Este estudio evaluó los efectos del control intensivo versus estándar de la glucosa en pacientes veteranos con diabetes tipo 2. 1791 pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir terapia intensiva (nivel de HbA1c objetivo <6.9%) o estándar (nivel objetivo <8.4%). Aunque el control intensivo logró una mejora significativa en los niveles de glucosa, no hubo diferencias significativas en los eventos cardiovasculares primarios o la mortalidad entre los grupos. Sin embargo, hubo más episodios de hipogluce
Definicíon de prevalencia.
Definicíon y formula de prevalencia puntual con unos ejemplos.
Definicíon y formula de prevalencia de periodo con unos ejemplos.
Factores Que Inflyuen Sobre La Tasa De Prevalencia.
Definición de incidencia.
Definición y formula de incidencia acumulada con unos ejemplos.
Definición y formula de densidad de incidencia con unos ejemplos.
Definicíon de prevalencia.
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Definición y formula de densidad de incidencia con unos ejemplos.
Pioglitazona y riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con DM2Alejandro Paredes C.
Análisis del paper publicado por Lincoff y cols en septiembre del 2007 en JAMA relacionado a Pioglitazona y riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con DM2
Se hace una revision de los principales Mega Estudios que enfocan el Tratamiento y su repercusion en el comportamiento de la Enfermedad Cardiovascular en la Diabetes tipo 2
Reduciendo eventos cardiovasculares en pacientes con DM2: nuevas evidencias
23/06/16 18:00h Casa del Corazón, Madrid
http://ecvdm2.secardiologia.es
#ECVDM2
Impacto de estos resultados en los pacientes diabéticos en Prevención Primaria
Dr. Juan Carlos Obaya Rebollar, Médico de Familia. Centro de Salud de Alcobendas (Madrid)
@jcobaya69
ROMPECABEZAS DE ECUACIONES DE PRIMER GRADO OLIMPIADA DE PARÍS 2024. Por JAVIE...JAVIER SOLIS NOYOLA
El Mtro. JAVIER SOLIS NOYOLA crea y desarrolla el “ROMPECABEZAS DE ECUACIONES DE 1ER. GRADO OLIMPIADA DE PARÍS 2024”. Esta actividad de aprendizaje propone retos de cálculo algebraico mediante ecuaciones de 1er. grado, y viso-espacialidad, lo cual dará la oportunidad de formar un rompecabezas. La intención didáctica de esta actividad de aprendizaje es, promover los pensamientos lógicos (convergente) y creativo (divergente o lateral), mediante modelos mentales de: atención, memoria, imaginación, percepción (Geométrica y conceptual), perspicacia, inferencia, viso-espacialidad. Esta actividad de aprendizaje es de enfoques lúdico y transversal, ya que integra diversas áreas del conocimiento, entre ellas: matemático, artístico, lenguaje, historia, y las neurociencias.
1. UNIVERSIDAD PARTICULAR ANTENOR ORREGO
ESCUELA DE POSTGRADO
DOCTORADO EN INVESTIGACIÓN CLÍNICA Y TRASLACIONAL
INVESTIGACIÓN CLÍNICA I
ANÁLISIS CRÍTICO DEL ESTUDIO:
“Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes”
DOCENTE:
Dr. FABÍAN FIESTAS SALDARRIAGA
DOCTORANDOS:
Mariano Wenceslao Ortiz Pizarro
Ruth Elizabeth Castillo Díaz
Gladys Huallparimachi Quispe
Trujillo – Perú
2019
2. 1. INTRODUCCIÓN
La diabetes mellitus tipo 2 es una pandemia en constante crecimiento y se ha convertido
en una de las mayores causas de morbilidad y mortalidad.1
En el Perú, la prevalencia en el año 2005 según el estudio ENINBSC2
fue 5,1% y subió en
el estudio PERUDIAB3
a 7,0% en el 2012. El estudio FRENT4
también reportó un 3,9% de
prevalencia en el 2006, y en el 2012 el estudio CRONICAS5
informó un 5,5%. De igual
forma, se ha informado que es la sexta causa de carga de enfermedad en el país y la
primera en personas de 45 a 59 años de edad,6
calculándose un gasto sanitario medio de
US$ 523 por persona.7
La creciente prevalencia de la diabetes tipo 2 impulsó la búsqueda de nuevos enfoques de
tratamiento frente a la hiperglucemia, con el fin de reducir y mantener las concentraciones
de glucosa dentro a los valores normales por tanto tiempo como sea posible después del
diagnóstico. Algunas terapias fueron infructuosas debido a efectos adversos o nula eficacia
terapéutica, mientras otras han sido bien aceptadas y utilizadas en todo el mundo.8
El
control intensivo de la glicemia ha sido sugerido como una posible modalidad de terapia
con el propósito de prevenir los eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes
miellitus tipo 2.9,10
La presente monografía tiene como objetivo evaluar la calidad de evidencia que aporta el
artículo científico: “Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2
Diabetes” (doi: 10.1056/NEJMoa0808431).
