Este documento describe el metabolismo aeróbico en el corazón y cómo se ven afectados los principales sustratos energéticos, la glucosa y los ácidos grasos, bajo diferentes condiciones fisiológicas. Explica que la glucosa y los ácidos grasos son los principales sustratos del miocardio y cómo su uso se regula en respuesta a señales hormonales. También describe las vías metabólicas de la glucólisis y oxidación de ácidos grasos en la mitocondria, así como las interacciones entre ambas v

1. Curso
de
posgrado:
Alteraciones
metabólicas
que
afectan
la
función
cardíaca:
intervenciones
cardioprotectoras
Tema:
Impacto
del
metabolismo
celular
en
el
miocardio
aeróbico
y
sometido
a
isquemia
-­‐
reperfusión.
Autor:
Bioq.
Romina
Hermann
Cátedra
de
Fisiología
Facultad
de
Farmacia
y
Bioquímica
Universidad
de
Buenos
Aires
2014

2. 2
METABOLISMO
EN
EL
CORAZÓN
AEROBICO
Pág.
3
METABOLISMO
CARDIACO
EN
LA
ISQUEMIA
Y
LA
REPERFUSIÓN
Pág.
12
PAPEL
DE
LA
QUINASA
ACTIVADA
POR
AMP
Pág.
19
BIBLIOGRAFÍA
Pág.
21
ÍNDICE

3. 3
Metabolismo en el corazón aeróbico
La
incesante
actividad
contráctil
del
corazón
requiere
un
elevado
y
continuo
aporte
de
energía,
que
sólo
se
logra
mediante
el
metabolismo
aeróbico
que
ocurre
en
la
mitocondria.
Si
bien
el
corazón
es
un
órgano
omnívoro,
capaz
de
utilizar
una
gran
variedad
de
sustratos
para
la
obtención
de
energía
incluyendo
cuerpos
cetónicos,
lactato
y
aminoácidos,
los
principales
sustratos
energéticos
empleados
por
el
miocardio
son
la
glucosa
y
los
ácidos
grasos.
Cuando
la
disponibilidad
de
ácidos
grasos
es
alta
debido
a
un
aumento
en
los
niveles
plasmáticos
de
hormonas
lipolíticas,
que
estimulan
la
hidrólisis
de
los
triglicéridos
almacenados
en
tejido
adiposo,
como
ocurre
en
situaciones
de
ayuno,
los
ácidos
grasos
son
preferentemente
oxidados
por
el
miocito,
llevando
a
una
disminución
en
la
utilización
de
la
glucosa,
fenómeno
conocido
como
“efecto
Randle”
(Randle,
1963),
resultando
la
oxidación
del
piruvato,
producto
final
de
la
glucólisis,
más
fuertemente
inhibida
que
la
captación
celular
de
la
glucosa
y
que
la

4. glucólisis
anaeróbica.
A
su
vez,
cuando
la
disponibilidad
de
la
glucosa
es
alta,
como
sucede
en
el
estado
postprandial
en
el
cual
se
incrementa
la
concentración
de
insulina
circulante,
el
miocito
obtiene
energía
preferentemente
a
partir
de
la
glucosa,
suprimiéndose
la
oxidación
de
los
ácidos
grasos
(Sugden
4
y
Holness,
1994;
Taegtmeyer
y
col.,
2005,
Jaswal
y
Lopaschuk,
2007).
La
entrada
de
glucosa
al
miocito
ocurre
por
difusión
facilitada
mediante
los
transportadores
GLUT-­‐1
y
GLUT-­‐4
(Figura
1).
El
primero
media
el
transporte
basal
de
la
glucosa,
en
tanto
que
el
segundo
es
movilizado
desde
sitios
de
almacenamiento
intracelular
hacia
el
sarcolema
en
respuesta
a
la
insulina
y
en
situaciones
en
las
cuales
aumenta
el
trabajo
cardíaco.
El
catabolismo
de
la
glucosa
ya
sea
exógena
o
proveniente
del
glucógeno
almacenado
en
el
miocito
ocurre,
como
en
otros
tejidos,
a
través
de
la
vía
de
Embden-­‐
Meyerhof
(Figura
2)
en
el
citosol
que
transforma
la
glucosa
en
piruvato.
Glucosa
GLUT 1/4
Glucosa
Piruvato
MCT
Piruvato
Ciclo de
Krebs
NADH
FADH2
Glucosa 6-P
Glucogeno
Hexokinasa
Lactato LDH
PDH
Glucólisis
H+ H+ H+
I II III
IV
Cit C ADP + Pi ATP
Q
½ O2 + 2 H+ H2O
ATP
• Contracción
• Homeostasis
iónica
Acetil CoA
NADH
Metabolismo de la glucosa "
Figura
1:
Metabolismo
de
la
glucosa

