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ciclo de
conferencias y debates en
ciencias
monografía
FUNDACIÓN RAMÓN ARECES
NATURE PUBLISHING GROUP
EMERGING Infectious diseases
Enfermedades infecciosas emergentes
THE NEW pandemics in the 21st
century
Las nuevas pandemias del siglo xxi
ciclo de
conferencias y debates en
ciencias
monografía
FUNDACIÓN RAMÓN ARECES
NATURE PUBLISHING GROUP
Madrid, 7 de febrero de 2013
FUNDACIÓN RAMÓN ARECES
C/ Vitruvio, 5 • 28006 Madrid
ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTES
AUTOIMMUNE INFECTIOUS DISEASES
Las nuevas pandemias del siglo xxi
The new pandemics in the 21st
century
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Tel.: (+34) 91 447 46 43
www.npgiberoamerica.com
Depósito legal: M-9765-2013
Impreso en España – Printed in Spain
3
Enfermedades infecciosas emergentes
Presentación
RaimundoPérez-HernándezyTorra____________________________________________________ 7
FedericoMayorZaragoza____________________________________________________________ 8
JavierCazañaAguilar______________________________________________________________ 10
introducción
JuanCarlosLópez________________________________________________________________ 13
conferencias
Virusemergentesyestrategiasdeintervención
AlbertOsterhaus_________________________________________________________________ 17
NuevasoportunidadesterapéuticascontralainfecciónporVIH
MichaelMalim_ _________________________________________________________________ 27
¿EsrealistalacurafuncionaldelVIH?
GiuseppePantaleo________________________________________________________________ 35
Interaccionesvirus-huéspedenlaprogresióndelainfecciónporVIH-1:
aprendiendodelaobservaciónclínica
JavierMartínez-Picado_____________________________________________________________ 41
debate
JuanCarlosLópez,AlbertOsterhaus,MichaelMalim,GiuseppePantaleoyJavierMartínez-Picado________ 49
Emerging infectious diseases
presentation
RaimundoPérez-HernándezyTorra___________________________________________________ 57
FedericoMayorZaragoza___________________________________________________________ 58
JavierCazañaAguilar______________________________________________________________ 60
introduction
JuanCarlosLópez________________________________________________________________ 63
lectures
Emergingvirusesandinterventionstrategies
AlbertOsterhaus_________________________________________________________________ 67
NoveltherapeuticopportunitiesforHIVinfection
MichaelMalim_ _________________________________________________________________ 77
sHIVfunctionalcurearealisticcure?
GiuseppePantaleo________________________________________________________________ 85
Host-virusinteractionsinHIV-1diseaseprogression:learningfromclinicalobservation
JavierMartínez-Picado_____________________________________________________________ 91
discussion
JuanCarlosLópez,AlbertOsterhaus,MichaelMalim,GiuseppePantaleoyJavierMartínez-Picado________ 99
ÍNDICE
5
Enfermedadesinfecciosasemergentes
presentación
Raimundo Pérez-Hernández y Torra
Director de la Fundación RamónAreces
Javier Cazaña Aguilar
Director General de
Nature Publishing Group Iberoamérica
Federico Mayor Zaragoza
Presidente del Consejo Científico
de la Fundación RamónAreces
7
L
a presente Monografía“Enfermedades infecciosas emergentes: las nuevas pan­
demias del siglo xxi”, recoge las intervenciones de los expertos reunidos en la
5.ª edición del Ciclo de conferencias y debates en Ciencias, organizada conjun­
tamente con Nature Publishing Group Iberoamérica (NPGI).
En las cuatro ediciones anteriores se ha hablado y debatido sobre enfermedades auto­
inmunes, medicina personalizada, la revolución nanotecnológica y pruebas genéticas,
temas todos que a juicio de nuestro Consejo Científico y de NPGI debían ser abordados
ampliamente y de una manera monográfica por su interés académico, de vanguardia y
de enorme actualidad.
Las cinco jornadas celebradas son fruto de la colaboración iniciada en 2008 con
NPGI con el objetivo de difundir el saber y el conocimiento científicos, uno de los prin­
cipales fines de la Fundación, junto con la promoción de la investigación científica y la
formación de capital humano.
Esta colaboración se ha consolidado ya como una verdadera alianza estratégica
similar a las que mantenemos con institutos, universidades, centros y fundaciones de
excelencia y estamos convencidos de que seguirá dando sus frutos en beneficio de la
sociedad. ❙
Raimundo Pérez-Hernández y Torra
Director de la Fundación RamónAreces
Presentación
ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTES
S
in duda,esta colaboración con el grupo Nature está siendo muy fructífera,sobre
todo si se tiene en cuenta la importancia de las publicaciones de esta editorial.
Desde un punto de vista histórico, sus artículos van señalando cuáles son las
prioridades que, sobre todo en el campo de la biomedicina, merecen una jornada dedi­
cada especialmente a ellas.
En esta ocasión se aborda el interesante y siempre actual tema de las infecciones
emergentes.Nos damos cuenta de que se repite la historia,siempre implicados en la lucha
contra los agentes patógenos. Es una batalla inacabable: aunque en un momento deter­
minado logremos vencerlos, ellos“buscan”a su vez nuevas formas mediante mutaciones
que les permitan adoptar imprevistas estrategias patogénicas, que hacen que este ataque
y contraataque sea incesante. Debemos tener muy presente que en todo lo relacionado
con los microorganismos (bacterias, virus…) no podemos bajar la guardia, puesto que
estamos continuamente en riesgo de encontrarnos con desagradables novedades, ya sea
porque cambian los pacientes o porque varía la naturaleza de los patógenos, por adapta­
ciones sucesivas. Ésta es y debe ser una lucha permanente.
Son muchos los distintos factores que concurren en la importancia de las infecciones
emergentes en estos momentos.En primer lugar,hoy en día contamos con una extraordi­
naria capacidad para movernos por el mundo,sobre todo por las facilidades que ofrecen
los nuevos medios de transporte. Esto hace que ya forme parte del pasado la idea de que
cualquier infección localizada en un lugar determinado de la Tierra deje de tener tras­
cendencia para el resto.
Además, la longevidad ha hecho que los pacientes cambien muy rápidamente de na­
turaleza. En España se ha registrado en los últimos cuarenta y cinco años un aumento
de más de veinte años de vida media, lo que origina un nuevo espectro en la atención
sanitaria,provocando cambios radicales en el tipo de enfermedades a evitar o tratar y en
los recursos a utilizar. Esta mayor longevidad se logra en buena medida gracias a lo que
podríamos llamar“andamiajes terapéuticos”.Hace cincuenta años,la persona que llegaba
a los ochenta años tenía una salud de roble.En la actualidad,son los tratamientos polifa­
céticos los que hacen posible no sólo que podamos disfrutar de más años de vida,sino de
“más vida”durante varios años.
Por lo tanto, hay cambio de estrategias en los agentes patógenos, hay cambios de es­
trategia en la manera de combatirlos, pero también tenemos que tener en cuenta este
cambio en la naturaleza de los pacientes.Antes había muchas enfermedades, sobre todo
9
Presentación
estas enfermedades que ahora son emergentes, o que vuelven a emerger, que solían afec­
tar a poblaciones en edades tempranas; sin embargo, ahora tenemos progresivamente
una mayor población de la“tercera edad”,que muestra una especial vulnerabilidad a este
tipo de trastornos.
En este contexto,adquiere aún mayor relevancia la acción preventiva.La profilaxis ha
sido de una importancia crucial y guarda una estrecha relación con esta mayor longevi­
dad poblacional.Hemos sido capaces de poner en práctica una verdadera estrategia pre­
ventiva frente a las enfermedades, sobre todo a través de vacunas, algunas muy efectivas
y, a veces, prácticamente permanentes, como en el caso de la fiebre amarilla.
En definitiva, debemos luchar en dos grandes frentes: por un lado, el frente de lo
paliativo, del tratamiento terapéutico que cura pero que puede después reproducir una
situación patológica igual o similar; y,por otro,contamos con el frente preventivo,donde
en los últimos años hemos acumulado grandes victorias.
Pero ya sea desde la perspectiva preventiva o curativa, lo cierto es que hoy tenemos
un nuevo campo de acción muy preocupante: las infecciones emergentes. Sobre todo
debido a la velocidad y facilidad de traslación de muchas de estas infecciones (como el
Ébola o el dengue), con mención aparte para el sida, nos encontramos en la sociedad
actual con la amenaza de una serie de enfermedades que hasta hace unos años se sabía
que existían pero que en realidad no preocupaban, al menos al mundo más próspero.
Por todo ello, creo que en estos momentos es una decisión muy acertada por parte de
NPGI proponer el abordaje científico de las novedades que se plantean para hacer frente
adecuadamente a estas enfermedades infecciosas.
Este tema, además, encaja muy bien en una de las principales líneas de acción de
la Fundación Ramón Areces, que es precisamente la biomedicina y, dentro de ésta, en
aquella que puede servir para “paliar o evitar el sufrimiento humano”, porque ésta era
una máxima de D. Ramón Areces, quien decía siempre que era nuestra función atraer a
los científicos jóvenes para que contribuyesen al alargamiento de la vida en las mejores
condiciones posibles.
Es evidente que esta jornada es ya un éxito y espero que el año que viene se continúe
con el mismo enfoque,quizá abordando otros temas de gran actualidad,como la diabetes
adquirida. ❙
Federico Mayor Zaragoza
Presidente del Consejo Científico de la Fundación RamónAreces
ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTES
B
uenas tardes y gracias por asistir a esta nueva conferencia debate organizada
por la Fundación Ramón Areces y NPGI, dedicada en esta ocasión a las
enfermedades infecciosas emergentes.
La buena acogida y el interés despertado en años anteriores han permitido que sea
éste el quinto año de colaboración continuada entre ambas instituciones.A lo largo de
estos años, y siguiendo el mismo formato, hemos abordado temas de gran actualidad
y repercusión científica,como las enfermedades autoinmunes,la medicina personali­
zada o la nanotecnología aplicada a la medicina.
Quiero agradecer,por tanto,en nombre de NPGI a la Fundación RamónAreces,re­
presentadaporelSr.Pérez-HernándezyTorrayelprofesorMayorZaragoza,elacuerdo
de colaboración entre ambas instituciones. Una Fundación que continúa financiando
más de 100 proyectos de investigación y que además hace posible la celebración de ac­
tividades como ésta;un mecenazgo que adquiere todavía más valor en unos momentos
en los que los recortes han pasado a ser parte del día a día de nuestro entorno.
Quiero dar las gracias también a los profesores Malim, Pantaleo, Osterhaus y
Martínez-Picado, todos ellos reconocidos expertos en cada uno de sus campos, por
participar como ponentes en este evento
Por último, agradecer también al Dr. López, editor de la revista Nature Medicine,
revista que un año más vuelve a ser número uno en la categoría de Medicine,Research
and Experimental con un Factor de Impacto de 22,462.
