El documento describe diferentes terapias avanzadas como la terapia celular somática, la terapia génica y la ingeniería de tejidos. Explica que los medicamentos de terapias avanzadas deben cumplir con las Buenas Prácticas de Manufactura y ser autorizados a través de un proceso centralizado de registro. También resume ejemplos de terapias avanzadas en curso en España como el trasplante autólogo de condrocitos, el autoinjerto de queratinocitos y el tratamiento de lesiones corneales con células troncal

1. Medicamentos de Terapias avanzadas Dr. Antonio Salmerón García FEA Farmacia Hospitalaria H.U. San Cecilio

4. Introducción Un medicamento biológico es aquel que contiene células o tejidos , o está constituido por ellos, que han sido objeto de manipulación sustancial de modo que se hayan alterado sus características biológicas, funciones fisiológicas o propiedades estructurales pertinentes para el uso clínico previsto, o que contiene células o tejidos que no se pretenden destinar a la misma función esencial en el receptor y en el donante Se presenta con propiedades para ser usado por seres humanos, o administrado a los mismos, con objeto de tratar, prevenir o diagnosticar una enfermedad mediante la acción farmacológica, inmunológica o metabólica de sus células tejidos.

7. Diapo Complejidad estructural

15. Objetivo: reparar el cartílago • Restaurar la superficie articular del cartílago. • Aliviar los síntomas y mejorar la función. • Conseguir que las propiedades biomecánicas y bioquímicas se asemejen a las propias naturales del cartílago. • Prevenir o enlentecer la progresión de la lesión hacia la artrosis. femur articular cartilage tibia inner meniscus outer meniscus

16. Tratamiento quirúrgico 1.- PERFORACIONES CON LAVADO Y DESBRIDAMIENTO: Estimulación del hueso subcondral para permitir que las células madre pluripotenciales del hueso esponjoso remodelen y formen un tapón de tejido que cubra dicha lesión. 2.- MICROFRACTURA: Es una técnica quirúrgica para tratar los defectos que ocupan todo el espesor del cartílago y que llega al hueso sobre el que descansa dicho cartílago. Se raspa el lecho del defecto hasta el hueso subcondral, cruentando la superficie del mismo y creando un nuevo tejido que sustituye al cartílago aunque con propiedades biomecánicas diferentes.

17. Tratamiento quirúrgico 3.- MOSAICOPLASTIA : Obtención de uno o más cilindros de áreas o zonas articulares de escasa carga. Posterior injerto en las zonas correspondientes al defecto, permitiendo rellenar el defecto mediante una matriz cartilaginosa perfectamente formada y organizada junto a su placa subcondral, restaurando así la superficie articular.

18. Tratamiento quirúrgico 4.- MATRIX INDUCED AUTOLOGOUS CHONDROCYTE IMPLANTATION (MACI): Implante autólogo de condrocitos sobre membrana de colágeno inoculada porcina o bovina. Esta membrana se pega con un adhesivo de fibrina sin necesidad de sutura, reduciendo el tiempo quirúrgico, mediante cirugía mínimamente invasiva y se acorta el período de rehabilitación. Los condrocitos se extraen de una zona no sometida a carga como puede ser la región proximal del cóndilo femoral interno o externo.

19. Tratamiento farmacológico ChondroCelect® Es un medicamento basado en condrocitos autólogos expandidos “ex vivo” extraídos de biopsias procedentes de cartílago sano de la misma rodilla dañada del paciente, caracterizados mediante marcadores proteicos específicos. Composición: Cada vial contiene 4x10 6 células en 0.4ml de suspensión, correspondiente a una concentración de 10 7 células/ml. El excipiente es Dulbecco’s Modified Eagle Medium (DMEM) con glucosa sin rojo fenol. Indicaciones terapéuticas: Reparación de defectos sintomáticos de cartílago del cóndilo femoral de la rodilla. La demostración de la eficacia se basa en un ensayo clínico que evaluaba la eficacia de este producto en pacientes con lesiones entre 1-5cm2. Dosificación: La cantidad de células depende del tamaño (superficie en cm2) del defecto del cartílago. Cada producto contiene una dosis de tratamiento individual. La dosis recomendada es de 0.8 a 1 millón de células/cm2 (80-100ml/cm2). Forma farmacéutica: Suspensión para implantación.

20. ChondroCelect®

21. Autoinjerto de queratinocitos para quemados • En 1975 Rheinwald y Green publican el método para obtener con éxito cultivos de múltiples capas de queratinocitos. • En 1979 Green publica el uso clínico de los cultivos de queratinocitos en pacientes y lo mismo hace Gallico en 1984 y 1989. • Consiste en obtener queratinocitos aislados a partir de una mínima biopsia. Los queratinocitos en determinadas condiciones crecen formando estructuras poliestratificadas similares a las de la epidermis normal. • Los cultivos de queratinocitos presentan importantes inconvenientes: • Son necesarias de 3-4 semanas para obtener láminas de queratinocitos suficientemente grandes para su uso clínico. • Dichas láminas son frágiles y obligan a una prolongada inmovilización de los pacientes. • Escaso índice de prendimiento (40-60%) • Caros • Por todo ello, su utilización de forma rutinaria en las unidades de quemados ha sido escasa.