3. 2. DESCRIPCIÓN DEL OBJETIVO Y DE LA METODOLOGÍA DEL ESTUDIO
a. OBJETIVO:
El objetivo principal del ensayo clínico fue comparar los efectos del control intenso y
estándar de la glucosa sobre los eventos cardiovasculares.
b. METODOLOGÍA DE ESTUDIO:
El diseño del estudio es un ensayo de tipo abierto dirigido a pacientes veteranos con
diabetes tipo 2 mal controlada.
El criterio de inclusión incluyó una respuesta inadecuada a dosis máximas de un agente
oral o a la terapia de insulina. Los criterios de exclusión incluyeron un nivel de hemoglobina
glucosilada de menos del 7.5%, la ocurrencia de un evento cardiovascular durante los 6
meses anteriores, insuficiencia cardíaca congestiva avanzada, angina grave, esperanza de
vida menor a 7 años, un IMC mayor a 40, un nivel de creatinina sérica mayor a 1.6 mg/dl
y un nivel de alanina-aminotransferasa mayor a 3 veces el límite superior del rango normal.
El estudio fue patrocinado por el Programa de Estudios Cooperativos de Asuntos de
Veteranos. Los medicamentos y el apoyo financiero fueron proporcionado por Sanofi-
Aventis, GlaxoSmithKline, Novo Nordisk, Roche, Kos Pharmaceuticals y Amylin. Se declara
que las empresas en mención, no tuvieron injerencia en el diseño, resultados y preparación
del manuscrito. El protocolo fue aprobado por los comités de ética de cada institución y
hubo un comité permanente independiente encargado de la supervisión de los resultados y
la seguridad de los pacientes.
Se asignó aleatoriamente 1791 veteranos militares con diabetes tipo 2 (edad media 60,4
años), quienes tenían una respuesta sub-óptima al tratamiento estándar o intensivo de la
glucosa. Otros factores de riesgo cardiovascular fueron tratados de manera uniforme en
ambos grupos. El promedio de años desde el diagnóstico de la diabetes fue de 11,5, y el
40% de los pacientes ya había tenido un evento cardiovascular.
El objetivo en el grupo de terapia intensiva fue una reducción absoluta de 1.5 puntos
porcentuales en el nivel de hemoglobina glucosilada, en comparación con el grupo de
4. terapia estándar. La medida de resultado primario fue el tiempo desde la aleatorización a la
primera aparición de un evento cardiovascular importante: infarto de miocardio, accidente
cerebrovascular, muerte por causas cardiovasculares, insuficiencia cardíaca congestiva, la
cirugía para la enfermedad vascular, enfermedad coronaria inoperable y amputaciones por
gangrena isquémica. Los resultados cardiovasculares secundarios incluyeron: angina
nueva o que empeora, nuevo ataque de isquemia transitoria, nueva claudicación
intermitente, nueva isquemia crítica de las extremidades y muerte por cualquier causa
El tamaño de la muestra planificada de 1700 pacientes proporcionó un poder del 86% para
detectar una diferencia relativa del 21% en la tasa del resultado cardiovascular primario
(40.0% en el grupo de terapia estándar vs. 31.6% en el grupo de terapia intensiva).
Suponiendo que no hay diferencia hasta el tercer año, con 2 años de datos acumulados, 5
años de seguimiento, una tasa de deserción del 5%, un alfa de 0,05 a dos colas y ajustado
para siete análisis interinos mediante el uso del método de O'Brien-Fleming. El número
esperado de los eventos fue de 684. La tasa de eventos del 40% en el grupo de terapia
estándar se deriva de los resultados de un ensayo previo.