5. 5
Figura
2:
Vía
de
Embden-­‐Meyerhof

6. 6
Posteriormente,
el
piruvato
puede
ser
convertido
en
lactato
o
en
acetil-­‐CoA,
dependiendo
de
la
disponibilidad
del
oxígeno,
contribuyendo
el
primero
de
los
procesos
con
menos
del
10%
del
total
del
ATP
producido
(Noga
y
col.,
2004).
En
aerobiosis
el
piruvato
ingresa
a
la
mitocondria
por
medio
de
una
proteína
transportadora
de
monocarboxilatos
y
sufre
descarboxilación
oxidativa
catalizada
por
el
complejo
multienzimático
piruvato
deshidrogenasa
(PDH)
(Figura
1)
generando
dióxido
de
carbono
y
acetil-­‐CoA
para
su
posterior
oxidación
por
las
enzimas
del
ciclo
de
Krebs.
La
actividad
de
la
PDH
está
sujeta
a
regulación
por
la
PDH
quinasa
y
la
PDH
fosfatasa
(figura
3).
La
fosforilación
e
inactivación
de
la
PDH
es
fundamental
en
el
ayuno,
para
frenar
el
consumo
de
glucosa
por
los
usuarios
facultativos
-­‐
como
ocurre
en
el
miocardio-­‐
y
conservar
la
glucosa
para
los
usuarios
obligatorios
como
el
cerebro,
el
riñón,
los
glóbulos
blancos
y
los
eritrocitos.
Bajo
esta
condición
nutricional
la
PDH
quinasa
es
activada
por
el
aumento
en
las
relaciones
de
las
concentraciones
de
acetil-­‐CoA/CoA
y
NADH/NAD-­‐
resultan-­‐tes
de
la
elevada
oxidación
de
los
ácidos
grasos.
Para
profundizar:
https://www.youtube.com/watch?v=8Z0uap
KQn9U
Figura
3:
Regulación
de
la
PDH

7. Por
otro
lado,
como
se
describió
previamente,
la
captación
de
glucosa
disminuye
en
menor
medida.
En
esta
situación
nutricional
y
a
7
pesar
de
que
la
captación
de
glucosa
está
restringida,
el
contenido
de
glucógeno
aumenta
marcadamente.
Glucosa
GLUT 1/4
Glucosa
Hexokinasa
Piruvato
MCT
Piruvato
Acetil CoA
NADH
ACS
Acil - CoA
Ciclo de
Krebs
NADH
FADH2
Glucosa 6-P
Glucogeno
PFK-1
Lactato LDH
PDH
• Contracción
• Homeostasis
iónica
Ácidos grasos
Ácidos grasos
Acil -CoA
Trigliceridos
CPT I
CPT II
Citrato
TCT
Acil carnitina
Acil carnitina
-Oxidación
Glucólisis
Acetil CoA
NADH
FADH2
FAT/CD36
FABPpm
H+ H+ H+
I II III
IV
Cit C ADP + Pi ATP
Q
½ O2 + 2 H+ H2O
ATP
Citrato
Acetil
CoA
Malonil
CoA
ACC
MDH
Figura
4:
Interacción
entre
el
metabolismo
de
la
glucosa
y
de
los
ácidos
grasos
Esto
se
debe
a
que
como
consecuencia
de
la
oxidación
de
los
ácidos
grasos
aumenta
el
nivel
de
citrato.
El
citrato
se
exporta
al
citosol
mediante
un
transportador
de
tricarboxilatos
a
cambio
de
un
ácido
dicarboxílico,
como
por
ejemplo
el
malato,
e
inhibe
alostéricamente
a
la
fosfofructoquinasa-­‐1,
enzima
clave
de
la
glucólisis
que
cataliza
la
conversión
de
fructosa
6-­‐
fosfato
en
fructosa1,6-­‐bifosfato.
Ello
lleva
a
una
acumulación
retrógrada
de
glucosa
6-­‐fosfato
que
a
su
vez
se
deposita
como
glucógeno.
Al
mismo
tiempo,
la
acumulación
de
glucosa
6-­‐
fosfato
inhibe
a
la
enzima
hexoquinasa,
por
lo
que
se
frena
la
fosforilación
de
la
glucosa
que
ha
entrado
a
la
célula,
disminuyendo
así
la
diferencia
de
potencial
químico
responsable
del
influjo
de
la
misma
(Figura
4).

