Inhibidores de dipeptidil dipeptidasa IV - seguridad Cardio Vascular.

Revisión clínica y académica.
Facultad de Salud–Departamento- Posgrado – Medicina Familiar.
JHAN SEBASTIAN SAAVEDRA TORRES.
Universidad Javeriana – Cali. Colombia.
Fecha de Realización: 10-12-2023
Inhibidores de dipeptidil dipeptidasa IV

Preocupaciones sobre la seguridad Cardio Vascular

Tras las muy publicitadas preocupaciones sobre la seguridad Cardio Vascular de la
rosiglitazona, la FDA ordenó que todos los nuevos medicamentos para la diabetes
realicen estudios que demuestren la seguridad Cardio Vascular .
El límite superior del IC del 95% para el HR tenía que ser <1,8 para los estudios previos a
la comercialización y <1,3 para los estudios posteriores a la comercialización.
Regier, E. E., Venkat, M. V., & Close, K. L. (2016). More Than 7 Years of Hindsight: Revisiting the FDA's 2008 Guidance on
Cardiovascular Outcomes Trials for Type 2 Diabetes Medications. Clinical diabetes : a publication of the American Diabetes
Association, 34(4), 173–180. https://doi.org/10.2337/cd16-0005

ESTUDIO FUE DISEÑADO PARA EVALUAR:
SAVOR-TIMI 53
El ensayo Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with
Diabetes Mellitus (SAVOR)–Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 53 fue
diseñado para evaluar la seguridad y eficacia de la saxagliptina con respecto a los
resultados cardiovasculares en pacientes con diabetes mellitus que están en riesgo de
eventos cardiovasculares.
POBLACIÓN DE ESTUDIO MÉTODOS PAÍSES
Los pacientes elegibles tenían
antecedentes de diabetes mellitus tipo 2
documentada, un nivel de hemoglobina
glucosilada de 6,5% a 12,0% y
antecedentes de enfermedad
cardiovascular establecida o múltiples
factores de riesgo de enfermedad
vascular.
SAVOR-TIMI 53 fue un ensayo de fase 4
multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y
controlado con placebo.
Realizamos el ensayo en 788 sitios en 26
países
Revisión clínica y académica. Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus- October 3, 2013- N Engl J Med
2013; 369:1317-1326- DOI: 10.1056/NEJMoa1307684

CARACTERÍSTICAS DE POBLACIONES POBLACIONES DE PACIENTES
-DM2
-Edad ≥40 años, y
-HbA 1c documentada ≥6,5% en los 6 meses anteriores.
-Alto riesgo de un evento CV con enfermedad CV establecida o múltiples
factores de riesgo
- Debe tener ≥55 años (hombre) o ≥60 años (mujer)
- Dislipidemia, hipertensión o fumador actual
• Número de inscritos: 16,492
• Duración del seguimiento hasta: 2 años
• Edad media del paciente: 65,1 años
• Porcentaje de mujeres: 33%
Se aleatorizó a un total de 16.492 pacientes, 8.280 a
saxagliptina y 8.212 a placebo. Las características iniciales
fueron bastante similares entre los dos brazos.
CRITERIO DE VALORACIÓN PRINCIPAL FÁRMACO
El criterio de valoración principal es la combinación de muerte CV, infarto
de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular isquémico no mortal.
Saxagliptina o placebo y se siguieron durante una mediana
de 2,1 años.
SAVOR-TIMI 53
2013; 369:1317-1326- DOI: 10.1056/NEJMoa1307684

OBJETIVO PRIMARIO OBJETIVOS SECUNDARIOS:
Combinado de muerte CV/IM no mortal/accidente cerebrovascular
no mortal
Muerte CV/IM/ictus/angina inestable/revascularización
coronaria/insuficiencia cardíaca
RESULTADO NO.1 RESULTADO NO.2
Los resultados del ensayo SAVOR-TIMI 53 indican que la
saxagliptina, un inhibidor de la DPP-4, no se asocia con un exceso de
eventos CV en comparación con el placebo en pacientes con DM2 y
enfermedad CV establecida o factores de riesgo
Más pacientes en el grupo de saxagliptina que en el grupo de
placebo fueron hospitalizados por insuficiencia cardíaca
(3,5% frente a 2,8%, según estimaciones de Kaplan-Meier a 2
años; índice de riesgo, 1,27; IC del 95%, 1,07 a 1,51; P = 0,007
).
SAVOR-TIMI 53
2013; 369:1317-1326- DOI: 10.1056/NEJMoa1307684