Se generaron curvas de supervivencia de Kaplan-Meier mediante el método de producto
límite. Las diferencias intergrupales se evaluaron con el uso de la prueba Log Rank. El
modelo de riesgos proporcionales de Cox fue utilizado para calcular estimaciones de RR e
IC al 95% para los dos grupos de estudio. La heterogeneidad de los efectos del tratamiento
en subgrupos pre-especificados se evaluó incluyendo términos de interacción en los
modelos de Cox.
Todos los valores de p reportados son a dos colas y no han sido ajustados para
comparaciones múltiples. Debido a los análisis interinos, el valor crítico para la significación
estadística del resultado primario fue 0.0357.
5. 3. RESULTADOS
Desde el 1 de diciembre de 2000 hasta el 30 de mayo de 2003, un total de 1791 pacientes
fueron incluidos en el estudio, y el seguimiento finalizó el 30 de mayo de 2008. Las
principales razones para la exclusión fueron que los pacientes tenían niveles bajos de
hemoglobina glucosilada (34% de los pacientes), no estaban recibiendo la dosis máxima
de un medicamento antidiabético oral o insulina (16%), no querían participar (12%) o tenían
un alto nivel de creatinina sérica (Ver Fig. 1).
Fig.1. Reclutamiento y resultados (*)
(*) Tomado de: Duckworth W, et al.: VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in
veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009; 360: 129–9.
6. No se observaron diferencias significativas en los factores de riesgo al inicio del estudio o
en el seguimiento entre los dos grupos. El peso y el IMC fueron significativamente más altos
en el grupo de terapia intensiva después del tratamiento (Ver Fig. 2).
Fig.2. Características basales de los pacientes y seguimiento (*)
(*) Tomado de: Duckworth W, et al.: VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in
veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009; 360: 129–9.
7. A los 3 meses, los niveles medios de hemoglobina glucosilada habían disminuido en ambos
grupos y se habían estabilizado a los 6 meses, con un nivel del 8,4% en el grupo de terapia
estándar y del 6,9% en el grupo de terapia intensiva. Este resultado logró el objetivo pre-
especificado de una diferencia absoluta entre grupos de 1.5 puntos porcentuales (Ver Fig.
3).
Fig.3. Cambios en los niveles de hemoglobina glicosilada mediana desde el inicio hasta los
78 meses (*)
(*) Tomado de: Duckworth W, et al.: VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in
veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009; 360: 129–9.
No se observó ningún beneficio significativo en el tiempo hasta la primera aparición
de un evento cardiovascular en el grupo de terapia intensiva (HR: 0.88; IC 95%:
0.74 -1.05; P = 0.14). No hubo evidencia de que el efecto del tratamiento tenga una
variación según el estado de la insulina al inicio del estudio o la aparición de un
evento cardiovascular (P = 0.37 y P = 0.92, respectivamente). (Ver Fig. 4).
8. Fig.4. Resultado primario (*)
(*) Tomado de: Duckworth W, et al.: VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in
veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009; 360: 129–9.
No hubo diferencia significativa en el tiempo transcurrido hasta la muerte por causas
cardiovasculares (P = 0.26). No se observaron diferencias significativas en la tasa de
muertes por causas cardiovasculares en los dos grupos. En el grupo de terapia intensiva,
el número de muertes súbitas fue casi tres veces el número en el grupo de terapia estándar
(P = 0.08). (Ver Fig. 5).
Fig.5. Muerte por causas cardiovasculares (*)
9. (*) Tomado de: Duckworth W, et al.: VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in
veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009; 360: 129–9.
Hubo 95 muertes por cualquier causa en el grupo de tratamiento estándar y 102 en el grupo
de tratamiento intensivo (HR: 1.07; IC 95%: 0.81 – 1.42; P = 0.62). (Ver Fig. 6).
Fig.6. Muerte por cualquier causa (*)
(*) Tomado de: Duckworth W, et al.: VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in
veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009; 360: 129–9
El evento adverso más común fue la hipoglucemia, con significativamente más episodios
en el grupo de terapia intensiva que en el grupo de terapia estándar en todas las categorías
(P <0.001). (Ver Fig.7).