8. La
reversión
de
la
inhibición
de
la
PDH,
por
la
piruvato
deshidrogenasa
fosfatasa
ocurre
una
vez
finalizado
el
ayuno,
bajo
la
influencia
de
la
hormona
insulina.
Esta
hormona
también
estimula
la
carboxilación
del
acetil-­‐CoA
para
formar
malonil-­‐CoA,
que
a
su
vez
inhibe
la
carnitina-­‐
palmitoiltransferasa
I
(CPTI),
enzima
clave
de
la
utilización
de
los
ácidos
grasos.
Es
importante
destacar
que
el
piruvato
promueve
su
propia
oxidación
activando
directamente
el
complejo
enzimático
PDH
e
inhibiendo
la
PDH
quinasa
(Sugden
y
Holness,
1994;
Mallet,
2000)
(Figura
2).
Por
otra
parte,
las
mitocondrias
cardíacas
poseen
una
apreciable
cantidad
de
la
enzima
piruvato
carboxilasa
que
cataliza
la
formación
de
oxalacetato
por
condensación
del
piruvato
con
8
CO2,
proceso
anaplerótico,
ya
que
aumenta
el
contenido
de
los
intermediarios
del
ciclo
de
Krebs.
Los
ácidos
grasos
provenientes
de
las
reservas
endógenas
de
triglicéridos
o
bien
del
líquido
extracelular
captados
mediante
difusión
facilitada
por
transportadores
(FAT/CD36,
FATP6)
son
convertidos
en
ésteres
acil-­‐CoA.
Estos
ésteres
deben
atravesar
la
membrana
mitocondrial
interna
para
su
β-­‐oxidación.
El
transporte
hacia
el
interior
de
la
mitocondria
ocurre
por
la
acción
secuencial
de:
la
enzima
CPTI
localizada
en
la
membrana
mitocondrial
externa,
la
proteína
carnitina-­‐acilcarnitina
translocasa
presente
en
la
membrana
mitocondrial
interna
y
finalmente
la
enzima
carnitina-­‐palmitoiltransferasa
II
(CPTII)
que
revierte
la
reacción
catalizada
por
la
CPTI
(Figura
5).
FATP6
FAT/CD36
FAT/CD36
FABPpm
ACS
Acil - CoA
Ciclo de
Krebs
NADH
FADH2
Ácidos grasos
Ácidos grasos
Acil -CoA
Trigliceridos
CD36
Acil carnitina
CPT I
CPT II
Acil carnitina
-Oxidación
H+ H+ H+
I II III
IV
Cit C ADP + Pi ATP
Q
½ O2 + 2 H+ H2O
Acetil CoA
NADH
FADH2
• Contracción
• Homeostasis
iónica
Metabolismo de los !
ácidos grasos
Figura
5:
Metabolismo
de
los
ácidos
grasos

9. Cuando
la
disponibilidad
de
los
ácidos
grasos
es
elevada,
la
formación
de
ésteres
acil-­‐CoA
en
el
miocito
aumenta.
Los
acil-­‐CoA
son
en
parte
depositados
como
triglicéridos
y
en
parte
son
oxidados
para
la
obtención
de
energía.
Estos
ésteres
activan
la
CPT-­‐I,
disminuyendo
la
afinidad
de
esta
enzima
por
su
inhibidor
natural,
la
malonil-­‐CoA
(Figura
6),
estimulando
consecuen-­‐
temente
su
propia
oxidación.
Figura
4:
Catabolismo
de
los
ácidos
grasos
9
Figura
6:
Catabolismo
de
los
ácidos
grasos
Figura
4:
Catabolismo
de
los
ácidos
grasos

