El documento describe las principales funciones metabólicas del hígado, incluyendo el procesamiento y redistribución de glucosa y ácidos grasos, la modificación y detoxificación de compuestos, y el mantenimiento de la homeostasis. El hígado desempeña un papel central en el metabolismo de carbohidratos al almacenar glucosa como glucógeno, producir glucosa a partir del glucógeno o gluconeogénesis, y regular la concentración de glucosa en la sangre. También metaboliza proteínas, convirtiendo am

1. Metabolismo hepático
Introducción
Por su situación estratégica en el cuerpo el hígado es el primer órgano que recibe los nutrientes
absorbidos del tracto intestinal a través de la circulación portal y realiza una gran variedad de
funciones metabólicas de vital importancia para el mantenimiento de la homeostasis.
Entre las funciones metabólicas del hígado encontramos el procesamiento y la redistribución de la
glucosa y los ácidos grasos, principales combustibles metabólicos del cuerpo. Además posee una
maquinaria enzimática para la modificación y detoxificación de compuestos absorbidos desde el
tracto gastrointestinal. No sorprende por lo tanto que las lesiones hepáticas, agudas o crónicas
puedan alterar su capacidad biosintética y metabólica, produciendo diversos trastornos clínicos.
Cuáles son las principales funciones biosintéticas y metabólicas realizadas por el hígado? y cuáles
son las posibles implicaciones clínicas de sus alteraciones?. Estas son las preguntas que
trataremos de responder en este impreso.
FUNCIONES METABÓLICAS GENERALES DEL HÍGADO
En el hígado se producen prácticamente todas las rutas metabólicas, con raras excepciones como
la oxidación de los cuerpos cetónicos, que no es realizada por el hepatocito. De especial
importancia es el papel que cumple el hígado en el metabolismo de los compuestos nitrogenados,
especialmente las reacciones que implican interconversión de aminoácidos – hidratos de carbono,
que comprometen a las aminotransferasas, (ALT y AST séricas), dos enzimas cuyas mediciones
en sangre forman parte de las llamadas pruebas de función hepática y son buenos marcadores de
lesión o necrosis del hígado.
En el estado absortivo, el hígado capta de la sangre los aminoácidos absorbidos y por los bajos
Km que tienen las aminoacil tRNA sintetasas para los aminoácidos, repone las proteínas gastadas
en la etapa de ayuno, dejando pasar a su través la mayoría de aminoácidos. A menos que la
concentración de aminoácidos sea muy alta, el hígado no los cataboliza en grado apreciable,
especialmente los aminoácidos esenciales, debido a los altos valores de Km de muchas de las
enzimas comprometidas en su catabolismo, asegurando con esto, el suministro de aminoácidos a
todos los tejidos corporales. El exceso de aminoácidos puede ser oxidado hasta CO2, agua y
energía, o el esqueleto carbonado ser utilizado como sustrato de la lipogénesis.
En el estado de ayuno las proteínas tisulares, especialmente las musculares, son catabolizadas y
los aminoácidos liberados parcialmente metabolizados. El músculo es muy activo en el
metabolismo parcial de los aminoácidos ramificados, siendo estos aminoácidos una fuente
importante de nitrógeno y carbonos para la síntesis de alanina y glutamina, que son los
aminoácidos liberados por el músculo en mayor cantidad a la sangre, para sostener la
gluconeogénesis hepática y poder mantener de esta forma la concentración de glucosa en sangre
normal.
El metabolismo de los aminoácidos en exceso en condición absortiva, o el de los aminoácidos
procedentes de la proteolisis tisular en ayuno libera amoniaco, un producto neurotóxico que debe
ser eliminado del cuerpo, (la hiperamonemia es la marca de toda enfermedad hepática grave). El
hígado es el único órgano que contiene todas las enzimas del ciclo de la urea, merced a ello,
puede eliminar la toxicidad del amoníaco convirtiéndolo en urea, que se excreta por los riñones en
la orina.
La síntesis de urea gasta bicarbonato, además de amoníaco. El hígado trabaja conjuntamente con
el riñón, para mantener el estado ácido base del cuerpo. Así en los estados de acidosis, la
disminución de las reacciones del ciclo de la urea, le permiten al cuerpo ahorrar bicarbonato y
aumentar la síntesis hepática de glutamina. El riñón aumenta entonces la captación y metabolismo
de la glutamina para aumentar la excreción renal de ácidos y regular el pH de la sangre.