10. Fig.7. Episodios Hipoglicemicos (*)
(*) Tomado de: Duckworth W, et al.: VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in
veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009; 360: 129–9
No hubo diferencias significativas entre los dos grupos de estudio en el número de nuevos
procedimientos oculares. No hubo evidencias de diferencia significativa en la progresión a
retinopatía diabética proliferativa o en la progresión a edema macular clínicamente
importante. Hubo una tendencia no significativa hacia un efecto beneficioso en el grupo de
terapia intensiva con respecto a la retinopatía diabética.
El GFR disminuyó a 76 ml/minuto para el año 6 (P <0.001) sin diferencias entre los dos
grupos de estudio (P = 0.36). Los cambios renales graves no se vieron afectados por el
tratamiento (P = 0.35). Cualquier empeoramiento de la excreción de albúmina fue mayor en
el grupo de terapia estándar (P = 0.01). La progresión a macroalbuminuria también fue
significativa (P = 0.04).
No hubo evidencias de un aumento significativo en la neuropatía autonómica (P = 0.07) en
el grupo de terapia intensiva (Ver Fig. 8).
11. Fig.8. Resultados microvasculares (*)
(*) Tomado de: Duckworth W, et al.: VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in
veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009; 360: 129–9
12. 4. ANÁLISIS CRITICO
La calidad global de un estudio de investigación clínica es un concepto o constructo
complejo cuya definición incluye diferentes elementos. Para la presente monografía, el
análisis se realizará mediante una herramienta para evaluar el riesgo de sesgo de los
ensayos clínicos aleatorizados brindada por La Colaboración Cochrane, además de una
herramienta propuesta por el CASPe (Critical Appraisal Skills Programme Español) que
facilita una serie de preguntas para la lectura crítica de ensayos clínicos.
A. Evaluación de riesgo de sesgo.
Tabla 1. Tabla unificada de sesgos tipo Colaboración Cochrane.11
Item Descripción Apoyo para la
valoración:
Observaciones que
fundamentan la
evaluación.
Evaluación del
riesgo de sesgo
(Alto riesgo, Bajo
riesgo, Riesgo poco
claro)
Sesgo de selección
Generación de la
secuencia de
aleatorización
Los pacientes fueron asignados al azar con el uso de
un diseño de bloque permutado con un tamaño de
bloque de seis y estratificado según el sitio del
estudio, la anterior ocurrencia de un evento
macrovasculares y actual del uso de insulina.
Probablemente
realizada
Bajo riesgo
Ocultación de la
asignación
La aleatorización códigos fueron generados por el
estudio de bioestadística en el Hines Estudios
Cooperativos Centro de Coordinación del Programa.
Los sitios de estudio no tienen acceso a los códigos.
No describe con
detalle suficiente
Riesgo poco claro
Sesgo de realización
Cegamiento de los
participantes y del
personal
El diseño del estudio es abierto dirigidos a pacientes
con diabetes tipo 2 mal controlada que han sido
reportado previamente. El diseño del estudio
condiciona el ciego a todo nivel.
Probablemente no
realizada
Alto riesgo
Sesgo de detección
Cegamiento de los
evaluadores
Los resultados estaban adjudicados por un comité
que no estaba al tanto de las tareas de las
asignaciones a los grupos. El diseño del estudio
condiciona el ciego a todo nivel.
Probablemente no
realizada
Alto riesgo
Cegamiento de los
evaluadores del
resultado
Los resultados estaban adjudicados por un comité
que no estaba al tanto de las tareas de las
asignaciones a los grupos. El diseño del estudio
condiciona el ciego a todo nivel.
Probablemente no
realizada
Alto riesgo
Sesgo de desgaste
Manejo de los datos de
resultado incompletos
Desde el 1 de diciembre de 2000 hasta el 30 de mayo
de 2003, un total de 1791 pacientes fueron incluidos
en el estudio, y el seguimiento finalizó el 30 de mayo
de 2008, con 1532 pacientes. Las principales razones
para la exclusión son descritas para ambos grupos y
aparentemente son las mismas. Todos los análisis
fueron basados en el principio de intención de tratar.
El análisis de supervivencia comparó el tiempo desde
la aleatorización a la aparición del primer resultado
primario.