10. 10
El
acetil-­‐CoA
proveniente
de
la
descarboxilación
oxidativa
del
piruvato
o
de
la
β-­‐oxidación
de
los
ácidos
grasos
entra
en
el
ciclo
de
Krebs
condensándose
con
el
oxalacetato
y
generando
citrato.
A
través
de
reacciones
de
oxidación
y
descarboxilación
sucesivas
se
regenera
oxalacetato,
capaz
de
iniciar
un
nuevo
ciclo.
En
cuatro
reacciones
del
ciclo
ocurren
oxidación
de
intermediarios
y
reducción
de
coenzimas
(NAD+
y
FAD)
que
integran
la
cadena
respiratoria
mitocondrial
(Figura
7).
Figura
7:
Ciclo
de
Krebs

11. 11
La
reoxidación
de
estas
coenzimas,
proceso
que
requiere
del
oxígeno
como
aceptor
final
de
electrones,
es
esencial
para
poder
actuar
como
aceptores
de
electrones
en
las
reacciones
de
oxidación
de
los
sustratos
energéticos.
Según
la
teoría
quimiosmótica,
la
transferencia
de
electrones
a
través
de
la
cadena
respiratoria
es
acompañada
por
el
bombeo
de
protons
desde
la
matriz
mitocondrial
hacia
el
espacio
intermembrana,
generando
un
gradiente
electroquímico
a
través
de
la
membrana
mitocondrial
interna.
Esta
energía
electroquímica
(fuerza
protón-­‐motriz,
ΔμH+,
con
un
componente
eléctrico:
Δψm
y
un
componente
químico:
ΔpHm)
se
utiliza
para
la
síntesis
de
ATP
catalizada
por
el
componente
F1
de
la
ATP
sintasa
mitocondrial
cuando
los
protones
retornan
pasivamente
a
la
matriz
mitocondrial
a
través
del
poro
de
protones
del
componente
Fo
(componente
sensible
a
la
oligomicina
de
la
ATP
sintasa)
(Figura
8).
Figura
8:
Esquema
de
la
cadena
respiratoria
mitocondrial
I:
complejo
I
II:
complejo
II
III:
complejo
III
IV:
complejo
IV
Co
Q:
coenzima
Q
Cit
c:
citocromo
C

12. Metabolismo cardíaco en la isquemia y la reperfusión
La
isquemia
cardíaca
es
la
falta,
o
bien
la
disminución,
del
flujo
sanguíneo
coronario
que
produce
un
desequilibrio
entre
el
aporte
y
la
demanda
de
sangre
oxigenada
por
el
corazón.
Este
desequilibrio
compromete
tanto
la
entrega
de
oxígeno
y
nutrientes
a
las
células
como
la
remoción
de
sus
desechos
metabólicos,
cuya
acumulación
resulta
potencialmente
tóxica.
12
En
el
siguiente
link,
podrás
profundizar
sobre
la
etiología
de
la
Cardiopatía
isquémica:
https://www.youtube.com/watch?v=1D1T
WXGrYUE
Figura
9:
Efectos
en
el
miocardio
sometido
a
isquemia

13. 13
La
disminución
del
flujo
sanguíneo
coronario
genera
una
rápida
caída
de
los
fosfatos
de
alta
energía,
la
concentración
de
la
creatina
fosfato
en
el
miocito
cae,
seguida
de
una
disminución
de
los
niveles
de
ATP
y
un
aumento
de
creatina,
AMP,
ADP
y
fosfato
inorgánico,
cambios
que
conducen
a
alteraciones
cardíacas
bioquímicas,
funcionales
y
morfológicas,
cuya
magnitud
y
reversibilidad
dependen
de
la
severidad
de
la
isquemia.
La
disminución
o
falta
-­‐dependiendo
de
la
severidad
de
la
isquemia-­‐
del
aporte
de
nutrientes
no
representa
una
amenaza
inmediata
para
la
funcionalidad
y
viabilidad
del
miocito
cardíaco,
ya
que
los
sustratos
energéticos
pueden
obtenerse,
aunque
durante
un
tiempo
limitado,
a
partir
de
las
reservas
energéticas
endógenas.
La
amenaza
inmediata
está
representada
por
la
disminución
o
ausencia
de
la
entrega
de
oxígeno
al
miocito,
que
genera
una
desviación
desde
el
metabolismo
aeróbico
hacia
la
glucólisis
anaeróbica
que
se
acompaña
de
una
acumulación
de
lactato
y
un
descenso
en
el
pH
intracelular
como
consecuencia
de
la
inadecuada
remoción
de
los
catabolitos
celulares.
Por
otro
lado,
un
porcentaje
del
ATP
producido
por
la
glucólisis
anaeróbica
es
hidrolizado
por
la
FoF1-­‐ATP
sintasa
funcionando
en
modo
revertido
(ATPasa
mitocondrial).
Ello
se
debe
a
que
en
ausencia
de
oxígeno,
se
disipa
el
gradiente
de
protones
entre
ambos
lados
de
la
membrana
mitocondrial
interna
y
la
FoF1-­‐ATP
sintasa
trabaja
en
dirección
revertida
consumiendo
el
ATP
glucolítico
y
contribuyendo
así
a
la
acidosis
intracelular
que
se
desarrolla
durante
la
isquemia
(Figura
9).
Ello
explica
el
retardo
en
la
depleción
de
ATP
en
el
miocardio
totalmente
isquémico
mediante
el
tratamiento
con
oligomicina,
inhibidor
específico
del
complejo
FoF1-­‐ATPasa
(Jennings
y
col.,
1991).