Y ahora es momento de dar paso al Dr. López. Espero que disfruten del evento. ❙
Javier Cazaña Aguilar
Director General de Nature Publishing Group Iberoamérica
11
Enfermedadesinfecciosasemergentes
introducción
Juan Carlos López
Editor de Nature Medicine
Licenciado en Investigación biomédica por la Uni-
versidad Nacional Autónoma de México, obtuvo
el doctorado en neurobiología y conducta en Co-
lumbia University (Nueva York), donde se dedicó al
estudio de los mecanismos celulares y moleculares
de formas simples de memoria, en el laboratorio de
Eric Kandel. Antes de introducirse en el mundo edi-
torial, Juan Carlos trabajó en el Instituto Cajal (CSIC,
Madrid), estudiando aspectos funcionales de la neu-
rotransmisión inhibitoria. En noviembre de 1999 fue
galardonado con el premio europeo de divulgación
científica “Estudi General” por su libro El Taller de
la Memoria. Actualmente es editor jefe de la revis-
ta Nature Medicine y previamente lo fue de Nature
Reviews Neuroscience.
13
E
s indispensable agradecer a la Fundación su
apoyo y su interés para el desarrollo de estas
conferencias. Igualmente, es necesario agra­
decer a los ponentes que han sacado tiempo de sus
agendas para pasar esta tarde con nosotros, con el obje­
tivo de contarnos algunas de las interesantes investiga­
ciones que realizan.
Las enfermedades infecciosas emergentes son un
tema muy interesante. Cuando me dijeron que era el
tema elegido para la edición de este año, empecé a dar­
le vueltas sobre cómo se podía abordar; y es que, desde
luego, hay muchas enfermedades infecciosas emergen­
tes (como el dengue o el Ébola), pero existen otras en­
fermedades que no podríamos llamar emergentes pero
que todo el tiempo están en la mente de la gente, que
también son importantes y de las que hay que hablar.
Al elaborar el programa, al final decidimos dirigir­
nos a temas específicos en los que se estaba producien­
do el mejor y mayor avance científico, de ahí el interés
por aproximarnos con especial hincapié a la gripe y al
virus del sida.
Es un honor contar con los ponentes que participan
en esta conferencia, puesto que se trata de científicos
fantásticos y a los que conozco personalmente desde
hace muchos años.
Las enfermedades infecciosas emergentes, causa­
das por microorganismos, como virus, bacterias, hon­
gos y protozoos, son actualmente una de las amenazas
más graves para la salud pública, ya que provocan más
muertes en el mundo que cualquier otra causa única.La
Organización Mundial de la Salud (OMS) ha advertido
que las enfermedades infecciosas se están esparciendo
al ritmo más acelerado de la historia. En este momento,
dado que 2.000 millones de personas se trasladan anual­
mente por vía aérea, un brote epidémico en una parte
del mundo está sólo a unas pocas horas de distancia de
cualquier otro lugar.
Deestamanera,siemergieraunviruspandémicocla­
ramente transmisible,no se podría evitar la propagación
y ésta afectaría aproximadamente al 25% de la población
mundial.Además del sida,la gripe o la hepatitis C,desde
1970 aparece al menos una nueva enfermedad infeccio­
sa al año. Y en los últimos cinco años, los expertos de
la OMS han detectado 1.100 epidemias. ¿Se mantendrá
esta tendencia en el futuro? ¿Existe alguna manera de
detener la propagación de una nueva enfermedad? ¿Son
realmente efectivas las medidas que se están adoptando
actualmente? Las ponencias de esta tarde nos ayudarán
a esclarecer algunas de estas preguntas. ❙
Introducción
“2.000 millones de personas se
trasladan anualmente por vía
aérea, un brote epidémico en
una parte del mundo está sólo a
unas pocas horas de distancia de
cualquier otro lugar.”
15
Enfermedadesinfecciosasemergentes
conferencias
Virusemergentesyestrategiasdeintervención
Albert Osterhaus
Jefe del Departamento deVirología,Universidad de Rotterdam,
Países Bajos
Nuevasoportunidadesterapéuticascontra
lainfecciónporVIH
Michael Malim
Catedrático de Enfermedades Infecciosas,Facultad de Medicina,
King’s College,Londres,Reino Unido
¿EsrealistalacurafuncionaldelVIH?
Giuseppe Pantaleo
Catedrático de Medicina y Director del Departamento de Inmunología y
Alergia,Centro Hospitalario UniversitarioVaudois (CHUV),Universidad de
Lausanne,Suiza
Interaccionesvirus-huéspedenlaprogresión
delainfecciónporVIH-1:aprendiendodela
observaciónclínica
Javier Martínez-Picado
Profesor de Investigación ICREA,Instituto de Investigación del Sida,IrsiCaixa y
UniversitadAutónoma de Barcelona,Barcelona,España
17
A
unque existe la sensación generalizada de
que en el último siglo, y especialmente en los
países occidentales, se ha conseguido con­
trolar gran parte de las enfermedades infecciosas, aún
quedan muchas infecciones emergentes que tienen un
difícil y deficitario abordaje.
Los humanos arrastramos clásicamente, y desde
nuestro origen, una importante carga viral, en muchos
casos dependiente de la interrelación con el mundo ani­
mal.Desde la época de los homínidos hasta el momento
actual se ha heredado una importante cantidad y varie­
dad de virus,muchos de los cuales son fruto de la convi­
vencia y relación con los animales. Una rápida revisión
de la evolución experimentada por la especie humana
a lo largo de miles y miles de años revela, entre otras
cosas, los extraordinarios y bruscos cambios que ha su­
frido el hombre, que le han llevado de su vida de depre­
dador y nómada hasta la colonización,la domesticación
de animales,el desarrollo de la agricultura y,finalmente,
la urbanización e industrialización,todos ellos procesos
que se han acompañado con virus emergentes.
Con todo, y según aclaró el Dr.Albert Ostehaus,“en
el momento actual se congrega una serie de factores
que interactúan y predisponen a nuevas infecciones,
la mayor parte de ellas de carácter viral y procedentes
del mundo animal”. A su juicio, “la sociedad moderna
está expuesta a enfermedades infecciosas causadas por
virus que no han dado aún el salto de la especie animal
a la humana”.
Virus emergentes y estrategias
de intervención
Albert Osterhaus
Jefe del Departamento deVirología,Universidad de Rotterdam,Países Bajos
En las últimas décadas parece haberse producido
un aumento drástico en la aparición o reaparición de
virus que amenazan a la población humana o animal
a escala mundial. Una larga lista de nombres exóticos
como Ébola, Lassa,Valle del Rift, Crimea Congo, Hen­
dra, Nipah o Nilo occidental proporciona una clara
idea, según Osterhaus, de algunos de los lugares aso­
ciados con el origen de virus que pasaron a los huma­
nos con graves consecuencias sólo en la última década.
Los cambios que se están produciendo en la sociedad
moderna, según Albert Osterhaus, crean nuevas opor­
tunidades para el surgimiento de infecciones víricas.
“El conjunto de cambios complejos que están teniendo
lugar en los entornos sociales, las tecnologías médicas
y agrícolas y los ecosistemas sigue creando nuevos ni­
chos para que los virus salten a nuevas especies y se
adapten rápidamente a ellas”, afirmó.
Reseña biográfica
El Dr. Albert Osterhaus es uno de
los virólogos más importantes del
mundo y su grupo fue el primero
en identificar la infección humana
de la cepa H5N1 de la gripe aviar.
Después de su licenciatura en ve-
terinaria, realizó un doctorado en
virología. Su primer gran descu-
brimiento fue la identificación del
morbilivirus que causó la muerte masiva de focas en la Europa
Nororiental. En la actualidad dirige un grupo de más de 100 vi-
rólogos en la Universidad de Rotterdam y es cofundador de dos
empresas biotecnológicas.
Albert Osterhaus
ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTES
Virus de procedencia animal
Los animales son virtualmente la fuente de todas las
nuevas infecciones emergentes en humanos. Entre los
ejemplos más paradigmáticos y recientes, el ponente
citó el caso del virus del Nilo Occidental (provocado
por pájaros salvajes y mosquitos), el coronavirus SARS
(que se origina en murciélagos) y el virus de la gripe A
(derivado de patos en libertad). En general, todas es­
tas infecciones emergentes tienen un enorme impacto,
tanto a nivel de salud pública como en la salud animal,
los suplementos alimenticios, la economía o la biodi­
versidad ambiental.
Sin duda, el sida es el ejemplo más sobresaliente y
conocido de este tipo de infecciones emergentes, una
enfermedad que se detectó hace ya 30 años y que se
ha convertido en una verdadera pandemia, con más
de 55 millones de personas infectadas por el VIH-1
y que provoca más de dos millones de fallecimientos
anualmente. Como detalló el Dr. Ostehaus, se trata
de un virus que ha estado presente en los chimpacés
durante cientos de miles de años y que recientemen­
te ha atravesado la barrera de las especies”. Esto se ha
desencadenado ahora, fundamentalmente porque se
han concitado en el mismo tiempo distintos factores:
cambios en la conducta humana (cambio de tabúes,
abuso de drogas intravenosas…), modificaciones en
los contactos con animales (consumo de ciertas car­
nes…), pobreza, masificación demográfica, creciente
urbanización, prácticas médicas de riesgo (transmi­
sión iatrogénica), adaptación del virus (mutación, re­
combinación...), etc.
Se debe asumir, por lo tanto, que en la sociedad
moderna realmente estamos predispuestos a sufrir
infecciones víricas emergentes. Y aunque se cuenta
también con numerosos ejemplos de infecciones de
este tipo que se han erradicado (como la viruela), se
detectan algunas infecciones que son secuelas de éstas
y que resultan más fácilmente manejables (como su­
cede con el virus de la viruela bovina o cowpox, o el
de los monos).
El cowpox se encuentra en Europa y principalmente
en el Reino Unido. Los infecciones humanas son muy
raras actualmente y la mayoría de las veces contraídas
de gatos domésticos. El virus no se encuentra común­
mente en las vacas; los reservorios del virus son los
roedores de los bosques, en particular Cricetidae. Los
gatos domésticos contraen el virus de estos roedores.Se
trata de un virus que causa una enfermedad de la piel
que se manifiesta en forma de ampollas rojas y que se
transmite por contacto de animales infectados a los se­
res humanos.Está relacionado con el virus vacuna (Va-
ccinia virus) y con el virus de la viruela (Variola virus).
Cuando se ha curado,la persona es inmune a la viruela.
La enfermedad era frecuente entre las lecheras, que se
infectaban al tocar las ubres de las vacas.
De especial interés y trascendencia para el experto
del Departamento de Virología de la Universidad de
Rotterdam es el denominado Morbillivirus,un género de
la familia de los Paramyxoviridae. Muchos miembros de
este género causan enfermedades, como peste bovina y
sarampión, que son altamente infecciosas. En los huma­
nos,el único virus de esta familia es el del sarampión,por
lo que a veces se los toma como sinónimos.