Probablemente
realizada
Bajo riesgo
Sesgo de notificación
Notificación selectiva
de resultados
Los objetivos primarios y secundarios del protocolo
aprobado frente al artículo publicado coinciden. Sí se
reportó la falta de efecto significativo del tratamiento
experimental.
Probablemente
realizada
Bajo riesgo
Otros sesgos
13. Sesgo de selección Los pacientes eran predominantemente hombres y la
extrapolación de los resultados a mujeres es poco
viable.
Probablemente no
realizada
Alto riesgo
Sesgo de
procedimientos
Se han producido cambios en los agentes
terapéuticos desde el diseño del protocolo según
requerimiento.
Probablemente no
realizada
Alto riesgo
Sesgo de confusión Según la evidencia teórica existe un número mayor
de factores confusores que no fueron examinados o
controlados, que pudieron tener un impacto en los
niveles de HDL-colesterol, aumento de peso, la
presión arterial sistólica y en el beneficio del control
intensivo de la glucosa.
Probablemente no
realizada
Alto riesgo
B. Evaluación mediante plantilla CASPe
- Valoración de la validez interna
1. ¿Se orienta el ensayo a una pregunta claramente definida? Una pregunta debe
definirse en términos de:(P) la población de estudio. (I) la intervención realizada. (O)
"Outcomes" los resultados considerados.
Sí: “Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes”
2. ¿Fue aleatoria la asignación de los pacientes a los tratamientos?
Sí: Los pacientes fueron asignados al azar con el uso de un diseño de bloque permutado
con un tamaño de bloque de seis y estratificado.
¿Se mantuvo oculta la secuencia de aleatorización?
No: Poco probable, aunque se especifica la existencia de un comité independiente, no
brinda detalles de los mecanismos que garantizaron el mismo. El mismo diseño abierto
condiciona el ciego.
3. ¿Fueron adecuadamente considerados hasta el final del estudio todos los
pacientes que entraron en él? ¿El seguimiento fue completo? ¿Se interrumpió
precozmente el estudio? ¿Se analizaron los pacientes en el grupo al que fueron
aleatoriamente asignados?
14. Sí: El artículo incluye el flujograma de los pacientes desde el inicio hasta el final del estudio,
existen coincidencias entre los resultados primarios y secundarios especificados en el
protocolo y en el artículo. Se manifiesta que los análisis fueron bajo el enfoque de intención
a tratar. No se interrumpió el estudio y el número de participantes se conservó
razonablemente.
4. ¿Se mantuvieron ciegos al tratamiento los pacientes, los clínicos y el personal del
estudio? Los pacientes. Los clínicos. El personal del estudio.
No: Poco probable, aunque se especifica la existencia de un comité independiente, no
brinda detalles de los mecanismos que garantizaron el mismo. El mismo diseño abierto
condiciona el ciego a todo nivel.
5. ¿Fueron similares los grupos al comienzo del ensayo? En términos de otros
factores que pudieran tener efecto sobre el resultado: edad, sexo, etc.
Si: Se evaluaron que las condiciones iniciales para ambos grupos fueran las mismas. Sin
embargo, una limitación mayor fue el numero predominantemente de hombres frente a las
mujeres, la cual no se especifica en el ensayo.
6. ¿Al margen de la intervención en estudio, los grupos fueron tratados de igual
modo?
No: Ambos grupos fueron tratados con iguales fármacos dentro de lo posible según los
autores. Sin embargo, se reconoce que pudo no haber sido suficiente los esfuerzos y se
especifica como una limitante.
- Valoración de la importancia de los resultados
7. ¿Es muy grande el efecto del tratamiento? ¿Qué resultados se midieron?
No: No se observó ningún beneficio significativo en el tiempo hasta la primera aparición de
un evento cardiovascular en el grupo de terapia intensiva.
15. 8. ¿Cuál es la precisión de este efecto? ¿Cuáles son sus intervalos de confianza?
HR: 0.88; IC 95%: 0.74 -1.05; P = 0.14
- Valoración de su aplicabilidad
9. ¿Pueden aplicarse estos resultados en tu medio o población local? ¿Crees que los
pacientes incluidos en el ensayo son suficientemente parecidos a tus pacientes?
No. La condiciones socio-culturales, de atención, características étnicas y otras variables
pueden variar considerablemente.