14. 14
El
descenso
del
pH
durante
la
isquemia
produce
una
paulatina
activación
del
intercambiador
Na+-­‐H+
del
sarcolema
aumentando
la
concentración
intracelular
de
sodio,
que
a
su
vez
genera
vía
el
intercambiador
Na+-­‐Ca2+
un
aumento
intracelular
de
calcio.
Este
aumento
del
calcio
se
debe
no
sólo
a
los
efectos
indirectos
de
la
acidosis
intracelular
sino
también
a
la
depleción
del
ATP
que
ocasiona
una
disminución
en
la
actividad
de
la
Na+-­‐K+-­‐
ATPasa
por
lo
que
no
se
puede
mantener
la
homeostasis
del
sodio
(Figura
10).
Figura
10:
Mecanismos
que
generan
sobrecarga
de
sodio
y
de
calcio
durante
la
isquemia
y
la
reperfusión
Si
bien
la
acumulación
de
protones
en
el
líquido
extracelular
durante
el
período
de
isquemia,
debido
a
su
inadecuada
remoción
como
consecuencia
de
la
disminución
del
flujo
coronario,
va
frenando
al
intercambiador
Na+-­‐H+,
durante
los
primeros
minutos
de
la
reperfusión
y
principalmente
como
consecuencia
de
la
puesta
en
marcha
de
mecanismos
dirigidos
a
corregir
la
acidosis
intracelular,
se
puede
precipitar
un
empeo
ramiento
abrupto
de
la
sobrecarga
de
sodio
y
calcio.

15. 15
Para
profundizar:
http://www.medicinabuenosaires.com/revistas/vol60-­‐00/5-­‐2/v60_n_5_2_p709_721.pdf
Cuando
se
restaura
la
perfusión
coronaria
los
protones
extracelulares
son
lavados
pero
la
acidosis
intracelular
persiste,
ocasionando
la
hiperactivación
del
intercambiador
Na+-­‐H+.
Este
proceso,
junto
con
la
depleción
del
ATP
que
ocurre
durante
la
isquemia
y
que
persiste
durante
la
reperfusión
temprana,
exacerban
la
sobrecarga
intracelular
de
sodio
y
de
calcio,
que
a
su
vez
podría
producir
depósitos
masivos
de
éste
último
en
las
mitocondrias.

16. 16
Como
resultado
de
la
depleción
de
ATP
que
ocurre
durante
la
isquemia
y
de
la
sobrecarga
de
calcio
y
la
producción
de
radicales
libres
durante
los
primeros
minutos
de
la
reperfusión,
la
mitocondria
puede
sufrir
un
súbito
aumento
en
la
permeabilidad
de
la
membrana
interna
para
aquellos
solutos
de
hasta
~1500
Da,
es
decir,
que
ésta
pierde
su
permeabilidad
selectiva
permitiendo
el
paso
indiscriminado
de
moléculas
de
elevado
de
peso
molecular
con
la
consiguiente
entrada
de
agua
a
la
mitocondria,
produciendo
un
importante
edema
mitocondrial
que
puede
a
su
vez
producir
la
ruptura
de
la
membrana
mitocondrial
externa
(Figura
9).
Microscopía
electrónica
de
una
biopsia
de
miocardio
de
rata
tomada
a
los
75
minutos
de
reperfusión
luego
de
un
período
de
75
minutos
de
isquemia.
Las
flechas
indican
mitocondrias
marcadamente
hinchadas,
edematizadas
con
desorganización
y
separación
de
las
crestas
y
aclaramiento
de
la
matriz
mitocondrial.
Na+)intracelular)) Na+)intracelular)
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!!!!!!!!!!!
!!!!!Isquemia))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))Reperfusión)
))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))
))
pH)Intracelular)
Ca2+)citosólico)
normalización)del)pH)
Ca2+)citosólico
Ca2+)mitocondrial)
PTPM
ATP)
Producción)de)especies)
reacvas)del)oxígeno)(ROS))
Pi)