2. La bilirrubina principal producto del catabolismo del hemo, es otro de los productos de excreción
del nitrógeno, cuyas concentraciones en sangre depende del equilibrio entre la velocidad de su
síntesis en las células del S.R.E del hígado, médula y bazo y su velocidad de excreción en el
hígado a través de los canalículos y conductos biliares. Junto con la bilirrubina el hígado excreta
también al duodeno, las sales biliares sintetizadas del colesterol.
METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS.
La principal función del hígado es suministrar una fuente continua de energía para el cuerpo. Esta
función está estrictamente regulada por una serie de factores hormonales y neurales, que
permiten modificar el flujo de combustible de acuerdo a las necesidades del momento. Es así como
en condición absortiva, gran parte de los nutrientes que llegan por la circulación portal, son
metabolizados, distribuidos al resto de órganos o tejidos o almacenados como sustancias de
reservas para ser movilizados posteriormente en condición post absortiva cuando se cesa la
absorción de nutrientes desde el intestino delgado.
La regulación de la concentración de glucosa en la sangre es uno de los procesos mas
celosamente mantenidos por el cuerpo. Esta sustancia es el principal combustible del cerebro, los
eritrocitos y la médula suprarrenal. En la homeostasis de la glucosa el hígado, ocupa un papel
central por su capacidad para almacenarla como glucógeno en condición absortiva
(glucogenogenesis hepática), y para producirla a partir del glucógeno almacenado,
(Glucogenolisis), o sintetizarla por gluconeogénesis, a partir de precursores no glicídicos, en
condiciones de ayuno o ejercicio. Los sustratos para la gluconeogènesis hepática son el lactato
obtenido de la oxidación incompleta de la glucosa en las células anaerobias, los aminoácidos
glucogénicos provenientes de la proteolisis muscular, activada por cortisol, y el glicerol obtenido de
las grasas almacenadas en el tejido adiposo, previa activación mediante fosforilación de la lipasa
sensible a hormonas por acción de las hormonas hiperglicemiantes.
Mantener una concentración normal de glucosa es de vital importancia para el funcionamiento del
sistema nervioso central que la utiliza como combustible principal, aún en el ayuno de 24 horas. En
el ayuno de mas de 24 horas, el cerebro se adapta a la utilización de cuerpos cetónicos como
combustible, disminuyendo así los requerimientos de glucosa y por lo tanto la velocidad de la
gluconeogénesis hepática, hasta el punto de llegar a utilizar los cuerpos cetónicos de predominio a
la glucosa, como sucede en el ayuno prolongado de varios días, aunque sin llegar a sustituirla del
todo.
CÓMO SE METABOLIZA LA GLUCOSA EN EL HÍGADO?
Un sistema de transporte facilitado, no dependiente de insulina, GLUT 2, en la membrana
sinusoidal, permite la entrada de glucosa desde los sinusoides hepáticos o la salida de glucosa a
los sinusoides hepáticos en la condición de escasez de glucosa. El GLUT 2 tiene un Km de 60 mM,
muy por encima del valor de la concentración de glucosa que se alcanza en el estado absortivo, lo
cual determina que la concentración intrahepática de glucosa esté determinada por las
concentraciones de glucosa que circulan en sangre, la que a su vez está ligada a la actividad de
la glucocinasa, una enzima del hígado y de las células beta del páncreas. Los hepatocitos
pericentrales también contienen GLUT 1, un transportador de glucosa de bajo Km, (10 –20 mM),
presente también en el cerebro y los eritrocitos.
El mantenimiento de la homeostasis de la glucosa, resulta de las interrelaciones de varias vías del
metabolismo de la glucosa, estrictamente reguladas por múltiples señales, que previenen el
funcionamiento al mismo tiempo de vías antagónicas. La fig. 1 ilustra algunas de estas vías
metabólicas y los puntos de control que dirigen el flujo de la glucosa y otros combustibles
metabólicos. Identifíquelas y complete el esquema indicando los puntos de control.