ESTUDIO HALLAZGOS No.1
SAVOR-TIMI 53
En consecuencia, hubo una disminución del 23 % en la intensificación de los
medicamentos antihiperglucemiantes con saxagliptina en comparación con el
control (p < 0,001), y una disminución del 30 % en el inicio de la terapia con
insulina durante más de 3 meses con saxagliptina en comparación con el control (p
< 0,001).
HALLAZGOS No.2 HALLAZGOS No.3
En SAVOR TIMI-53 (con saxagliptina) se observó
un incremento relativo de 27% en el riesgo de
hospitalización por falla cardíaca.
Neutro en cuanto eventos cardiovasculares.
2013; 369:1317-1326- DOI: 10.1056/NEJMoa1307684

TECOS El estudio Tecos fue un estudio diseñado para evaluar la seguridad CV a largo plazo de la
adición de sitagliptina al tratamiento habitual en comparación con el mismo sin sitagliptina
en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad CV establecida.
Centrándonos en el TECOS, se trata de un
estudio que ha incluido 14.671 pacientes,
7.332 pacientes en el grupo sitagliptina y
7.339 en el grupo placebo.
Ensayo aleatorio, doble ciego, controlado
con placebo
Llevamos a cabo este ensayo aleatorio, doble
ciego, controlado con placebo y basado en
eventos en 673 sitios en 38 países.
Revisión clínica y académica. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes- July 16, 2015
N Engl J Med 2015; 373:232-242. DOI: 10.1056/NEJMoa1501352

-DM2
-Edad ≥50 años
-HbA 1c documentada 6,5 a 8,0 % cuando eran tratados con dosis estables
de uno o dos agentes antihiperglucemiantes orales (metformina,
pioglitazona o sulfonilurea) o insulina (con o sin metformina).
-Alto riesgo de un evento CV con enfermedad CV establecida o múltiples
factores de riesgo
- No debían tener antecedentes de dos o más episodios de hipoglucemia
grave (definida como que requiere asistencia de terceros) durante los 12
meses anteriores
• Número de inscritos: 14.671
• Sitagliptina: 7332
• Placebo: 7339
• Femenino: 29,3%
• Masculino: 70,7%
El criterio de valoración principal es la combinación de muerte CV, infarto
de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular isquémico no mortal.
El tiempo de evolución de la diabetes era superior a 11
años, más largo que en los estudios previos con IDPP-4.
TECOS
Revisión clínica y académica. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes- July 16, 2015

Combinado de muerte CV/IM no mortal/accidente cerebrovascular
no mortal
En el análisis por intención de tratar la HR de la variable principal
del estudio fue de 0,98 (IC 95%: 0,88 a 1,09) por
lo quedó establecida la no inferioridad, pero también la no
superioridad (variable secundaria).
No hubo tampoco diferencias en otras variables secundarias
ni en la mortalidad por cualquier causa (HR 1,01; IC 95% 0,90
a 1,14).
TECOS
Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes- July 16, 2015

ESTUDIO HALLAZGOS No.1
TECOS
Finalmente, y como resultado más esperado del estudio, no hubo diferencias en la
hospitalización por insuficiencia cardiaca (HR 1,00; IC 95% / 0,83 a 1,20)
Neutro en cuanto eventos cardiovasculares.
No aumento la hospitalización en falla cardiaca congestiva.
HALLAZGOS No.2 HALLAZGOS No.3
En cuanto al control glucémico, los pacientes
aleatorizados a sitagliptina tuvieron una HbA1c
un 0,29% inferior (IC 95%: 0,27 a 0,32).
Por tanto, desde la perspectiva cardiovascular sitagliptina es segura, no incrementa
ingresos por insuficiencia cardiaca, y tiene un perfil global de seguridad muy
favorable. La buena noticia es que en TECOS sitagliptina ha demostrado que no es
inferior a la estrategia placebo.
Sitagliptina Pacientes con enfermedad cardiovascular establecida
Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes- July 16, 2015

CARMELINA Estudio de resultados microvasculares cardiovasculares y renales con linagliptina en
pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (CARMELINA)-El objetivo del estudio es investigar
el impacto a largo plazo sobre la morbilidad cardiovascular, la mortalidad y la función
renal del tratamiento con linagliptina en una población seleccionada de pacientes con
diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y comparar los resultados con placebo, en un contexto de
estándar de cuidado.
Número total de participantes de referencia:
6979. Placebo:3485 y Linagliptina: 3494
Estudio multicéntrico, internacional,
aleatorizado, de grupos paralelos, doble
ciego, controlado con placebo, de seguridad
cardiovascular y resultados microvasculares
renales con linagliptina, 5 mg una vez al día
en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con
alto riesgo vascular.
Realizado entre agosto de 2013 y agosto de
2016 en 605 clínicas de 27 países
Revisión clínica y académica. Rosenstock, J., Perkovic, V CARMELINA Investigators (2019). Effect of Linagliptin vs Placebo on Major
Cardiovascular Events in Adults With Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal Risk: The CARMELINA
Randomized Clinical Trial. JAMA, 321(1), 69–79. https://doi.org/10.1001/jama.2018.18269