17. Este
aumento
de
permeabilidad
se
debería
a
la
apertura
del
poro
de
transición
de
permeabilidad
mitocondrial
(PTPM)
(Dorweiler
y
col.,
2007;
Kroemer
y
col,
2007;
Leung
Halestrap,
2008;
Murphy
y
Steenbergen,
2008;
Heush
y
col.,
2010;
Varanyuwatana
y
Halestrap,
2012)
(Figura
10).
17
Para
profundizar:
http://www.fac.org.ar/1/revista/11v40n2/art_revis/revis01/mosca.pdfrg.ar/1/r
evista/11v40n2/art_revis/revis01/mosca.pdf

18. 18
ALTERACIONES+EN+LA+MITOCONDRIA++
+
• Alteración+en+la+permeabilidad+selecva+de+
la+membrana+mitocondrial+interna++
• Redistribución+iónica+!+EDEMA+
• Pérdida+ de+ pequeños+ solutos+ (factores+
apoptócos)+
• Disipación+ de+ la+ diferencia+ de+ potencial+
eléctrico+ de+ la+ membrana+ interna+ (Δm)
!desacople+ de+ la+ fosforilación+ oxidava+ y+
reversión+ de+ la+ acvidad+ de+ la+ FoJF1+ –+ ATP+
sintasa+
Inadecuada+
sintesis+de+ATP+
Disfunción+
contrácl+
possquémica+
Apertura+
irreversible+y+
masiva+
Depleción+severa+
de+ATP+
NECROSIS+
Apertura+moderada+y+
transitoria++
PTPM
Para profundizar: http://www.fac.org.ar/1/revista/11v40n2/art_revis/revis01/mosca.pdf
La
apertura
del
PTPM
ocasionaría
importantes
alteraciones
en
la
mitocondria
como
resultado
de
una
redistribución
iónica
según
las
diferencias
de
potencial
electroquímico,
pérdida
de
Mg2+,
de
adenin-­‐
y
piridin-­‐nucleótidos
y
de
pequeños
solutos,
como
el
citocromo
c,
colapso
del
potencial
eléctrico
de
la
membrana
interna
y
colapso
del
ΔμH+.
Estas
alteraciones
ocasionarían
cese
de
la
síntesis
de
ATP
mitocondrial
durante
el
tiempo
en
que
el
poro
permanece
abierto.
La
inadecuada
síntesis
de
ATP
sería
responsable
de
la
disfunción
contráctil
postisquémica.
Si
la
apertura
del
poro
es
irreversible,
ocasionaría
a
corto
plazo,
muerte
celular
por
necrosis,
en
tanto
que
la
liberación
de
citocromo
c
podría
disparar
cascadas
moleculares
que
conducen
a
más
largo
plazo
a
la
muerte
celular
por
apoptosis
(Varanyuwatana
y
Halestrap,
2012).

19. 19
Papel de la Quinasa Activada por AMP
Por
otra
parte,
la
quinasa
activada
por
AMP
(AMPK),
enzima
que
desempeña
un
papel
clave
en
la
regulación
del
metabolismo
energético
celular,
es
activada
en
situaciones
de
estrés
metabólico,
como
el
que
ocurre
en
la
isquemia.
La
AMPK
estimula
la
translocación
de
GLUT
4
hacia
la
membrana
celular
aumentando
así
el
ingreso
de
glucosa
al
miocito,
también
estimula
la
síntesis
de
fructosa
2,6-­‐bifosfato
que
activa
alostéricamente
a
la
fosfofructoquinasa-­‐1
y
por
ende
a
la
glucólisis
(Kim
y
col,
2009)
(Figura
11).
Glucosa
GLUT 1/4
Glucosa
Hexokinasa
Piruvato
MCT
Piruvato
ACS
Acil - CoA
AMPK
Ciclo de
Krebs
NADH
FADH2
Glucosa 6-P
Glucogeno
PFK-1
Lactato LDH
PDH
Ácidos grasos
Ácidos grasos
Acil -CoA
Trigliceridos
Acil carnitina
CPT I
CPT II
Acil carnitina
-Oxidación
Glucólisis
Acetil
CoA
Malonil
CoA
ACC
MDH
FATP6
FAT/CD36
FAT/CD36
FABPpm
H+ H+ H+
I II III
IV
Cit C ADP + Pi ATP
Q
½ O2 + 2 H+ H2O
ATP
Acetil CoA
NADH
FADH2
• Contracción
• Homeostasis
iónica
Acetil CoA
NADH
Figura
11:
Papel
de
la
AMPK
en
el
metabolismo
cardíaco