La rápida fosforilación de la glucosa a glucosa 6 fosfato, reduce la concentración de glucosa dentro
del hepatocito, disminuyendo por lo tanto el gradiente de concentración que promueve la entrada o

3. la salida de glucosa. La glucosa 6 fosfato es importante por ser un punto de ramificación común
para : 1.La síntesis de glucógeno (glucogenogénesis), y su movilización como glucosa,
(Glucogenolisis) 2. La producción de lactato o piruvato, vía glucólisis y la generación de acetil
SCoA, un sustrato del ciclo de Krebs. 3. La vía del 6 fosfogluconato, una ruta metabólica para la
producción de poder reductor en la forma de NADPH, para la síntesis de ácidos grasos y
esteroides.
La síntesis de glucosa 6 fosfato a partir de glucosa, está catalizada por dos enzimas diferentes: La
hexocinasa una enzima de bajo Km, 0.2 mM, la cual es inhibida por el producto de la reacción que
puede fosforilar además otros monosacáridos diferentes a la glucosa, como fructosa y manosa, y
la glucocinasa, una enzima que no sufre inhibición por producto, y es exclusiva del páncreas e
hígado, con un Km de 5 – 10 mM. La actividad relativa de esta enzima es muy importante, ya que
al disminuir la concentración de glucosa libre, promueve la captación de glucosa desde los
sinusoides. La enzima es activada por insulina e inhibida por glucagón, a través de las
concentraciones intracelulares de AMPc; la literatura reporta varios casos de diabetes mellitus no
dependiente de insulina, en adultos jóvenes, asociados a mutaciones de la glucocinasa, lo cual
apoya el importante papel de la enzima en la homeostasis de la glucosa.
La actividad de la glucocinasa también es inhibida por la interacción de una proteína reguladora
que liga Fructosa 6 fosfato, para inhibir la unión de la glucosa a la glucocinasa e impedir su
Glucógeno
Fig. No. 1. Esquema de integración metabólica mostrando las principales vías metabólicas producidas en el hígado
Glucosa 1 P
Glucosa 6 P
Fructosa 6 P
Fructosa 1 - 6 Bi P
Fosfotriosas
Fosfo Enol Piruvato
Piruvato
Acetil CoA
Oxalo acetato
Citrato Acetil CoA
Malonil CoA
Acidos grasos
Triacil glicerol
6 P Gluconato
5 P Ribulosa
Oxaloacetato
Malato
Glic. P
Fructosa 2 -6 B-P
a

4. fosforilación. En presencia de altas concentraciones de Fructosa 1 fosfato la proteína inhibidora de
glucocinasa tiene baja actividad.
La conversión de glucosa 6 fosfato a glucosa libre y Pi, es catalizada por la glucosa 6 fosfatasa,
una enzima microsomal, localizada en la luz del retículo endoplásmico, por lo que la glucosa 6
fosfato debe atravesar la membrana del retículo endoplásmico y entrar al lumen para ser
desfosforilada. La ausencia de esta enzima produce la glucogenosis tipo Ia., mientras que la
deficiencia del transportador de Glucosa 6 fosfato al retículo endoplásmico produce la glucogenosis
tipo Ib. La actividad de esta enzima es alta tanto en el ayuno normal, como en el paciente
diabético produciendo un flujo neto de glucosa hacia los sinusoides hepáticos y de estos a la
circulación general.
Igualmente la glucosa 6 fosfato puede ser almacenada como glucógeno o entrar a la ruta de fosfo
pentosas para producir NADPH para la síntesis de ácidos grasos, o entrar a la vía glucolítica para
ser convertida en la reacción final de la piruvato cinasa en piruvato. La actividad de esta última
enzima determina el destino del piruvato. En presencia de glucosa e insulina altas, el piruvato
producto de la acción aumentada de la piruvato cinasa, es convertido en acetil SCoA, por la
piruvato deshidrogenasa, para usar en el ciclo de Krebs o para la síntesis de ácidos grasos y su
almacenamiento como grasa. Sin embargo en condición de ayuno, el piruvato que será obtenido
ahora de lactato o aminoácidos glucogénicos, es convertido vía fosfoenol piruvato en glucosa, por
gluconeogénesis.