En los últimos años se ha procedido a identificar
nuevos virus en distintas especies animales,observándo­
se la presencia de Morbillivirus en varias especies y docu­
mentándose el traspaso de la barrera de las especies. En
la década de los ochenta se registró un importante brote
de la enfermedad de las focas provocado por el Morbi-
livirus, que posteriormente se reprodujo (a principios
“La sociedad moderna está
expuesta a enfermedades
infecciosas causadas por virus que
no han dado aún el salto de la
especie animal a la humana.”
19
Virus emergentes y estrategias de intervención | Albert Osterhaus
del siglo xxi). Similar fenómeno se ha observado en el
moquillo canino (CDV), que también causó estragos en
la población de focas del Caspio en 1997,2000 y 2001.A
partir de estos ejemplos, se ha debatido sobre la necesi­
dad o no de continuar con las medidas de vacunación
del sarampión para siempre, a pesar de haber controla­
do satisfactoriamente el virus. Y es que, como advirtió
el ponente,“cabe la posibilidad de que otro Morbillivirus
atraviese la barrera de las especies,como ha sucedido re­
cientemente en los macacos en China”.
Descubriendo nuevos virus
En cualquier caso, lo cierto es que el listado de nuevos
virus que se identifican anualmente está en un creci­
miento constante. Ésta es una de las principales líneas
de investigación de la Universidad de Rotterdam, sien­
do un centro de referencia en la detección y caracte­
rización de nuevos patógenos virales; grosso modo,
desde el año 1995 (cuando se relacionó el moquillo
canino como causa del fallecimiento masivo de leo­
nes del Serengeti) hasta 2010 (cuando se identificó el
astrovirus y el picobirnavirus humanos), más de una
docena de importantes hallazgos virológicos jalonan la
trayectoria de este centro investigador.No todos son vi­
rus emergentes; el metapneumovirus humano, a pesar
de haberse descubierto en 2001,lleva tan sólo unos 150
años presente en el organismo humano.
El extraordinario soporte que facilitan las nuevas
técnicas moleculares está ayudando enormemente en
esta labor de identificación de nuevos patógenos vira­
les. En el caso del metapneumovirus humano (MPVh)
se combinaron técnicas clásicas y modernas (PCR)
para lograr su reconocimiento, siendo esencial el papel
desempeñado por las técnicas de biología molecular.
Éste es un nuevo virus respiratorio descubierto
en el año 2001 por Van den Hoogen, en Holanda. El
género Metapneumovirus pertenece a la familia Para-
myxoviridae y la subfamilia Pneumomovirinae. Exis­
ten dos linajes genéticos diferentes y, dentro de ellos,
dos subtipos de cada uno. MPVh es un virus de ARN,
de hebra simple y polaridad negativa. Afecta exclusi­
vamente a humanos y de ahí su denominación como
Metapneumovirus humano. La evidencia acumulada
desde su descubrimiento sugiere que el MPVh es uno
de los mayores agentes etiológicos de infección respi­
ratoria baja en niños. Tiene una distribución temporal
similar al virus respiratorio sincitial (VRS), presentán­
dose principalmente en invierno,pero hay trabajos que
lo muestran también durante toda la primavera.Los es­
tudios realizados por nuestro grupo han mostrado una
distribución estacional con predominio de finales de
invierno y primavera durante los años de seguimien­
to de 2004 a 2007. Su circulación es mayor después de
la desaparición del VRS. Desde su descubrimiento se
ha detectado en todos los continentes. Según distin­
tos estudios, se ha logrado determinar que el MPVh
produce entre 5-20% de los cuadros respiratorios en
niños donde otro agente viral no ha podido ser re­
conocido. Su período de incubación es de 5-6 días.
Es de espectro amplio y similar al de VRS, con sig­
nología respiratoria alta y baja, produciendo desde
cuadros leves a muy graves.
Los grupos de mayor riesgo de infección por MPVh
son los menores de 5 años,especialmente de 2 años (en
la serie de Rotterdam, estaba presente en aproximada­
mente un 10% de los niños con infección del tracto res­
piratorio, ITR), los ancianos y los pacientes inmunode­
primidos,donde puede presentarse de forma más grave
(e, incluso, mortal). También se han documentado ca­
sos en población general, estando presente en aproxi­
“En las últimas décadas se ha
producido un aumento drástico
en la aparición de virus que
amenazan a la población humana
o animal a escala mundial.”
ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTES
madamente un 5% de las ITR en estudios de vigilancia
llevados a cabo en la comunidad.
El espectro clínico va desde cuadros de infección
respiratoria superior, bronquiolitis, síndrome bron­
quial obstructivo y neumonía.Mucho menos frecuente
es su presentación en cuadros como laringitis. Los sín­
tomas y signos más frecuentes son fiebre, tos, polipnea,
dificultad respiratoria y sibilancias. La radiografía de
tórax muestra infiltrados perihiliares, engrosamiento
peribronquial, atropamiento aéreo, atelectasias y, con
menor frecuencia, imágenes de condensación.
SARS
Pero este MPVh podría incluso estar por detrás del
síndrome agudo respiratorio severo (SARS). En el año
2002, en la provincia de Guangdong de China, se de­
tectó un brote de neumonía por un nuevo agente que,
gracias a la cooperación internacional y a su urgente
secuenciación (en tan sólo unos días, mientras que la
secuenciación completa del VIH-1 se prolongó duran­
te un par de años), logró rápidamente ser identificado.
Se le denominó SARS coronavirus (SARS-CoV). Este
brote afectó a 8.422 personas,provocó 916 muertes y se
controló en un plazo de 7 meses.
SARS CoV es un virus deARN,que pertenece al gru­
po 3 de los coronavirus. El período de incubación es de
2-14 días, con un promedio de 4-6 días. Tiene una pre­
sentación bifásica y en algunos casos trifásica. Produce
un cuadro respiratorio febril,acompañado de escalofríos,
cefalea y mialgias, con linfopenia y trombocitopenia. En
una segunda fase, aparecen diarrea y vómitos, con pro­
gresión de la afectación respiratoria,y en el 20-30% de los
casos,evolución a un síndrome de dificultad respiratoria
aguda (SDRA). La recuperación se produce al final de la
segunda semana o comienzos de la tercera. La mortali­
dad es del 7-16%,que llega al 50% en mayores de 65 años.
La presencia de comorbilidades aumenta la gravedad y
la mortalidad.Los menores de 12 años tienen una evolu­
ción de menor gravedad y mortalidad.
Se trasmite por contacto directo con secreciones,
gotitas y en menor medida por aerosoles, aunque tam­
bién pudiera haber una diseminación por deposicio­
nes. Hay transmisión del virus de persona a persona.
El diagnóstico se realiza por RT-PCR. Este agente es
de origen zoonótico, su reservorio son los murciélagos
insectívoros,que transmiten la infección a animales co­
mercializados en mercados chinos,como la civeta.Des­
pués de este brote no se han detectado nuevos casos en
el mundo.
Los trabajos de Fouchier y de Kuiken, realizados en
monos macacos (Macaca fascicularis) a los que se ino­
culó el virus SARS-CoV, MPVh o SARS-CoV seguido
de MPVh, sirvieron para certificar que el SARS-CoV
por sí solo era suficiente para causar en estos animales
una patología pulmonar que era idéntica al SARS. Esto
provocó que,en abril de 2003,se celebrase una rueda de
prensa en la que se declaró oficialmente que el SARS-
CoV era el agente etiológico del SARS; además,se mar­
caron los objetivos a alcanzar a corto y medio plazo:
clarificación de las rutas de transmisión y la historia
natural, así como el establecimiento y la evaluación
de las herramientas diagnósticas. Como lo expresó el
Dr. Osterhaus,“estábamos, por lo tanto, ante un nuevo
virus que,como se sabe actualmente,procede del mun­
do animal, posiblemente del murciélago”.
A partir de estos primeros hallazgos,se dieron rápi­
dos y eficaces pasos en el diagnóstico, pero también en
el tratamiento y posible desarrollo de vacunas específi­
cas para este virus.Uno de los primeros fármacos anali­
zados fue el peginterferón-α, revelándose en estudio de
Haagmans et al. que la administración en macacos de
este interferón pegilado era un tratamiento profiláctico
eficaz en un modelo de infección respiratoria induci­
da por SARS-CoV; en concreto, el uso preventivo de
este fármaco en macacos infectados por el coronavirus
reducía significativamente la replicación viral y la ex­
creción, la expresión de antígeno viral por neumocitos
de tipo 1 y el daño pulmonar en comparación con los
21
Virus emergentes y estrategias de intervención | Albert Osterhaus
animales no tratados. Sin embargo, a pesar de los efec­
tos positivos de esta investigación, “el gran avance en
el manejo de esta infección emergente había procedido
del diagnóstico, con la inclusión de recursos diagnósti­
co tan avanzados y efectivos que permitían poner pre­
cozmente en cuarentena a los afectados y evitar así la
propagación”.
HCoV-EMC
Casi de forma simultánea, se identificó otro coronavi­
rus. En el año 2004, dos grupos de investigadores ho­
landeses describieron casi simultáneamente un nuevo
coronavirus aislado de un paciente con bronquiolitis
y de muestras respiratorias guardadas de un paciente
con neumonía del año 1988. Inicialmente se pensó que
podría tratarse de un paramixovirus,pero la prueba re­
sultó negativa. Denominaron a este nuevo virus CoV-
NL63, y se le catalogó finalmente como un coronavirus
del grupo 1, muy relacionado con el CoV 229E.
Tiene una distribución universal,encontrándose en
América del Norte, Asia, Europa y Oceanía. Circula en
invierno y afecta con mayor frecuencia a lactantes.Pue­
de producir, entre otros trastornos, disfonía, exantema
o diarrea. Se asocia en un 17,4% de los casos a laringi­
tis obstructiva. En pacientes hospitalizados se detecta
en un 2-9% de los casos con estudio negativo de los
agentes tradicionales de IRAB, se asocia a bronquioli­
tis y neumonía. En ocasiones es indistinguible de una
infección por VRS y MPVh. Hay coinfecciones espe­
cialmente con VRS. Afecta pacientes adultos e inmu­
nodeprimidos.Se desconoce su período de incubación,
aunque se sabe a las 3 semanas de evolución el 50% de
los infectados continúa diseminando el virus.Ocasiona
infecciones intrahospitalarias. Se ha detectado la pre­
sencia del virus y del genoma viral en pacientes con
enfermedad de Kawasaki, lo que despierta grandes ex­
pectativas relacionadas con su asociación como agente
etiológico de esta enfermedad. El diagnóstico se realiza
por RT-PCR específica para este agente.
Recientemente se ha comprobado que este virus no
precisa del receptor del coronavirus-SARS y mantiene
una amplia capacidad replicativa en líneas celulares de
mamíferos. Se han realizado tests de laboratorio para la
confirmación de infecciones provocadas por este virus.
