing hormone receptor gene affecting reproduction.
Semin Reprod Med 2000;18:17-20.
[34] Kagimoto M, Winter J, Kagimoto K, Simpson E,
Waterman M. Structural characterization of normal and
mutant steroid17-alpha hydroxylasegenes: molecularbasis of
one example of combined 17-alpha-hydroxylase/17, 20 lyase
deficiency. Mol Endocrinol 1988;2:564-70.
[35] Rabinovici J, Blankstein J, Goldman B, Rudak E, Dor Y,
Pariente D. In vitro fertilization and primary embryonic
cleavage are possible in 17 alpha-hydroxylase deficiency
despite extremely low intrafollicular 17beta-estradiol. J Clin
[36] Morishima A, Grumbach M, Simpson E, Fisher C, Qin K.
Aromatase deficiency in male and female siblings caused by a
novel mutation and the physiological role of estrogens. J Clin
[37] Ahonen P, Myllärniemi S, Sipilä I, Perheentupa J. Clinical
variation of autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis
ectodermal dystrophy (APECED) in a series of 68 patients. N
Engl J Med 1990;322:1829-36.
[38] Betterle C, Greggio N, Volpato M. Autoimmune
polyglandular syndrome type 1. J Clin Endocrinol Metab
1998;83:1049-55.
[39] Aaltonen J, Björses P, Sankuijl L, Perheentupa J, Peltonen L.
An autosomal locus causing autoimmune disease:
autoimmune polyglandular disease type I assigned to
chromosome 21. Nat Genet 1994;8:83-7.
[40] Pearce S, CheethamT, Imrie H,Vaidya B, Barnes N, Bilous R,
et al. A common and recurrent 13-bp deletion in the
autoimmune regulator gene in British kindreds with
autoimmune polyendocrinopathy type 1. Am J Hum Genet
1998;63:1675-84.
1291
1292
1293
1294
1295
1296
1297
1298
1299
1300
1301
1302
1303
1304
1305
1306
1307
1308
1309
1310
1311
1312
1313
1314
1315
1316
1317
1318
1319
1320
1321
1322
1323
1324
1325
1326
1327
1328
1329
1330
1331
1332
1333
1334
1335
1336
1337
1338
1339
1340
1341
1342
1343
1344
1345
1346
1347
1348
1349
1350
1351
1352
1353
1354
1355
1356
1357
1358
1359
1360
1361
1362
1363
1364
1365
1366
1367
1368
1369
1370
1371
1372
1373
1374
1375
1376
1377
1378
1379
1380
1381
1382
1383
1384
1385
1386
1387
1388
1389
1390
1391
1392
1393
1394
1395
1396
1397
1398
1399
1400
1401
1402
1403
1404
1405
1406
1407
1408
1409
1410
1411
1412
1413
1414
1415
1416
1417
1418
1419
1420
1421
1422
1423
1424
1425
1426
1427
1428
1429
1430
1431
1432
1433
1434
1435
1436
1437
1438
1439
.

Insuficiencia ovarica prematura

Insuficiencia ovarica prematura

Recomendados

Recomendados

Más contenido relacionado

La actualidad más candente

La actualidad más candente (20)

Destacado

Destacado (20)

Similar a Insuficiencia ovarica prematura

Similar a Insuficiencia ovarica prematura (20)

Más de Yesenia Huizar

Más de Yesenia Huizar (20)

Insuficiencia ovarica prematura