-DM2
-Edad ≥18años
-Solo para Japón: Edad => 20 años
-Pacientes masculinos o femeninos que no han recibido tratamiento
previo con ningún medicamento o que han recibido tratamiento previo
con algún medicamento antidiabético de base.
-HbA1c de => 6,5 % y <= 10,0 %
-Índice de masa corporal (IMC) <= 45 kg/m2
-Alto riesgo de eventos cardiovasculares (CV) definidos por: 1)
albuminuria (micro o macro) y enfermedad macrovascular previa y/o 2)
función renal alterada con índice de albúmina-creatinina en orina (UACR)
predefinido.
• Número de inscritos: 6979
• Placebo:3485
• Linagliptina: 3494
• Femenino: 37,1%
Evaluar el efecto de la linagliptina, un inhibidor selectivo de la DPP-4,
sobre los resultados CV y renales en pacientes con diabetes tipo 2 con alto
riesgo de eventos cardiovasculares y renales.
El tiempo de evolución es de 3 años de evaluación.
Linagliptina vs Placebo.
CARMELINA

El resultado primario fue el tiempo transcurrido hasta la primera
aparición de la combinación de muerte CV, infarto de miocardio no
mortal o accidente cerebrovascular no mortal.
Entre los adultos con diabetes tipo 2 y alto riesgo CV y renal, la
linagliptina agregada a la atención habitual en comparación con el
placebo agregado a la atención habitual dio como resultado un
riesgo no inferior de un resultado CV compuesto durante una
mediana de 2,2 años.
No hubo diferencias significativas entre los grupos en la
incidencia de muerte por cualquier causa con linagliptina y
placebo. Neutro en cuanto eventos cardiovasculares.
Aumenta el beneficio en enfermedad renal IV Y V su
aclaramiento y reduce dosis de insulinización.
Con respecto a los resultados renales, CARMELINA
demostró la seguridad renal a largo plazo de la linagliptina
en todos los subgrupos.
CARMELINA

Efecto de la linagliptina frente a la glimepirida

CAROLINA
¿Cuál es el efecto de la linagliptina en comparación con la glimepirida sobre los eventos
cardiovasculares importantes en pacientes con diabetes tipo 2 relativamente temprana y
riesgo cardiovascular elevado?- El objetivo del estudio es investigar el impacto a largo
plazo sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular, los parámetros de eficacia
relevantes y la seguridad del tratamiento con linagliptina en pacientes con diabetes tipo 2
con riesgo cardiovascular elevado que reciben atención habitual y comparar el resultado
con el de glimepirida.
Los pacientes fueron asignados al azar para
recibir 5 mg de linagliptina una vez al día (n
= 3023) o de 1 a 4 mg de glimepirida una vez
al día (n = 3010) además de la atención
habitual.
Un estudio multicéntrico, internacional,
aleatorizado, de grupos paralelos y doble
ciego para evaluar la seguridad
cardiovascular de linagliptina frente a
glimepirida en pacientes con diabetes
mellitus tipo 2 con alto riesgo
cardiovascular.
En este ensayo clínico aleatorizado de no
inferioridad que incluyó a 6033
participantes seguidos durante una mediana
de 6,3 años, el uso de linagliptina en
comparación con glimepirida.
Revisión clínica y académica. Rosenstock J, Kahn SE, Johansen OE, et al. Effect of Linagliptin vs Glimepiride on Major Adverse Cardiovascular Outcomes in
Patients With Type 2 Diabetes: The CAROLINA Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019;322(12):1155–1166.
doi:10.1001/jama.2019.13772