Igualmente, se ha conseguido llevar a cabo la caracteri­
zación genómica de este coronavirus que se asocia con
la aparición de distrés respiratorio agudo en humanos.
Actualmente está pendiente de publicación un estudio
del grupo de trabajo de la Universidad de Rotterdam que
muestra cómo se ha logrado identificar el receptor del
HCoV-EMC; partiendo de este hallazgo, incluso se ha
podido ya detectar y aislar en diferentes órganos (pul­
mones, principalmente) de macacos (utilizando para
ello pruebas de PCR),“lo que supone ya un gran avance
en el objetivo de ir diseñando y probando diferentes es­
trategias de intervención”,adelantó el ponente.
Virus de la gripe
Centrándose ya en el virus de la gripe, el Dr.Albert Os­
terhaus recordó que “se puede presentar con tres tipos
de apariencia distintos: la gripe estacional (A: H3N2,
H1N1; B), la gripe aviar (A: H7N7, H5N1…) y la gripe
pandémica (A: H1N1,H2N2,H3N2,H1N1…),que por
el momento parece que no se disemina de humano a
humano de forma eficiente.	
El virus influenza es un virus de ARN, de genoma
fragmentado. Posee dos proteínas importantes: hema­
glutinina y neuraminidasa, que determinan cambios
antigénicos menores y cambios antigénicos mayores.
Los cambios menores están relacionados con variacio­
nes de la cepa de FLUA anual por reordenamiento y los
mayores con cambios generados por recombinación.
“Los animales son virtualmente
la fuente de todas las nuevas
infecciones emergentes en
humanos.”
ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTES
Esta situación ha condicionado pandemias en tres oca­
siones: el año 1918, con la llamada gripe española por
H1N1 de origen aviar, 1957 (H2N2) y 1967 (H3N2).
Los virus de la gripe se dividen en tres tipos: A, B y C.
La gripe A tiene un amplio reservorio en la naturaleza,
en aves acuáticas, donde se encuentran varios subtipos
de hemaglutinina y neuramidasa. Los subtipos H5 y
H7 son altamente patogénicos en aves,provocando una
elevada mortalidad.La gripe B produce enfermedad en
el hombre y la C puede afectar al hombre y al cerdo.
Clásicamente se asume que todos los virus de la
gripe proceden de las aves, no ocasionándoles inicial­
mente enfermedad alguna; pero si se transmite a otros
animales se abre la posibilidad de que éste mute rá­
pidamente en formas muy patógenas para las propias
aves. Convencionalmente se ha considerado que estos
virus de la gripe A podrían pasar de las aves a los cer­
dos y,si se adaptaban a éstos,podrían a su vez transmi­
tirse a los humanos. En el año 1997 se identificó, por
primera vez, un virus de la gripe A (en la provincia
de Guangdong, China); fue el H5N1, que provocó el
fallecimiento por neumonía de un niño y dio lugar a
una serie de episodios similares posteriores (17 muer­
tes más en Hong Kong). Según apuntó el ponente,
“cuando conseguimos aislar este virus y secuenciarlo,
concluyendo que se trataba de un H5N1, se despertó
un escepticismo generalizado en la comunidad cientí­
fica, que al cabo del tiempo se transformó en recono­
cimiento y preocupación por el posible problema de
salud pública que se avecinaba”.
Se logró controlar este brote con la muerte de mi­
llones de aves. El año 2003 en Hong Kong aparecieron
nuevos casos,extendiéndose posteriormente a Asia,Eu­
ropa y África. Se estima que desde el año 2003 hasta el
momento actual se han registrado más de 650 casos de
pacientes hospitalizados por infección causada por este
virus,con una tasa de mortalidad próxima al 60%.Ana­
lizando la evolución del virus por países, se ha llegado a
la idea de que el virus ha entrado y salido de Euro­pa de
forma repetida, pero en Indonesia y el Sudeste asiático
tiene un carácter endémico.
Este virus de origen aviar ocasiona en el hombre un
cuadro respiratorio similar a una influenza que evolu­
ciona en el plazo de 5 días a un SDRA, se acompaña
de síntomas gastrointestinales como nauseas, vómitos
y diarrea. Hay afectación renal y miocárdico, y puede
producir encefalitis. El mecanismo de transmisión es
el contacto con aves enfermas, manipulación de carca­
sas y contacto con secreciones o deposiciones de aves
enfermas. Los trabajos de Van Riel et al. han permitido
profundizar en la evolución de este virus,comparándo­
lo con el H3N2 estacional y con el H1N1 pandémico;
entre otras observaciones,se ha puesto de relieve que el
virus de la gripe estacional se replica en el tracto respi­
ratorio superior mientras que el virus aviar se replica
en los pulmones. Se inició así un potente y ágil progra­
ma de investigación, con propuestas de distinta índole
y la participación activa de distintos grupos de investi­
gadores financiados por organismos públicos y priva­
dos, llegándose a un amplio consenso en la comunidad
científica mundial sobre la necesidad de considerar este
campo de estudio como un todo, disponer de financia­
ción suficiente, evaluar todas las propuestas existentes
y nombres revisores externos.
Fruto de esta estrategia de colaboración, se imple­
mentaron diferentes experimentos, dirigidos sobre
todo a ayudar a conocer cómo el virus H5N1 pue­
de adquirir la habilidad en condiciones naturales de
transmitirse por el aire. Identificar los requerimientos
mínimos para la trasmisión del virus entre mamíferos
tiene un valor predictivo y diagnóstico muy útil, lo que
permitiría estar preparados para una posible pandemia
de gripe aviar.
“Las medidas de control actuales
podrían servir contra estos nuevos
virus transmisibles.”
23
Virus emergentes y estrategias de intervención | Albert Osterhaus
Entre estos trabajos, el Dr. Osterhaus citó uno rea­
lizado en hurones para estudiar la transmisibilidad
del virus. Se crearon cepas mutantes del virus de la
gripe aviar H5N1 con capacidad para trasmitirse en­
tre hurones por vía aérea. En este trabajo, publicado
en Nature, los investigadores construyeron una qui­
mera: un nuevo virus mezcla de siete genes del virus
de la gripe humana H1N1 A/California/04/2009 y el
gen de la hemaglutinina de un mutante del virus de la
gripe aviar H5N1 A/Vietnam/1203/2004. Previamen­
te habían construido varios mutantes del virus H5N1
con modificaciones en el gen de la hemaglutinina
para mejorar su estabilidad, facilitar que se uniera a
los receptores celulares humanos y se replicara me­
jor en células humanas. Por tanto, este nuevo virus
recombinante llevaba todos los genes de un virus de
la gripe humana H1N1 excepto el de la hemaglutini­
na, que provenía del virus H5N1 (la hemaglutinina
es la proteína viral que reconoce el receptor celular y
que sirve pare entrar dentro de las células). Para de­
mostrar si este nuevo virus se transmitía por el aire,
emplearon hurones como modelo animal de experi­
mentación, ya que son susceptibles a la infección con
virus de la gripe humana y de aves, y desarrollan una
gripe muy similar a la nuestra. Para ello, colocaron
en jaulas próximas, pero sin contacto, hurones sanos
junto con hurones infectados con los nuevos virus.
Al cabo de unos días pudieron confirmar la infección
y la presencia de virus en los hurones sanos, demos­
trando que se había transmitido por el aire.Los inves­
tigadores concluyen que sólo cuatro modificaciones
en la hemaglutinina H5 son suficientes para permitir
la trasmisión a través del aire en hurones. 
Ya en otro estudio,publicado en Science, los inves­
tigadores en vez de construir un nuevo virus quimera
por recombinación, modificaron genéticamente el vi­
rus H5N1 (en concreto la cepa A/Indonesia/5/2005
aislada de humanos) mediante técnicas de mutagéne­
sis dirigida y posteriormente lo sometieron a varios
pases secuenciales entre hurones. Tras los pases, el
virus adquirió las mutaciones necesarias que le per­
mitieron trasmitirse entre los hurones por vía aérea.
En este caso, los virus tenían cuatro mutaciones en
el gen de la hemaglutinina y uno en el gen de la po­
limerasa 2, lo que demuestra que con sólo cinco mu­
taciones el virus H5N1 se puede hacer transmisible.
Además, este trabajo demuestra que puede obtenerse
un nuevo virus de la gripe pandémico sin necesidad
de recombinación entre virus, sino solamente por
mecanismos de mutación.
En ambos trabajos, como resaltó en su conferen­
cia el experto holandés, “los nuevos virus, a pesar
de ser fácilmente transmisibles, no eran virulentos
para los animales, y ninguno de los hurones falleció”.
Gracias a estos estudios, añadió, “podemos conocer
mejor estos virus y estar preparados ante un eventual
fenómeno pandémico, sobre todo porque se trata de
virus a los que hay que prestar una especial atención,
especialmente por su capacidad patógena con muy
pocas mutaciones”.
Los investigadores de estos estudios también de­
mostraron que los mutantes eran sensibles al antigri­
pal oseltamivir y que las vacunas actuales son útiles
para su control,confirmando que las medidas de con­
trol actuales podrían servir contra estos nuevos virus
transmisibles.
El Dr. Osterhaus durante su disertación.
ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTES
La pandemia de gripe A (H1N1)
También despertó gran temor entre las autoridades y
la población general la pandemia de gripe A (H1N1)
surgida en México en marzo de 2009, causada por una
variante de la gripe A (subtipo H1N1) y que afectó es­
pecialmente a población joven. El origen de la infección
fue una variante de la cepa H1N1, con material genéti­
co proveniente de una cepa aviaria, dos cepas porcinas
y una humana, que sufrió una mutación y dio un salto
entre especies (o heterocontagio) de los cerdos a los hu­
manos, para después permitir el contagio de persona a
persona.
La gripe H1N1 es un subtipo de Influenzavirus tipo
A, perteneciente a la familia de los Orthomyxoviridae;
este virus ha mutado en diversos subtipos que incluyen
la gripe española,la gripe porcina,la gripe aviar y la gripe
bovina. Cuando se comparó el virus de 1918 con el ac­
tual, se descubrió que únicamente hubo alteraciones en
25-30 aminoácidos de los 4.400 que componen el virus.
El 11 de junio de 2009, la OMS la clasificó como
de nivel de alerta seis; es decir, “pandemia en curso”.
El 10 de agosto de 2010, la OMS anunció el fin de la
pandemia, 14 meses después y después de haber dado
la vuelta al mundo. La pandemia tuvo una mortalidad
baja, en contraste con su amplia distribución, dejando
tras de sí miles de víctimas (y decenas de miles de in­
fectados) y un dramático impacto socioeconómico. Su
rápida propagación fue fruto de una cierta alarma so­
cial que, en opinión del Dr. Osterhaus,“estaba en cierta
forma justificada, sobre todo al comprobar el alto nú­
mero de infectados (los datos ofrecidos por la OMS,
de casos confirmados en el laboratorio, rebajaban en
más de 15 veces el número total estimado de casos)
y su acelerada extensión por los países (facilitada por
la buena comunicación de México con otros países)”.