20. Estas
acciones
serían
beneficiosas,
ya
que
la
producción
de
ATP
a
partir
de
esta
vía
es
fundamental
para
la
actividad
de
las
bombas
ubicadas
en
las
membranas
como
la
Na+-­‐K+-­‐ATPasa
del
sarcolema
y
la
Ca2+-­‐ATPasa
del
retículo
sarcoplásmico,
si
bien
no
es
suficiente
para
mantener
una
adecuada
función
contráctil,
la
cual
cesa
en
menos
de
cinco
minutos
de
iniciada
la
isquemia
en
el
caso
de
una
isquemia
muy
severa.
20
Kudo
y
col
(1995)
reportaron
una
persistente
activación
de
la
AMPK
durante
la
reperfusión,
con
la
consecuente
activación
de
la
captación
de
la
glucosa
y
de
la
glucólisis.
Esta
quinasa
también
estimula
la
oxidación
de
los
ácidos
grasos
como
resultado
de
la
estimulación
de
la
captación
de
los
ácidos
grasos
exógenos
y
de
la
fosforilación
e
inactivación
de
la
acetyl-­‐CoA
carboxilasa
que
lleva
a
una
disminución
de
los
niveles
de
la
malonil-­‐CoA,
inhibidor
de
la
CPT
I.
Si
bien
los
ácidos
grasos
son
una
importante
fuente
energética,
su
oxidación
durante
la
reperfusión
podría
resultar
en
una
inhibición
de
la
PDH
por
efecto
Randle
y
en
un
desacople
entre
la
glucólisis
anaeróbica
estimulada
por
la
AMPK
y
la
oxidación
del
piruvato,
que
se
acompañaría
de
un
aumento
en
la
producción
de
protones,
en
la
etapa
crítica
de
la
recuperación
de
la
acidosis
isquémica.
Por
otra
parte
la
eficiencia
en
términos
de
ATP
producido/O2
consumido
es
menor
cuando
se
oxidan
los
ácidos
grasos
en
comparación
con
la
oxidación
del
piruvato.
Teniendo
en
cuenta
estas
acciones,
la
activación
de
la
AMPK,
si
bien
beneficiosa
durante
la
isquemia,
su
papel
en
la
reperfusión
sería
controvertido.
Sin
embargo,
numerosas
publicaciones
sugieren
la
participación
de
esta
enzima
en
la
regulación
de
la
autofagia
(Meley
D
y
col,
2006;
Matsui
y
col,
2007;
Maiuri
y
col,
2007),
proceso
rápidamente
activado
entre
otros
factores,
bajo
condiciones
de
privación
de
nutrientes
e
hipoxia,
como
ocurre
en
condiciones
de
isquemia
y
que
podría
permitir
a
la
célula
desembarazarse
de
mitocondrias
dañadas,
mecanismo
por
el
cual,
podría
resultar
beneficiosa
para
la
recuperación
miocárdica
post-­‐isquémica.