10 ¿Se tuvieron en cuenta todos los resultados de importancia clínica? En caso
negativo, ¿en qué afecta eso a la decisión a tomar?
Sí. Los resultados primarios que se postularon pueden tener un impacto clínico significativo
para el paciente.
11 ¿Los beneficios a obtener justifican los riesgos y los costes? Es improbable que
pueda deducirse del ensayo pero, ¿qué piensas tú al respecto?
Se considera que sí, puesto que los pacientes tratados tenían el diagnostico de diabetes
mellitus tipo 2 y el brazo comparador era un grupo con el tratamiento estándar, no placebo.
A pesar de aceptar la hipótesis nula, el ensayo abre la posibilidad de seguir investigando
en otras poblaciones, con un mejor diseño de control se segos.
5. CONCLUSIONES
-La principal debilidad para la validez interna es la falta de ciego debido al diseño del
estudio.
-Una de las principales virtudes del ensayo es el análisis con intención a tratar.
-Uno de las principales limitantes es la falta de uniformización total con respecto a la
medicación durante el estudio y un mayor control de las variables confusoras.
-Existe serias limitaciones para la validez externa, debido a las características específicas
de los participantes, incluyendo el desbalance en el sexo.
16. 6. BIBLIOGRAFÍA
1. Rodríguez-Gutiérrez R, Montori VM. Glycemic Control for Patients With Type 2 Diabetes
Mellitus: Our Evolving Faith in the Face of Evidence. Circ Cardiovasc Qual Outcomes.
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et al. Development and Validation of a Simple Risk Score for Undiagnosed Type 2
Diabetes in a Resource-Constrained Setting. J Diabetes Res. 2016; 2016:8790235.
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impaired fasting glucose in Peru: report from PERUDIAB, a national urban population-
based longitudinal study. BMJ Open Diabetes Res Care. 2015;3(1): e000110
4. Revilla L, Lopez T, Sanchez S, Yasuda M, Sanjines G. Prevalencia de hipertensión
arterial y diabetes en habitantes de Lima y Callao, Perú. Rev Peru Med Exp Salud
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5. Bernabe-Ortiz A, Carrillo-Larco RM, Gilman RH, Checkley W, Smeeth L, Miranda JJ, et
al. Contribution of modifiable risk factors for hypertension and type-2 diabetes in Peruvian
resource-limited settings. J Epidemiol Community Health. 2016;70(1):49-55.
6. Valdez W, Miranda J. Carga de enfermedad en el Perú - Estimación de los años de vidas
saludables perdidos 2012 [Internet]. Lima: Mirza editores e Impresiones SAC; 2014 [Citado
8 Jul 2019]. Disponible en:
https://www.dge.gob.pe/portal/docs/tools/Cargaenfermedad2012.pdf
7. Federación Internacional de Diabetes. Atlas de la Diabetes de la FID [Internet]. 7ma.
Edición. Bruselas; 2015 [Citado 8 Jul 2019]. Disponible en:
https://www.fundaciondiabetes.org/upload/publicaciones_ficheros/95/IDF_Atlas_2015_SP
_WEB_oct2016.pdf
8. Kahn SE, Cooper ME, Del Prato S. Pathophysiology and treatment of type 2 diabetes:
perspectives on the past, present, and future. Lancet 383. 2014; 1068–1083.
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treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in
insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993; 329:977-986.
10. Sardar P, Udell JA, Chatterjee S, Bansilal S, Mukherjee D, Farkouh ME. Effect of
Intensive Versus Standard Blood Glucose Control in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus
in Different Regions of the World: Systematic Review and Meta-analysis of Randomized
Controlled Trials. J Am Heart Assoc. 2015;5;4(5).
17. 11. Alarcon Palacios M, Ojeda Gomez RC, Huaricancha T, Lucy I, Cajachagua Hilario K.
Análisis crítico de ensayos clínicos aleatorizados: Riesgo de sesgo. Revista Estomatológica
Herediana 2015;25(4):304-308.
12. Programa de lectura crítica CASP-españa. 11 preguntas para dar sentido a un ensayo
clínico. [en línea] <http://www.redcaspe.org/herramientas/lectura/11ensayo.pdf> [Consulta:
23 julio 2019].