Como reconoció este experto, “países como Reino
Unido y España fueron de los más afectados inicial­
mente por esta primera oleada de temor ante la propa­
gación del virus”.
Para conocer mejor el mecanismo de acción de este
virus, se regresó de nuevo al modelo animal del hurón,
que es considerado como el más representativo de la
gripe humana; por ejemplo, alcanzar en hurones un tí­
tulo de anticuerpos comúnmente asociados con títulos
protectores para la gripe humana es un hito relevante
en el desarrollo de vacunas para la influenza.
En la Universidad de Rotterdam, se empleó el mo­
delo con hurones para evaluar con mayor detalle evi­
dencias encontradas en pacientes, facilitando el enten­
dimiento de posibles factores que podían incidir en la
prolongación de la infección por virus de la gripe y en
el desarrollo de resistencia. Se encontró que los pacien­
tes inmunodeprimidos expresan el virus durante largos
períodos de tiempo y tienen más riesgo de desarrollar
virus más resistentes; se ha sugerido, por lo tanto, que
los pacientes con sistemas inmunes deprimidos pueden
desarrollar rápidamente infecciones de gripe H1N1
que resisten a todos los medicamentos conocidos (in­
cluido oseltamivir), y en ocasiones una sola mutación
en estos sujetos podría ser suficiente para que el virus
se vuelva resistente.
Vacunas frente a gripes pandémicas
Otro incipiente campo de investigación frente a los
virus pandémicos es el de las vacunas, “siendo nece­
sario el apoyo de los gobiernos y estrategias de cola­
boración internacionales para pasar de una actitud
reactiva a una actitud proactiva frente al virus H1N1”,
demandó el conferenciante. Sin embargo, admitió,
“subsisten tres grandes tipos de problemas en este
campo: la dificultad de contar con suficientes y rigu­
rosos estudios de eficacia y seguridad en los que se
analicen prototipos de vacunas; la limitada capacidad
de producción de estas vacunas; y el hecho de que el
tiempo de respuesta sea demasiado prolongado (en
muchos casos superior a 6 meses), por lo que su utili­
dad se minimiza en el momento de estar padeciendo
una pandemia”.
25
Virus emergentes y estrategias de intervención | Albert Osterhaus
Una posible solución para estos problemas podría
pasar por el uso de vacunas adyuvadas prepandémicas,
ofreciendo la posibilidad de proteger a su población
por adelantado o ante una situación de pandemia de
gripe declarada oficialmente.
Hay dos tipos de estrategias basadas en dos vacunas
que pueden utilizarse en el caso de pandemia:una vacu­
na pandémica y otra vacuna prepandémica.La produc­
ción de vacunas pandémicas sólo puede iniciarse una
vez declarada la pandemia de gripe,utilizando para ello
la cepa pandémica concreta, identificada como la res­
ponsable de la pandemia. Puesto que su proceso de fa­
bricación es largo, las vacunas pandémicas sólo estarán
disponibles entre cuatro y seis meses después de que se
haya declarado la pandemia,lo que probablemente será
muy tarde para muchos de los afectados en las prime­
ras oleadas de la misma. Una vacuna prepandémica se
produce con antelación a la pandemia.
Como ejemplo de vacuna prepandémica, se ha
auto­rizado Prepandrix®
,una vacuna basada una varian­
te del virus H5N1 de la gripe aviar, que ha demostrado
la capacidad de incrementar la respuesta inmune frente
a posibles mutaciones de la cepa H5N1. Esta vacuna
está formulada con un novedoso sistema adyuvante
diseñado para conseguir, aun utilizando dosis bajas de
antígeno, una elevada respuesta inmune duradera en el
tiempo, contra una amplia gama de cepas del H5N1.
La autorización de esta vacuna por parte de la
Unión Europea, para personas de 18 a 60 años, se basa
en los resultados obtenidos en numerosos estudios
clínicos que evaluaron la seguridad, reactogenicidad,
inmunogenicidad y protección cruzada de la vacuna
prepandémica, utilizando la cepa Vietnam, una de las
recomendadas por la OMS para el desarrollo de va­
cunas prepandémicas. En uno de los estudios prin­
cipales, la vacuna, que utiliza como antígeno la cepa
H5N1 conocida como A/Vietnam/1194/04, demostró
incrementar cuatro veces como mínimo la cantidad de
anticuerpos en sangre capaces de neutralizar el virus
en un 77-85% de los vacunados, frente a tres variantes
distintas del H5N1: A/Indonesia/5/05,A/Anhui/1/05 y
A/Turquía/1/05. La respuesta inmune inducida por la
vacuna prepandémica frente a las variantes del virus
H5N1 que circulan en Asia, Europa y África sugiere la
posibilidad de protección frente a una eventual cepa
pandémica del H5N1. Por otra parte, en los estudios
preclínicos realizados,esta vacuna ha demostrado con­
ferir protección cruzada evitando la muerte a un 96%
de los animales vacunados y posteriormente infectados
con distintas cepas del H5N1.
En sus conclusiones, el Dr.Albert Osterhaus resaltó
que“se están identificando cada vez con mayor frecuen­
cia virus emergentes en animales y humanos, debido a
una compleja mezcla de factores predisponentes y al
hecho de poder contar en estos momentos con técnicas
moleculares más avanzadas.Sin duda,en nuestra socie­
dad cambiante y globalizada,los virus humanos nuevos
proceden fundamentalmente del mundo animal”. Para
luchar eficazmente frente a estas amenazas, propuso,
“es imprescindible mayor colaboración y coordinación
internacional,usando todos los investigadores implica­
dos la tecnología disponible (tanto la clásica como la
más innovadora), puesto que de todo ello depende el
futuro control óptimo de las infecciones emergentes”. ❙
27
Nuevas oportunidades terapéuticas
contra la infección por VIH
Michael Malim
Catedrático de Enfermedades Infecciosas,Facultad de Medicina,King’s College,Londres,Reino Unido
L
os recientes avances registrados en el conoci­
miento de la biología del virus de la inmu­
nodeficiencia humana (VIH-1) están vis­
lumbrando la posibilidad de desarrollar nuevas y más
ambiciosas estrategias de manejo de esta infección,
planteándose la posibilidad de inhibir el virus e, in­
cluso, erradicarlo.
El VIH-1 es un lentivirus (de la familia Retroviri-
dae), causante del síndrome de inmunodeficiencia ad­
quirida (sida).La replicación delVIH-1 causa la pérdida
de células T-helper (CD4), favoreciendo la aparición de
inmunodeficiencia. Tal y como se ha podido confir­
mar al cabo de años de investigación, la patogénesis es
directamente atribuible a la replicación viral. Hasta el
momento, los diferentes tratamientos comercializados
para hacer frente a este trastorno han tratado, funda­
mentalmente, de inhibir la replicación del VIH-1. Para
optimizar este abordaje es indispensable, según apuntó
inicialmente el Dr. Michael Malim,“conocer bien cómo
se produce el ciclo de replicación de este virus”.
Replicación del VIH-1
Las células que el VIH invade son esencialmente los
linfocitos T CD4+, pero también en menor medida los
monocitos/macrófagos, las células dendríticas, las célu­
las de Langerhans y las células de microglía del cerebro.
La replicación viral tiene pues lugar en tejidos diversos
(de ganglios linfáticos, intestino, cerebro, timo...). Los
órganos linfoides, sobre todo los ganglios linfáticos,
constituyen la principal sede de su replicación. El virus
está presente en numerosos líquidos del organismo, en
particular la sangre y las secreciones genitales.
Según sintetizó el experto del King’s College,“el pro­
ceso de replicación del virus está sujeto a un delicado
equilibrio, registrándose tres fases cruciales”. En primer
término,penetra en una célula diana susceptible,de for­
ma que debe infectar a estas células sensibles para poder
crecer y expandirse; en segundo término, una vez ins­
talado en estas células susceptibles, inicia un complejo
proceso de replicación de su información genética; todo
ello posibilita una tercera fase, en la que se objetiva la
producción de la descendencia. Las enzimas virales y
las proteínas promueven la replicación y la salida de los
virus,siendo múltiples los factores del huésped implica­
dos en la promover la replicación viral. Pero la replica­
ción del virus se desarrolla en muchas más etapas.
Reseña biográfica
El Profesor Malim se doctoró en
bioquímica en la Universidad de
Oxford en 1987 y después rea-
lizó una estancia posdoctoral en
la Universidad Duke en Carolina
el Norte antes de incorporarse
como profesor en la universidad
de Pensilvania en 1992. Des-
pués de nueve años en Filadelfia,
el Profesor Malim volvió al Reino Unido como Catedrático y
jefe del departamento de Enfermedades Infecciosas.
Michael Malim
ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTES
La fijación representa la primera etapa en la inva­
sión de una célula. Se basa en el reconocimiento mutuo
y el acoplamiento de proteínas de la envoltura del virión,
las gp120 y gp41, y los receptores de la célula blanca, los
CD4. Este reconocimiento no es posible sin ayuda de
correceptores propios de las células susceptibles de ser
invadidas; en el caso de los macrófagos son los CCR5 y
en el caso de los LT4,los CXCR4,que interactúan con la
proteína superficial.Macrófagos y LT4 tienen en común
su principal receptor: el receptor CD4. Este reconoci­
miento es condición obligada para que el virus llegue a
penetrar en la célula y continuar con el proceso de in­
fección.
Posteriormente se produce la penetración, que es el
segundo paso. Una vez reconocido el virión por los re­
ceptores de superficie,se vacía dentro de la célula,fusio­
nándose la envoltura lipídica del virión con la membra­
na plasmática de la célula.Protegidos por la cápside y las
nucleocápsides, los dos ARN mensajeros que forman el
genoma viral y sus proteínas asociadas se encuentran
ahora en el citoplasma. Luego ocurre la eliminación de
las cubiertas proteicas, cápside y nucleocápsides, que­
dando el ARN vírico libre en el citoplasma y listo para
ser procesado.
También son reseñables las fases de transcripción
inversa del ARN vírico para formar ADN comple­
mentario con la misma información, la integración del
genoma vírico en el genoma de la célula huésped, la
transcripción del ADN vírico por los mecanismos nor­
males de la célula y la traducción o síntesis de proteínas.
Finalmente, se describe un proceso de gemación, que
ocurre cuando los nucleoides víricos se aproximan a la
membrana plasmática y se hacen envolver en una ve­
rruga que termina por desprenderse,formando un nue­
vo virión o partícula infectante.En cada célula infectada
se ensamblan varios miles de nuevos viriones, aunque
muchos son incompletos y no pueden infectar.
Dianas antirretrovirales
Actualmente, las esperanzas terapéuticas en este campo
proceden, sobre todo, del desarrollo de fármacos capa­
ces de interferir positivamente en algunos de los factores
indispensables para favorecer la replicación del virus.