21. 21
BIBLIOGRAFÍA
Dorweiler
B,
Pruefer
D,
Andrasi
TB,
Maksan
SM,
Schmiedt
W,
Neufang
A,
Vahl
CF.
(2007)
Ischemia-­‐Reperfusion
Injury
Pathophysiology
and
Clinical
Implications.
Eur
J
Trauma
Emerg
Surg
33:
600–612.
Heusch
G,
Boengler
K,
Schulz
R.
(2010)
Inhibition
of
mitochondrial
permeability
transition
pore
opening:
the
holy
grail
of
cardioprotection.
Basic
Res
Cardiol
105:151–154.
Jaswal
JS,
Lopaschuk
GD.
(2007)
Partial
inhibition
of
fatty
acid
β-­‐
oxidation
with
trimetazidine
–
a
novel
approach
to
the
treatment
of
ischemic
heart
disease.
Arch
Med
Sci
3:
S1-­‐S9.
Kim
AS,
Miller
EJ,
Young
LH.
(2009)AMP-­‐activated
protein
kinase:
a
core
signalling
pathway
in
the
heart.
Acta
Physiol
196:
37–53.
Kroemer
G,
Galluzzi
L
and
Brenner
C.
(2007)
Mitochondrial
membrane
permeabilization
in
cell
death.
Physiol.
Rev.
87,
99-­‐163.
Kudo
N,
Barr
AJ,
Barr
RL,
Desai
S,
Lopaschuk
GD.
(1995)
High
rates
of
fatty
acid
oxidation
during
reperfusion
of
ischemic
hearts
are
associated
with
a
decrease
in
malonyl-­‐CoA
levels
due
to
an
increase
in
5¢-­‐AMP-­‐activated
protein
kinase
inhibition
of
acetyl-­‐CoA
carboxylase.
J
Biol
Chem
270:
17513–
17520.
Leung
AWC,
Halestrap
AP.
(2008)Recent
progress
in
elucidating
the
molecular
mechanism
of
the
mitochondrial
permeability
transition
pore.
BBA-­‐
Bioenergetics,
1777,
946-­‐952.
Mallet
RT.
(2000)
Pyruvate:
Metabolic
protector
of
cardiac
performance.
Proc
Soc
Exp
Biol
Med
223:
136-­‐148.
Maiuri
MC,
Zalckvar
E,
Kimchi
A,
Kroemer
G.
(2007)
Self-­‐eating
and
self-­‐killing:
crosstalk
between
autophagy
and
apoptosis.
Mol
Cell
Biol
8,
741-­‐
752.

22. 22
Matsui
Y,
Takagi
H,
Qu
X,
Abdellatif
M,
Sakoda
H,
Asano
T,
Levine
B,
Sadoshima
J.
(2007)
Distinct
roles
of
autophagy
in
the
heart
during
ischemia
and
reperfusion.
Roles
of
AMP-­‐Activated
Proein
Kinase
and
Beclin-­‐1
in
mediating
autophagy.
Circ
Res
100,
914-­‐922.
Meley
D,
Bauvy
C,
Houben-­‐Weerts
JHPM,
Dubbelhuis
PF,
Helmond
MT,
Codogno
P,
Meijer
AJ.
(2006)AMP-­‐activated
Protein
Kinase
and
the
regulation
of
autophagic
proteolysis.
J
Biol
Chem
281,
34870-­‐34879.
Murphy
E,
Steenbergen
C.
(2008)
Ion
Transport
and
Energetics
During
Cell
Death
and
Protection.
Physiology
23:115-­‐123.
Noga
A,
Dyck
JRB,
Lopaschuk
G.
(2004)
Alterations
in
energy
metabolism
in
acute
coronary
sindromes.
Heart
Metab.
23:
5-­‐12.
Randle
PJ,
Garland
PB,
Hales
GN,
Newsholme
EA.
(1963)
The
glucose
fatty-­‐acid
cycle.
Its
role
in
insulin
sensitivity
and
the
metabolic
disturbances
of
diabetes
mellitus.
Lancet
1:
785-­‐789.
Sugden
MC,
Holness
MJ.
(1994)
Interactive
regulation
of
the
pyruvate
dehydrogenase
complex
and
the
carnitine
palmitoyltrnsferase
system.
FASEB
J
8:
54-­‐
61.
Taegtmeyer
H,
Wilson
CR,
Razeghi
P,
Sharma
S.
(2005)
Metabolic
energetic
and
genetics
in
the
heart.
Ann
N
Y
Acad
Sci
1047:
208-­‐218.
Varanyuwatana
P,
Halestrap
AP.
(2012)
The
roles
of
phosphate
and
the
phosphate
carrier
in
the
mitochondrial
permeability
transition
pore.
Mitochondrion12(1):120-­‐125.
LINKS
DE
INTERÉS
-­‐ https://www.youtube.com/watch?v=8Z0uapKQn9U
-­‐ https://www.youtube.com/watch?v=1D1TWXGrYUE
-­‐ http://www.medicinabuenosaires.com/revistas/vol60-­‐00/5-­‐2/v60_n_5_2_p709_721.pdf

23. 23
-­‐ http://www.fac.org.ar/1/revista/11v40n2/art_revis/revis01/mosca.pdfrg
-­‐