El hígado también metaboliza otros azúcares como galactosa y fructosa. La principal fuente de
galactosa es la lactosa de la leche y otros derivados lácteos. Una vez hidrolizada la lactosa en
glucosa y galactosa, por la lactasa intestinal, la galactosa es fosforilada por la galactocinasa
hepática a galactosa 1 fosfato, la cual puede ser convertida en glucosa 6 fosfato y convertida bien
en glucógeno o ser oxidada a acetil CoA, vía piruvato, para ser utilizada como fuente de energía; o
ser utilizada para la síntesis de ácidos grasos.
El segundo monosacáridos mas abundante de la dieta es la fructosa, La fructosa es absorbida
desde el intestino por el GLUT 5, y convertida en fructosa 1 fosfato por acción de la Fructocinasa
hepática, la Fructosa 1 P es un activador de la Glucocinasa hepática por remover la inhibición de la
proteína inhibidora de glucocinasa. La fructosa 1 fosfato es luego desdoblada, por una aldolasa,
en dihidroxiacetona fosfato y gliceraldehido. El gliceraldehido es luego fosforilado por la
gliceraldehido cinasa, a gliceraldehido 3 fosfato, entrando las dos fosfo triosas a la vía de la
glucólisis, de forma igual a la glucosa. En este punto el metabolismo del esqueleto carbonado
depende de los requerimientos hepáticos, pudiendo ser convertida en glucógeno, o entrar a la
glucólisis para producir energía y lactato o piruvato. Dado que el metabolismo de la fructosa
soslaya el paso de control de la fosfofructocinasa I. Este azúcar es un mejor sustrato para la
lipogénesis hepática que la glucosa. La deficiencia de la fructosa 1 fosfato aldolasa hepática,
conduce a la intolerancia hereditaria a la fructosa, con el desarrollo de disfunción hepática y renal,
razón por la cual se debe eliminar de la dieta no solo la fructosa, sino también su precursor mas
importante, el disacácrido sacarosa, que contiene glucosa y fructosa.
Es frecuente encontrar Hiperglicemia en los pacientes cirróticos asociada a un aumento en las
concentraciones de insulina en sangre, lo cual se ha tratado de explicar por un aumento en la
utilización muscular de ácidos grasos, y la concomitante resistencia a la acción de la hormona,
reflejada en una disminución en la captación muscular de glucosa y en el almacenamiento de
glucógeno hepático y muscular. Otros factores que pueden contribuir a la resistencia a la insulina
en el paciente cirrótico, es la elevada concentración de citoquinas y endotoxinas, al igual que el
aumento en las concentraciones de glucagón y catecolaminas, factores estos que podrían
contribuir juntos a la aparición de un estado de resistencia a la insulina similar al que se observa en
pacientes diabéticos y obesos.
METABOLISMO DE ÁCIDOS GRASOS
La regulación de la síntesis y el transporte de los ácidos grasos a otros órganos o células, es otra
de las funciones importantes del hígado para el mantenimiento de la homeostasis calórica. La
síntesis y metabolismo de los ácidos grasos están reguladas por múltiples factores, donde el

5. hígado desempeña una función importante. En el hígado el exceso de glucosa puede ser
convertido en ácidos grasos, reesterificados y transportados como lipoproteínas en la sangre para
ser almacenados en partes distantes como el tejido adiposo para su utilización posterior.
Dadas las múltiples funciones que desempeñan los ácidos grasos en el cuerpo (componentes de
membranas, precursores de reguladores fisiológicos importantes, etc), la síntesis de ácidos grasos
en el citosol de la célula está bajo el control de la hormona insulina y la disponibilidad de acetil CoA
proveniente del piruvato obtenido de la glucosa. En situaciones de exceso de glucosa la insulina
promueve la conversión de ésta en piruvato y de éste en acetil CoA, para la síntesis de Malonil
CoA, por la acetil CoA Carboxilasa. El malonil CoA es la molécula donadora de carbonos para la
síntesis del esqueleto carbonado de los ácidos grasos, catalizada por la sintetasa de ácidos
grasos. Tanto la acetil CoA Carboxilasa, como la sintetasa de ácidos grasos son enzimas activadas
por insulina, en condición absortiva. En condiciones contrarias como el ayuno, el aumento en la
relación glucagón/insulina, promueve la movilización de la grasa de reserva (lipólisis), con el
consiguiente aumento de los ácidos grasos circulantes para su utilización como combustibles
metabólico por diferentes órganos, incluido el hígado. El uso de los ácidos grasos como
combustible requiere su conversión en Acetil CoA, FADH2 y NADH, por el proceso de beta
oxidación. El FADH2 y el NADH, son sustratos de la cadena respiratoria, mientras que el Acetil
CoA, puede entrar al ciclo de Krebs o ser convertido en cuerpos cetònicos.