Los fármacos disponibles en estos momentos inhiben la
acción de las proteínas que son necesarias para la repli­
cación delVIH-1;en concreto,se han identificado como
dianas terapéuticas tres enzimas virales esenciales, jun­
to con la intervención sobre la maquinaria para rellenar
células diana y un factor de acoplamiento a la superficie
celular requerido para este proceso.
En todos los casos se trata de inhibir directamente la
función de proteínas víricas con el objetivo de impedir
la infección de las células diana o romper el ciclo repli­
cativo del virus. Los tratamientos con combinaciones
de tres de estos fármacos han permitido conseguir una
mayor supervivencia y calidad de vida de los afectados
(especialmente en lo que referente a una mejora del
estado inmunológico de los pacientes, lo cual conlleva
una menor incidencia de infecciones oportunistas y un
menor deterioro físico y psíquico), haciendo posible en
un corto período de tiempo que pase de ser una enfer­
medad mortal a convertirse en una infección crónica en
muchos pacientes.
Los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos
de nucleósidos (ITIAN), también conocidos como aná­
logos de nucleósidos, son los antirretrovirales más anti­
guos,con una acción específica que permite bloquear la
capacidad del VIH de copiar el ADN de una célula que
necesita para realizar copias de sí mismo. En esta mis­
ma línea, los inhibidores de la transcriptasa inversa no
nucleósidos (ITINAN) bloquean la misma proteína que
los AN, aunque su composición química es diferente (si
“Las esperanzas terapéuticas
proceden del desarrollo de
fármacos capaces de interferir en
la replicación del virus.”
29
Nuevas oportunidades terapéuticas contra la infección por VIH | Michael Malim
no se emplean en combinación con un AN, el paciente
desarrolla resistencia a ellos muy rápidamente).
Por su parte, los inhibidores de la proteasa actúan
sobre la enzima proteasa, que es la responsable del mol­
deado y ensamblaje de las distintas partes del virus que
se producen en la célula siguiendo las instrucciones
del ARN viral transcrito a ADN por la transcriptasa.
Su aparición a mediados de los noventa revolucionó el
tratamiento del VIH, ya que permitían, junto con los
ITIAN e ITINAN, atacar al virus en dos pasos distintos
y esenciales de su reproducción, con lo que las posibili­
dades de inhibir su actividad y mantener en el tiempo
esa inhibición se incrementaron enormemente.
Los inhibidores de la fusión evitan que elVIH pene­
tre en las células sanas del cuerpo; en concreto, dificul­
tan o impiden la unión del VIH a los receptores que los
linfocitos tienen en su superficie, esto es, a las proteínas
por las que el VIH tiene gran afinidad.
Por su parte, los inhibidores de la integrasa actúan
sobre una enzima que es la responsable de la integración
del material genético viral en el material genético de la
célula infectada.
También se está avanzado en los denominados inhi­
bidores de la maduración, fármacos que dificultan el
proceso de “maduración” o transformación de las dis­
tintas piezas del VIH sintetizadas gracias a la actividad
de la proteasa; su actividad se asemeja a la de los IP,aun­
que actúan de manera distinta a éstos y en fases poste­
riores a la intervención de la proteasa dentro del ciclo
vital del virus.
A pesar de los avances registrados en este campo te­
rapéutico, debido a las interacciones farmacológicas, las
resistencias generadas y los efectos adversos, produci­
dos sobre todo por la combinación de estos fármacos y a
la exigencia de recurrir a la administración subcutánea
en el caso de los inhibidores de la fusión, se hace ne­
cesaria la búsqueda de nuevas dianas moleculares en el
tratamiento del sida: el objetivo es conseguir principios
activos con un buen perfil de seguridad y eficacia, con
alta especificidad por el VIH-1 y que no provoquen la
aparición de resistencias.
Actualmente se trabaja no sólo en la obtención de
fármacos que actúen sobre proteínas o elementos víri­
cos, sino que también se estudia el desarrollo de molé­
culas que interaccionen sobre proteínas celulares impli­
cadas en mecanismos de proliferación y diferenciación
celular, ya que se consideran como posibles dianas tera­
péuticas en el tratamiento de enfermedades infecciosas.
Hacia nuevas alternativas
Entre las líneas de investigación más prometedoras en
el tratamiento del VIH-1,el Dr.Malim destacó un abor­
daje celular destinado a interferir en la replicación viral.
Algunos factores intracelulares pueden también inhibir
o restringir la replicación del virus; se han identificado
recientemente varias proteínas que forman parte del
sistema inmunitario innato del ser humano, expresadas
por todas las células del cuerpo y que han documenta­
do su capacidad para entorpecer satisfactoriamente la
replicación de todo tipo de virus. Y es que para que el
virus tenga éxito en su misión es preciso que antes sea
capaz de antagonizar o “vencer” a estas proteínas, para
lo cual debe tener la capacidad de sintetizar proteínas
antagonistas y desarrollar una serie de mecanismos de
ataque que permitan soslayar esta capacidad de defensa
que opone el organismo humano; los propios virus in­
corporan frecuentemente estas contramedidas.
En el proceso de replicación viral, como insistió
el ponente, “subsiste una serie de equilibrios, donde
desempeñan una función crucial los factores innatos/
intrínsecos de resistencia del huésped (Fv1, TRIM5a,
APOBEC3, teterina/BST-2, SAMHD1) y las numero­
“Los individuos persistentemente
seronegativos no se infectan
aunque se expongan
repetidamente al VIH.”
ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTES
sas vías y cofactores celulares (de dependencia). En este
equilibrio,el principal factor desestabilizador lo aportan
los propios virus, al codificar algunos de ellos mecanis­
mos de evasión y antagonistas, capaces de superar la
oposición de los factores protectores que posee el or­
ganismo”.
Partiendo de este escenario,resulta atractivo diseñar
estrategias terapéuticas encaminadas a potenciar los
factores intrínsecos o innatos de resistencia al virus y/o
regular a la baja o inhibir tanto los factores de depen­
dencia del virus (las vías y cofactores celulares) como
los mecanismos de evasión o antagonización de los fac­
tores protectores del organismo.
Entre las líneas de investigación que se están tra­
tando de desarrollar en el mundo, destaca el interés
por comercializar nuevos inhibidores de la fusión más
potentes y seguros, emplear inmunotoxinas capaces de
eliminar selectivamente las células CD4+ infectadas que
actúan como reservorio del virus, crear moléculas que
interaccionan con proteínas implicadas en las vías de
transducción de señales (como serina/treoninacinasas),
generar inhibidores de las CDK de los complejos cicli­
na/cdk,moléculas que interaccionen con proteínas de la
superficie de las células infectadas, nuevos inhibidores
de la integrasa del virus, inhibidores del complejo Tat-
TAR y análogos de la neomicina que se unen específica­
mente a la región de empaquetamiento del ARN vírico.
Con algunas de estas posibles opciones el Dr. Mi­
chael Malim se mostró optimista, aunque también ad­
virtió que“otras seguramente no lleguen a buen puerto”.
En su opinión,de las nuevas oportunidades terapéuticas
resaltó fundamentalmente tres:“la ablación genética de
los receptores de entrada CCR5 para crear linfocitos re­
sistentes a VIH, la introducción intencionada de genes
modificados de factor de restricción (como APOBE­
C3G: apolipoproteína B con actividad citidinadeamina­
sa de tipo 3G, o TRIM5α: motivo tripartito 5 alfa) para
crear linfocitos resistentes a virus y estrategias farma­
cológicas para activar factores naturales de restricción
en humanos.
Resulta de especial interés profundizar en el conoci­
miento de los factores inmunológicos involucrados en
la baja susceptibilidad a la infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana.Existen individuos expues­
tos repetidamente al virus de la inmunodeficiencia hu­
mana sin evidencia clínica ni serológica de infección (se
les denomina persistentemente seronegativos: HEPS,
highly exposed persistently seronegative). Se han identi­
ficado factores del huésped genéticos e inmunológicos
que confieren una baja susceptibilidad a la infección por
VIH en HEPS.Los factores genéticos están relacionados
con genes que codifican los receptores de quimiocinas
y sus ligandos naturales, así como los genes del com­
plejo mayor de histocompatibilidad. Los factores inmu­
nológicos se refieren tanto a la inmunidad innata como
adaptativa. El estudio de los HEPS proporciona una
oportunidad única para identificar los posibles meca­
nismos del huésped implicados en un control eficaz de
la infección vírica, pudiendo ser de gran interés para el
diseño de estrategias preventivas o inmunoterapéuticas
(incluyendo vacunas).
La entrada del VIH-1 en las células requiere la pre­
sencia de dos proteínas de membrana: CD4 y un recetor
de quimiocina (CCR5/CXCR4). Se estima que aproxi­
madamente un 1% de la población caucásica es CCR5
negativa debido a que expresa un polimorfismo natural,
siendo estos individuos resistentes a la infección por
VIH.En un artículo de Nature,del 22 de agosto de 1996,
científicos belgas, franceses, japoneses y norteamerica­
nos comunicaron que el 1% de los blancos caucásicos
del norte de Europa tenían una mutación genética por
la cual el receptor CCR-5 era completamente inactivo,
“Los objetivos farmacológicos
tratan de impedir la infección de
las células diana o romper el ciclo
replicativo del virus.”
31
Nuevas oportunidades terapéuticas contra la infección por VIH | Michael Malim
lo que los hacía naturalmente resistentes a la infección
por el VIH. Ese mismo estudio encontró que los japo­
neses y los negros africanos no tenían esta mutación,
siendo siempre susceptibles a la infección.	
Los factores genéticos desempeñan un papel esen­
cial en la susceptibilidad y resistencia a la infección
por el VIH. El más importante de éstos es una deleción
(CCR5/Δ32) en el correceptor principal para la entrada
primaria del VIH en las células CD4+, un receptor de
citocinas CCR5. Los individuos homocigotos para esta
alteración genética no expresan el correceptor CCR5 en
la superficie de los linfocitos CD4+ y, por lo tanto, sólo
pueden infectarse por cepas de VIH que utilicen otros
correceptores celulares secundarios, como el CXCR4.
De esta manera, aunque los individuos homocigotos
CCR5/Δ32 muestren un significativo grado de resis­
tencia a la infección, se han descrito casos de infección
por cepas del VIH que utilizan el correceptor CXCR4.
La mutación CCR5/Δ32 no se ha detectado en todas las
razas; en la actualidad, sólo se ha detectado en caucási­
cos (1%), particularmente en la población del norte de
Europa. Por todo ello, se cree posible que los individuos
heterocigotos CCR5/Δ32 (entre un 5-15% de descen­
dientes del norte europeo), al expresar concentraciones
más bajas del correceptor CCR5 que la mayoría de las
personas, muestran un cierto grado de resistencia a la
infección y en ellos la enfermedad progresa más lenta­
mente.