22. Alternativas a queratinocitos • El uso de aloinjertos de piel de cadáver. • Uso de membranas sintéticas que imitan la estructuras de la piel como cobertura cutánea temporal.

23. Título: “Desarrollo de una piel artificial mediante cultivo de queratinocitos sobre una base de fibrina y fibroblastos humanos y método de preparación de esta piel para trasplante.” Inventor/es: Meana Infiesta, Alvaro; Iglesias Muñoz, Javier; Arriaga Florez, Ma Jesus; San Román Sánchez, Fernando y García Menéndez-Tevar, Francisco. Resumen: Piel artificial obtenida mediante cultivo celular de queratinocitos sobre una base constituida por un gel de fibrina humana poblado de fibroblastos humanos. Esta base permite un desarrollo muy rápido de los queratinocitos, detectándose en esta piel artificial proteínas de la unión dermoepidérmica que facilitan el posterior éxito del trasplante. Esta piel artificial precisa, para ser utilizada en la clínica, una preparación previa que consiste en la fijación a un soporte sólido y un sistema que posibilite el transporte hasta el lugar de trasplante sin rotura de la misma. La piel artificial puede servir para el tratamiento de grandes quemados, úlceras cutáneas crónicas o utilizarse, mediante el empleo de células genéticamente modificadas, como base para terapia génica.

24. Tratamiento de lesiones corneales con células troncales de limbo • El limbo esclerocorneal es una zona de transición entre la córnea y la esclerótica. • Su papel es fundamental en la fisiología del polo anterior del globo ocular. • Funciones: nutrición de la córnea periférica, cicatrización corneal, regeneración del epitelio corneal, inmunovigilancia y respuestas de hipersensibilidad y función de barrera, para impedir que el tejido conectivo escleral y conjuntival alcance la córnea. • El limbo esclerocorneal presenta unas zonas especializadas con una rica vascularización e inervación, más prominentes en el limbo superior e inferior, denominadas empalizadas limbares de Vogt en las cuales se origina el epitelio corneal a partir de las células basales de estas estructuras. • Cualquier patología que afecte al limbo esclerocorneal puede desembocar en un daño grave para el epitelio de la córnea.

28. Tratamiento de EICH refractaria con infusión secuencial de células mesenquimales alogénicas expandidas in vitro . • La eficacia del trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos se ve limitada por su toxicidad que condiciona una mortalidad relacionada con el trasplante del 20-60%. • El factor que más contribuye a esta mortalidad es la enfermedad injerto contra huésped (EICH) tanto aguda como crónica. • El uso de timoglobulina como 2ª linea permite supervivencia del 5-10%, es decir, los pacientes que presentan una EICH refractaria o en recaída tras corticoides tienen un pronóstico muy malo. • En la actualidad se están ensayando diversas modalidades terapéuticas, entre ellas se ha descrito la infusión de células madre mesenquimales (MSC).

29. • Frassoni y cols primer ensayo clínico, infundieron MSC y comprobaron que éstas eran capaces de acelerar el injerto y disminuir la incidencia de EICH, por lo que sugirieron que las MSC pueden ser eficaces en la profilaxis de la EICH. • Le Blanc y col, en el año 2004, describen cómo en un paciente con EICH aguda grado IV refractaria a cuatro líneas de tratamiento previas consiguen obtener remisión completa tras la infusión de MSC procedentes de la madre del paciente. Tras varios meses de seguimiento, el paciente vuelve a desarrollar EICH crónica y nuevamente se obtiene remisión completa de la misma con una nueva reinfusión. En el último seguimiento el paciente se encontraba en remisión de la EICH y con remisión completa de su enfermedad de base. • Fibbe y cols confirman la eficacia de la infusión de MSC en una pequeña serie de pacientes con EICH refractario. • Ringdén y col, año 2006, estudio en el que se infundieron MSC en 8 pacientes con EICH grado III-IV refractaria a corticoides y en uno con EICH crónica extensiva, no apareciendo efectos secundarios agudos en el momento de la infusión, pero se describieron complicaciones tras la infusión: desarrollo de gastroenteritis por CMV, infección por aspergillus, infección por adenovirus, infección por virus de Epstein Barr y desarrollo posterior de síndrome linfoproliferativo post-trasplante.

30. Terapias en fase de EECC a nivel nacional • Lámina epidérmica autóloga enriquecida en melanocitos para el tratamiento del vitíligo. • Tratamiento con células autólogas de la mucosa oral y células madre adultas para defectos corneales. • Regeneración celular cardiaca con láser y células madre autólogas de médula ósea en enfermedad cardiovascular. • Potencial inmunomodulador de las células madre adultas derivadas de tejido adiposo. • Células madre alogénicas de cordón umbilical para el tratamiento de la retinosis pigmentosa. • Tratamiento de EICH refractaria con infusión secuencial de células mesenquimales alogénicas expandidas in vitro. • Inmunoterapia celular con células efectoras autólogas, obtenidas de la fracción mononuclear de sangre periférica y expandidas con Interleuquina-2 (IL-2). • Inmunoterapia celular con células dendríticas autólogas derivadas de monocitos cargadas con lisado tumoral. • Linfocitos T específicos frente a citomegalovirus.

32. Proyectos de investigación relacionados

39. Gracias