Ligado a la síntesis y a la beta oxidación de los ácidos grasos está la necesidad de regular el flujo
de intermediarios entre los diferentes compartimentos donde se producen estos procesos. Es así
como la regulación de los productos que son transportados a la mitocondria para su oxidación, o de
los precursores que son generados dentro de la mitocondria y deben ser utilizados para la síntesis
de ácidos grasos en el citosol, provee un fino sistema de control para prevenir los llamados ciclos
fútiles de síntesis y degradación que conducirían al desperdicio celular de la energía.
Además de la beta oxidación los ácidos grasos pueden ser oxidados por los peroxisomas, un
mecanismo que permite oxidar ácidos grasos de 10 – 24 carbonos. La beta oxidación peroxisomal
de ácidos grasos de cadena larga, produce acetil CoA, pero transfiere los equivalentes de
reducción en la forma de FADH2 al oxígeno molecular con la producción de peróxido de hidrógeno,
una sustancia que en presencia de metales de transición como el Fe+2
puede generar radicales
libres y producir peroxidación de los lípidos de membranas. El NADH producido en la segunda
oxido-reducción debe ser removido de los peroxisomas, a diferencia del NADH producido en la
mitocondria que puede ser transferido a la cadena respiratoria para la producción de energía. No
se conoce la función fisiológica de la peroxidación lisosomal, pero se sabe que este sistema puede
ser inducido por drogas hipolipidémicas como el clofibrate. Dado que la peroxidación lisosomal
produce menos ATP, que la beta oxidación mitocondrial, se infiere que la activación de este
sistema puede conducir a una disminución del contenido de lípidos y a la reducción del peso
corporal. Igualmente esta vía al producir peróxido de hidrógeno, suministra un mecanismo que
actuando conjuntamente con la catalasa permite la oxidación de otras sustancias como el etanol.
En pacientes alcohólicos crónicos, hay un incremento en la síntesis de ácidos grasos, con
esteatosis grasa, predominantemente macrovesicular, con una distribución pericentral
característica, como resultado del metabolismo del etanol. El metabolismo del etanol, por la alcohol
deshidrogenasa y la acetaldehído deshidrogenasa genera acetil CoA y 2 NADH. Estas reacciones
producen una alteración del estado redox de la célula a favor del NADH sobre el NAD, con lo que
se produce una inhibición de la gluconeogénesis, al favorecer la conversión de las fosfotriosas en
glicerolfosfato para la reesterificación de los ácidos grasos sintetizados a partir del acetil CoA
obtenido del etanol. El exceso de NADH obtenido del etanol, hace innecesaria la beta oxidación de
los ácidos grasos, lo cual puede conducir a su acumulación y al aumento de su reesterificación,
como grasa; esto aunado a un déficit de VLDL, por la inadecuada ingesta de proteínas, pude
conducir a la formación de un hígado graso.