Otros dos polimorfismos en el gen CCR5 han de­
mostrado ejercer también un efecto en la susceptibili­
dad al VIH. Uno es una rara mutación en la secuencia
de codificación de CCR5, la cual, en combinación con
la deleción CCR5Δ32, se asocia a resistencia al VIH. El
otro es un polimorfismo en la región promotora (po­
sición 59356), circunscrito a población africana, que
aumenta la probabilidad de la transmisión de madre
a hijo. Los polimorfismos en la región promotora que
codifican la quimiocina VIH-supresora denominada
RANTES se han relacionado con la susceptibilidad al
VIH. Curiosamente, el mismo haplotipo se asocia a
una mayor supervivencia en los individuos infectados.
Se ha sugerido que este haplotipo conlleva una mayor
producción de la quimiocina RANTES, la cual podría
aumentar la probabilidad de inflamación de la mucosa y
reducir su integridad.Sin embargo,en caso de infección,
la elevación de las concentraciones de RANTES supri­
miría la replicación del VIH.
La resistencia-susceptibilidad al VIH también se ha
relacionado con diversos subtipos del complejo mayor
de histocompatibilidad (HLA).En Kenia,en una cohor­
te de prostitutas con un alto grado de exposición alVIH,
se observó que los subtipos HLA-A2, A2/6802, B18 y
DR1 se asociaban a resistencia al virus, mientras que el
subtipo HLA-A23 se relacionaba a una mayor suscep­
tibilidad. Anteriormente, también se había detectado
un menor riesgo de transmisión vertical en niños con
subtipos específicos de HLA de clase II (concretamente
DRB1*1501 y DR13).
Por otro lado, se ha observado que las células de
individuos con un alto grado de exposición al virus y
persistentemente seronegativos (HEPS) son a menu­
do menos fáciles de infectar por cepas primarias del
VIH, incluso en ausencia de cualquier mutación cono­
cida CCR5, y que este fenotipo se asocia a una mayor
producción de quimiocinas supresoras del VIH, como
MIP-1a,MIP-1b y RANTES,las cuales se unen al recep­
tor CCR5, bloqueándolo.
El paciente de Berlín
Un caso paradigmático, que ha despertado una gran
expectación entre la comunidad científica y la socie­
dad en general, ha sido el conocido “Paciente de Ber­
“El 1% de los blancos caucásicos
del norte de Europa son
naturalmente resistentes a la
infección por el VIH.”
ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTES
lín”. Tim Brown estudiaba en una universidad de Berlín
cuando en 1995 tuvo la sorpresa de su vida: estaba in­
fectado por elVIH.En esa época no se habían aprobado
todavía los medicamentos retrovirales y el diagnóstico
de la infección por el VIH era prácticamente una con­
dena de muerte. Por suerte para Tim, al año siguiente
se aprobó el uso de los antirretrovirales y él se benefició
de ellos durante 11 años,controlando la infección por el
VIH y volviendo a su rutina de vida.
A comienzos del año 2006 Tim desarrolló una leu­
cemia mieloide aguda, uno de los tipos más agresivos
de leucemia que sufre el ser humano. Se optó por ad­
ministrarle quimioterapia, pero el paciente sólo pudo
completar tres tratamientos. A pesar de eso, su leuce­
mia había quedado controlada, pero no se sabía por
cuánto tiempo. Estando en remisión de la leucemia,
su oncólogo le aseguró que su única salida para cu­
rarse era que le hiciesen un trasplante de médula ósea,
pero no de cualquier médula ósea: de un donante que,
además de ser compatible con sus tejidos, tuviese tam­
bién la mutación “protectora” del gen CCR-5. El obje­
tivo era, como indicó el Dr. Malim, “tremendamente
ambicioso: curar la leucemia y reemplazar el sistema
inmunológico de Tim con células nuevas, todas ellas
con las puertas CCR-5 cerradas para que el VIH no
pudiera entrar”.
Debido a los riesgos de la intervención, el pacien­
te rechazó inicialmente esta alternativa, pero en enero
de 2007 la leucemia regresó y un tratamiento inicial
con quimioterapia no funcionó. Después de examinar
la sangre de 67 donantes, se encontró un paciente que
también tenía la mutación CCR-5 y Tim recibió la mé­
dula ósea de esa persona; en concreto, se le sometió a
un trasplante de células madre usando CD34+, células
madre de sangre periférica CCR5/Δ32 homocigoto de
un donante HLA idéntico.El trasplante no sólo hizo que
la leucemia desapareciese, sino que también se vio que
Tim ya no tenía el VIH en su sangre, por lo que dejó de
tomar sus medicamentos antirretrovirales.
La enfermedad leucémica reapareció en 2008, so­
metiéndole a un segundo trasplante usando la médula
ósea del mismo donante. Tim volvió a responder. Han
pasado ya varios años desde el primer trasplante y Tim
no tiene leucemia y tampoco el virus VIH (sin signos
de replicación viral), por lo que ya no toma antirretro­
virales. Se considera que Tim Brown es el primer ser
humano en el que se ha documentado la curación de la
infección por el VIH.
Por tanto, ahora la pregunta es: ¿se puede inducir
este mismo proceso curativo en el laboratorio? A nivel
experimental ya hay pruebas consistentes sobre la via­
bilidad de esta opción. Explicando con detalle la hipó­
tesis de partida de estas investigaciones, el especialista
británico apuntó que “la idea principal pasa por aislar
células madre hematopoyéticas de individuos infecta­
dos, tratarlas en el laboratorio de manera que se trans­
forme a CCR5+ en CCR–,y trasplantar finalmente estas
células modificadas en el organismo infectado; así, ante
la deprivación de las células diana susceptibles al virus,
éste no tendrá ningún lugar para replicarse, el organis­
mo volverá a repoblarse con esas células CCR5– y, por
lo tanto, el virus terminará por desaparecer”. Lo cierto
es que ya se ha llevado a cabo con éxito un estudio de­
mostrativo preliminar (proof-of-principle) usando rato­
nes humanizados (en los que se reproduce un sistema
inmunitario similar al humano).
Factores de resistencia al VIH-1 y antagonistas virales
Sobre los principales factores naturales de resistencia
al VIH-1, el Dr. Michael Malim subrayó cuatro ideas
esenciales: TRIM5α (del inglés, tripartite motif) es una
proteína que está en el citoplasma de las células diana,
se enfrenta a capsides virales entrantes y previene la in­
“Tim Brown es el primer ser
humano que se ha curado de la
infección por el VIH”.
33
Nuevas oportunidades terapéuticas contra la infección por VIH | Michael Malim
fección; la teterina inhibe la liberación del virus de la
superficie celular; la proteína APOBEC3 no sólo es ca­
paz de editar el genoma viral, sino que participa en di­
ferentes etapas del ciclo replicativo (cataliza la mutagé­
nesis de C a U e inhibe las primeras etapas del proceso
replicativo —inhibición de la transcriptasa inversa—);
el SAMHD1 suprime la transcriptasa inversa en células
mieloides por medio de una reacción de hidrólisis de los
denominados dNTP (componentes básicos del ADN).
La proteína TRIM5α restringe la replicación de al­
gunos retrovirus, impidiendo la desencapsidación del
genoma viral.Una vez fusionadas las membranas viral y
celular, se produce la internalización de la nucleocápsi­
de y la decapsidación del genoma vírico. En este proce­
so,las proteínas de la cápside se desensamblan y liberan
el genoma viral. Este paso es inhibido por la proteína
celular TRIM5α, que es específica de especie. Por tanto,
para infectar una especie determinada, cada retrovirus
debe generar variantes en las proteínas de la cápside que
le permitan eludir el TRIM5α específico, como el VIH
ha realizado a lo largo de su evolución.
En el caso de TRIM5α, trabajos liderados por
Stremlau et al. han descrito factores de restricción espe­
cíficos de especie,que son capaces de impedir el éxito de
una infección por VIH en un determinado huésped. La
existencia de estos factores,tanto en primates del nuevo
como del viejo mundo,podría sugerir que estos factores
han sido efectivos en prevenir la implantación de una
infección por virus de inmunodeficiencia simia (VIS)
en primates no humanos del nuevo mundo.En particu­
lar,se ha descrito al factor de restricción TRIM5α como
un factor que no permite la infección productiva tanto
de VIH-1 como de VIS en varios primates no humanos
del nuevo mundo. Se ha logrado demostrar que estas
proteínas de otras especies de primates inhiben la infec­
ción VHI-1, mientras que las TRIM5α de origen huma­
no tienen un impacto mínimo.
Además, en un estudio reciente se ha observado
la presencia de altos niveles de esta proteína con alta
actividad anti-VIH en una cohorte de mujeres HEPS.
Polimorfismos en el gen que codifica para TRIM5α po­
drían restringir o modular la infección por el VIH. El
polimorfismo más estudiado, el R136Q, está asociado
a una gran actividad antiVIH y se ha descrito como el
más frecuentemente encontrado en sujetos HEPS.
Un posible abordaje esperanzador procede de la po­
sibilidad que oferta la capacidad que tiene la proteína ci­
clofilina A de unirse eficazmente a las cápsides VIH-1 y
de reclutar proteínas inhibitorias.Se ha identificado una
variante del gen TRIM5,resultado de una fusión de éste
con el gen de ciclofilina (CypA), dando lugar a la pro­
ducción de una proteína denominada TRIM5α-CypA.
Esta variante presenta una mayor capacidad de inhi­
bir la replicación del VIH-1, debido a un aumento de
la afinidad de esta proteína para las cápsides de VIH-1.
También se ha sugerido que ciclofilina promueve la res­
tricción deVIH-1 mediada por TRIM5α y también me­
diada por otros mecanismos independientes.
Como indicó el Dr. Malim,“la naturaleza ya nos ha
dado muestras de estos efectos, ya que fusiones CyaP en
monos nocturnos (owl monkeys) y macacos les confiere
resistencia al VIH”. Esto, a su juicio,“tiene una posible y
atractiva traslación al tratamiento de pacientes VIH-1+,
documentándose ya en distintas investigaciones una
inhi­bición del virus mediada por CyaP”.
No menos prometedoras y sugerentes son las expe­
rienciasrecogidashastaahoraenrelaciónconAPOBEC3.
Un momento de la conferencia del Dr. Malim.
ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTES
Las proteínas APOBEC3 son citidina deaminasas que
pueden determinar cambios G→A en la secuencia co­
dificante deVIH-1,propiedad que les confiere una capa­
cidad antiviral. Esta actividad puede ser contrarrestada
por el virus al expresar la proteína Vif, la cual recluta un
complejo ubiquitina ligasa basado en Culina5 que deses­
tabiliza a las moléculas APOBEC3.La variabilidad gené­
tica tanto del virus como del hospedador puede afectar
la eficiencia con la que se desarrollan estos procesos.Una
elevada edición de G→A puede resultar en la restricción
de VIH-1, aunque cambios en niveles subletales podrían
favorecer a la diversificación viral.