-DM2
-Edad 40 años a 85 años (Adulto, Adulto mayor )
-Hemoglobina glicosilada elevada (HbA1c): 6,5 - 8,5%, inclusive, si no se
ha recibido tratamiento previo o si se trata con mono o doble terapia con
metformina y/o un inhibidor de la alfa-glucosidasa
-Enfermedad cardiovascular preexistente O diabetes especificada con
daño orgánico O edad => 70 años O dos o más factores de riesgo
cardiovascular especificados
-IMC =< 45 kg/m²
-Antecedentes antidiabéticos estables durante al menos 8 semanas antes
del inicio del estudio
• Número de inscritos: 6033
• Duración del seguimiento hasta: 6,3 años
• Glimepirida: 3010
• Linagliptina: 3023
• Femenino: 40,0%
aparición de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o
accidente cerebrovascular no mortal con el objetivo de establecer la no
inferioridad de linagliptina frente a glimepirida, definida por el límite
superior del IC bilateral del 95,47 % para el riesgo. relación (HR) de
linagliptina en relación con glimepirida de menos de 1,3.
La linagliptina en comparación con la glimepirida sobre los
eventos cardiovasculares importantes
CAROLINA
Revisión clínica y académica. Rosenstock J, Kahn SE, Johansen OE, et al. Effect of Linagliptin vs Glimepiride on Major Adverse Cardiovascular Outcomes in
doi:10.1001/jama.2019.13772

aparición de la combinación de muerte CV, infarto de miocardio no
mortal o accidente cerebrovascular no mortal.
En comparación con la glimepirida, el uso de linagliptina demostró
no inferioridad con respecto al riesgo de eventos cardiovasculares
mayores durante una mediana de 6,3 años en pacientes con diabetes
tipo 2 relativamente temprana y riesgo cardiovascular elevado.
La linagliptina no fue superior a la glimepirida en la prevención de
eventos cardiovasculares adversos mayores; sin embargo, se asoció
con una menor frecuencia de hipoglucemia y un menor aumento de
peso en comparación con la glimepirida.
Debido a que el resultado de la prueba de superioridad fue
nulo.
Sin embargo, cuando se requiere una terapia
hipoglucemiante adicional, un inhibidor de DPP-4, como la
linagliptina, es una opción con bajo riesgo de hipoglucemia y
aumento de peso.
CAROLINA
Rosenstock J, Kahn SE, Johansen OE, et al. Effect of Linagliptin vs Glimepiride on Major Adverse Cardiovascular Outcomes in
doi:10.1001/jama.2019.13772

Estudio Fármaco Tipo de estudio Anotación
Effects of Vildagliptin on
Ventricular Function in
Patients With Type 2
Diabetes Mellitus and
Heart Failure
Vildagliptina VS placebo
**VIVIDD Trial Committees
Un ensayo aleatorizado
controlado con placebo- Este
estudio buscó examinar la
seguridad del inhibidor de la
dipeptidil peptidasa-4,
vildagliptina, en pacientes con
insuficiencia cardíaca y fracción
de eyección reducida.
Pacientes de 18 a 85 años de
edad con diabetes tipo 2 con IC
con FEVI reducida menor del
40%. Un total de 254 pacientes
fueron asignados
aleatoriamente a vildagliptina
(n = 128) o placebo (n = 126).
En falla cardiaca Observación Resultados cardiovascular
Insuficiencia cardíaca (clase funcional I a III de la New York Heart
Association y fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI]
<0,40) fueron aleatorizados a un tratamiento de 52 semanas con 50
mg de vildagliptina dos veces al día ( 50 mg una vez al día si se
trata con una sulfonilurea) o un placebo equivalente.
La disminución de la
hemoglobina A 1c desde el
inicio hasta las 16 semanas, el
principal criterio de valoración
secundario, fue mayor en el
grupo de vildagliptina: -0,62 %
(IC del 95 %: -0,93 a -0,30 %; p <
0,001; -6,8 mmol/mol; 95 % IC: -
10,2 a -3,3 mmol/mol).
Neutro en cuanto eventos
cardiovasculares.
No tuvo un efecto importante
sobre la FEVI, pero sí provocó
un aumento en los volúmenes
del ventrículo izquierdo, cuya
causa y significado clínico se
desconocen.
Vildagliptina
Sobre eventos cardiovasculares mayores en adultos con diabetes tipo 2 y alto riesgo
cardiovascular y renal
VIVIDD Trial Committees and Investigators (2018). Effects of Vildagliptin on Ventricular Function in
Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Heart Failure: A Randomized Placebo-Controlled
Trial. JACC. Heart failure, 6(1), 8–17. https://doi.org/10.1016/j.jchf.2017.08.004

Estoy muy
agradecido contigo
por prestar atención a
mi presentación
académica.
Revisión clínica y
académica.
JHAN SEBASTIAN SAAVEDRA TORRES.
Universidad Javeriana – Cali. Colombia.

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