El papel del hígado en la movilización sanguínea de los lípidos a los tejidos periféricos y su
influencia en el metabolismo de los lípidos del organismo es bien reconocido. En las enfermedades

6. hepáticas crónicas se pueden presentar un gran número de alteraciones en las lipoproteínas del
suero sanguíneo, como síntesis o aclaración hepática de lipoproteínas disminuidas y regurgitación
del contenido biliar. La anormalidad lipídica mas frecuente en la enfermedad hepática crónica es la
hipertrigliceridemina. En pacientes cirróticos se ha observado una disminución de LDL, HDL y
colesterol total. Los desórdenes colestáticos se acompañan de dislipoproteinemias. Las
concentraciones de lípidos y colesterol total están frecuentemente elevados en estos pacientes y
pueden estar asociados a la aparición de xantomas en condiciones prolongadas de daño hepático,
tales como la cirrosis biliar primaria. También se pueden encontrar elevadas las concentraciones
de triglicéridos. El perfil lipoproteico de estas personas muestra la presencia de tres tipos de
lipoproteínas: La lipoproteína beta 2 rica en triglicéridos, también conocida como lipoproteína Y, la
lipoproteína X y la LDL normal. Algunos autores sugieren que estas dislipoproteinemias en la
enfermedad hepática crónica. resultan de la actividad disminuida de la LCAT, por síntesis hepática
disminuida. Alternativamente esta actividad disminuida puede ser el resultado de una disminución
en las concentraciones de apo C II, o de la liberación de éster colesterol hidrolasa del hígado
dañado.
SÍNTESIS HEPÁTICA DE PROTEÍNAS
El hígado es el principal sitio para la síntesis de algunas proteínas de transporte como la albúmina,
inhibidores proteásicos y de algunas proteínas de la coagulación. Se pueden encontrar por lo tanto
alteraciones en las concentraciones de estas proteínas en el suero sanguíneo, causadas por
insuficiencia hepática, mutaciones genéticas en proteínas específicas o por enfermedades
hepáticas específicas, como la disminución de la proteína ceruloplasmina en la enfermedad e
Wilson.
Las proteínas de fase aguda, son un grupo de proteínas que juegan un papel importante en la
defensa del organismo frente a infecciones o traumas severos. Entre estas proteínas están el
fibrinógeno, la proteína C reactiva, la haptoglobina y proteínas con actividad antiproteásica, las
cuales protegen las células normales del daño de las proteasas liberadas de los tejidos
necrosados. El hígado es el principal sitio para la síntesis de estos reactantes de fase aguda, en
respuesta a mediadores como la interleuquina 6, el factor de necrosis tumoral alfa, los
glucocorticoides y el interferón gamma, los cuales activan la transcripción de los genes que
codifican la síntesis de la proteínas de fase aguda.
El hígado sintetiza también algunos de los factores de la coagulación como el factor
II(protrombina), el factor VII, el factor IX y el factor X, como también la proteína C y la proteína S,
las cuales actúan para inactivar las formas activas del factor VIII y los complejos del factor V. Estos
factores sufren una gamma carboxilación de residuos específicos de ácido glutámico dependientes
de la vitamina K, necesarios para la unión de cationes divalentes como el ión calcio y su posterior
unión a fosfolípidos o a la membrana plasmática, requeridos para su activación, ya que estas
proteínas son secretadas al suero sanguíneo como zimógenos y deben ser activadas a serín
proteasas para funcionar en la cascada de la coagulación.
Las enfermedades hepáticas crónicas, normalmente están asociadas con trastornos de la
coagulación como resultado de la síntesis disminuida de estos factores de la coagulación y
trastornos de la función del sistema retículo endotelial. Igualmente en pacientes con síndromes
colestáticos de larga duración se pueden presentar deficiencias de vitamina K , como resultado de
la malabsorción de las vitaminas liposolubles.
El laboratorio clínico dispone de una gran número de pruebas para la exploración bioquímica de las
enfermedades hepáticas. En el impreso sobre bilirrubina se bosquejan los principales trastornos del
metabolismo hepático de la bilirrubina. Otras enfermedades metabólicas hereditarias que
comprometen el hígado son la sobrecarga de hierro y la hemocromatosis genética. La
hemocromatosis se refiere a la deposición excesiva de hierro, que conduce a un daño tisular,
particularmente en el hígado, el páncreas y el corazón. La hemosiderosis implica una sobrecarga
de hierro sin daño tisular. La causa de la hemocromatosis primaria es una trastorno en la

7. regulación de la captación intestinal del hierro, mientras que la hemocromatosis secundaria, puede
ser el resultado de transfusiones masivas o de alcoholismo crónico
Bibliografía
Bioquímica Clínica. J.M. Gonzales de Buitrago y otros. McGraw – Hill. Madrid 2000
Gastrointestinal and liver disease. 7a ed- tomo 2 Saunders. 2002