APOBEC se podría considerar como un nuevo me­
canismo de resistencia celular; a diferencia del interfe­
rón (de tipo 1 o 2), que es inducido en respuesta a la
misma infección, APOBEC es una proteína que se en­
cuentra en la célula y es encapsidada en el proceso de
ensamblaje de la partícula viral, de tal manera que su
acción se manifiesta tan pronto la transcriptasa inversa
inicia su función. Así, se ha analizado la posibilidad de
que las proteínas APOBEC3 puedan ser liberadas de la
supresión mediada por Vif, sobre todo tras conocer que
Vif inhibe la encapsidación APOBEC3G/F por induc­
ción de la degradación mediada por proteosoma.
Estudios experimentales de Nathans et al. han iden­
tificado una pequeña molécula,el RN-18,que antagoni­
za la función de Vif y que inhibe la replicación del VIH
en presencia de APOBEC3G. El RN-18 eleva los niveles
celulares de APOBEC3G de una forma dependiente de
Vif y aumenta la incorporación de APOBEC3G en los
viriones sin una inhibición general de la degradación
de la proteína mediada por proteosoma. Según se des­
prende de estos trabajos,RN-18 eleva la degradación de
Vif únicamente en presencia de APOBEC3G, reduce la
infectividad viral por aumento de la incorporación de
APOBEC3G en los viriones e incrementa la deamina­
ción citidina del genoma viral. Por todo ello, los autores
consideran demostrado que la alianzaVIH-1 y proteína
Vif-APOBEC3G es una diana terapéutica válida para
desarrollar nuevas terapias antiVIH basadas en peque­
ñas moléculas, aumentando así la inmunidad innata
frente al virus.
Por su parte,Stanley et al.han desarrollado otra línea
de investigación paralela,asumiendo que los factores de
restricción celular ayudan a defender a los humanos
frente al VIH. Las proteínas accesorias del VIH secues­
tran al menos tres diferentes Cullin-Ring ubiquitin liga­
sas, que deben ser activadas por la proteínas pequeñas
tipo ubiquitina NEDD8 con el objetivo de contrarres­
tar los factores de restricción celular del huésped. Estos
investigadores han encontrado que la conjugación de
NEDD8 a Cullin-5 (por medio de la enzima UBE2F) es
necesaria para el proceso de degradación mediado por
Vif del factor APOBEC3G. En este sentido, se ha com­
probado que la inhibición farmacológica de NEDD8 E1
por medio del fármaco MLN4924 evita el efecto de Vif,
restaurando la restricción delVIH por APOBEC3G.Es­
tos estudios demuestran que la interrupción de las cas­
cadas NEDD8 en el huésped es un novedoso enfoque
terapéutico antirretroviral para aumentar la capacidad
del sistema inmunitario de combatir elVIH.En general,
como resaltó el Dr. Michael Malim,“una de las grandes
ventajas que se derivan de centrar la terapia en proteí­
nas celulares, dirigida a pequeñas moléculas, es que se
dificulta significativamente la capacidad del VIH para
desarrollar resistencias”.
En estos momentos, a juicio del Dr. Malim,“se vis­
lumbran tres grandes líneas de investigación y desarro­
llo de fármacos frente al VIH: inhibir la actividad de
las proteínas del huésped (hacer un knock-out del gen
CCR5 es una de las iniciativas más prometedoras); re­
ducir la actividad de los antagonistas codificados por el
virus (inhibiendo la actividad de Vif o utilizando for­
mas Vif-resistentes APOBEC3G); y añadir factores de
resistencia intrínsecos frente al virus (como la fusión de
TRIM5a). ❙
35
A
ctualmente hay 32 fármacos aprobados para
hacer frente al VIH-1, pertenecientes a dis­
tintas familias farmacológicas que actúan
sobre diferentes dianas terapéuticas y en distintas fa­
ses del ciclo de replicación del virus: inhibidores de la
transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos/inhi­
bidores de la transcriptasa inversa no análogos de los
nucleósidos (que actúan sobre la transcriptasa inversa),
inhibidores de la proteasa (antagonizan la actividad de
la proteasa),inhibidores de entrada o de la fusión (impi­
den la fusión delVIH con la célula CD4,evitando que la
infecte y previniendo que el virus ingrese en la célula y
tome el mando de ésta),inhibidores de la integrasa (blo­
quean la enzima integrasa, responsable de introducir el
material genético del VIH en el núcleo de la célula in­
fectada) y los antagonistas CCR5 (ejercen una inhibi­
ción alostérica no competitiva sobre los receptores de
quimiocina CCR5 y CXCR4,esenciales para que elVIH
penetre en la célula).
Sin embargo,según llamó la atención el Dr.Giuseppe
Pantaleo,“a pesar de este enorme,variado y potente arse­
nalterapéutico,conestosfármacosaúnnosomoscapaces
de erradicar elVIH,ya que cuando se detiene la terapia,el
virus regresa inexorablemente a las 4-6 semanas”.
¿Por qué persiste el VIH-1?
De ahí la importancia de conocer cuáles son los prin­
cipales mecanismos implicados en la persistencia del
VIH-1 en los individuos infectados después de eliminar
¿Es realista la cura funcional del VIH?
Giuseppe Pantaleo
Catedrático de Medicina y Director del Departamento de Inmunología yAlergia,Centro Hospitalario
UniversitarioVaudois (CHUV),Universidad de Lausanne,Suiza
Reseña biográfica
Catedrático de medicina y jefe
de la división de Inmunología
y Alergia, así como del labora-
torio de sida de la Universidad
de Laussane, Suiza. También es
el director ejecutivo del Institu-
to Suizo de Investigación sobre
Vacunas. El Dr. Pantaleo ha sido
galardonado con los siguientes
premios: Premio Cloetta en Medicina Experimental Básica y
Clínica (2000), Premio Pfizer de Investigación en Investigación
Clínica sobre Enfermedades Infecciosas (1999), Premio de los
National Institutes of Health (1996) y Premio en Virología Bási-
ca y Clínica de la Academia dei Lincei (1996).
Giuseppe Pantaleo
su replicación mediante la terapia antirretroviral. Para
explicar esta situación se manejan actualmente dos hi­
pótesis principales.
Por un lado, se ha sugerido la existencia de un re­
servorio latente de VIH (presencia latente del virus en
linfocitos T CD4 de memoria), siendo el total estimado
de este reservorio que está en reposo de 105
-107
célu­
las. Además, la prolongada vida media de estas células
CD4 que tienen el VIH latente limita la posible eficacia
a largo plazo de una terapia antivírica supresora. Se ha
estimado en aproximadamente 70 años el tiempo que
debe transcurrir para asegurar la eliminación de todos
estos reservorios en presencia de supresión completa
de la replicación del virus; por lo tanto, cabe inferir que
estos reservorios no van a ser susceptibles a las terapias
ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTES
antirretrovirales existentes actualmente (que únicamen­
te impiden su diseminación a otras células) ni tampoco
serán susceptibles al sistema inmune.
La otra hipótesis se basa en la idea de, a pesar de
que se haya conseguido suprimir totalmente el VIH-1,
hay una replicación del virus residual que hace que se
vuelva a llenar el depósito celular latente. Se ha impli­
cado en este proceso a las células CD4, macrófagos y
células dendríticas. Además, se considera la existencia
de un reservorio celular oculto, que se encuentra en un
compartimento privilegiado, lo que facilita el hecho de
que estas células sean resistentes al efecto citopático del
VIH y sean poco accesibles a células T CD8 citotóxicas.
La expansión del virus aquí es mínima, pero suficiente;
esta replicación marginal del virus podría estar asociada
con el relleno del reservorio de células latentes.
Según resaltó el Dr. Pantaleo, “ambas hipótesis son
válidas y no se autoexcluyen: es probable que, por un
lado, este reservorio de células infectadas que se en­
cuentran en estado latente ayuden a perpetuar la infec­
ción y, por otro, que haya al mismo tiempo una replica­
ción residual del virus”. Con todo, a favor de la segunda
hipótesis están los estudios que demuestran que en un
gran número de pacientes con terapia antirretroviral se
encuentran niveles bajos de viremia en plasma (20 co­
pias/ml de ARN del VIH).
Trascendencia de las células Thf
Un trabajo clásico de Pantaleo, publicado en Nature en
1993,revelaba ya que los tejidos linfoides son el reservo­
rio principal para el VIH,representando el lugar prima­
rio para la infección y su replicación (incluso durante
la fase asintomática de la infección). En el año 2000 se
dio un paso más en este ámbito, identificándose una
nueva población de células T CD4 localizada dentro de
los centros germinales; se trataba de las células T helper
foliculares (Thf), necesarias para la maduración celular,
la producción de anticuerpos y la inmunidad antiviral
mediada por células T CD8.
Para el Dr.Pantaleo,“la demostración de que los lin­
focitos T CD4 colaboradores foliculares (Thf) suponen
el principal depósito de la infección, replicación y pro­
ducción del VIH podría indicar que las Thf pueden fa­
vorecer la replicación del virus residual y los aumentos
transitorios de la carga viral que se observan durante la
terapia antirretroviral, pudiendo también contribuir a
que el depósito latente se vuelva a llenar”.
Un análisis exhaustivo de la interacción entre células
Thf y las células B genera algunos hallazgos de interés.
La inmunidad humoral requiere la interacción entre
poblaciones especializadas de células B y células Thf en
el centro germinal para producir células B de memoria y
células plasmáticas de vida prolongada.La interrelación
molecular entre las células B de centro germinal y las cé­
lulas Thf influye en la supervivencia, proliferación y di­
ferenciación de cada tipo celular.Este maridaje entre las
células B de centro germinal y las Thf también sucede a
nivel transcripcional (como el eje Bcl-6-IRF4-Blimp-1),
que es crucial para la diferenciación de células B y para
la identidad de células Thf.
Además, se ha observado que los linfocitos Thf pue­
den dar lugar a otras poblaciones de linfocitos T CD4 de
“En la actualidad existen 32
fármacos aprobados frente al
VIH-1, de distintas familias
farmacológicas, que actúan sobre
diferentes dianas terapéuticas
y en distintas fases del ciclo de
replicación del virus.”
“En este momento hay grandes
esperanzas depositadas en
el abordaje genético de este
problema de salud.”
37
¿Es realista la cura funcional del VIH? | Giuseppe Pantaleo
memoria convencionales tras el final de la respuesta GC.
La identificación de los linfocitos Thf como el principal
depósito de linfocitos T CD4 para la replicación y pro­
ducción del VIH puede ayudar a diseñar estrategias más
selectivas para combatir tanto las células responsables de
la replicación del virus residual como las que favorecen
los altos niveles de replicación y producción del virus.
Y es que, según un reciente estudio del grupo de
Pantaleo, las células dendríticas foliculares representan
el mayor compartimento de las células T CD4 para la
infección VIH-1, así como para su replicación y pro­
ducción. En concreto, se pone de manifiesto que este
subtipo de células contiene el más elevado número de
copias de ADN del VIH y es también rico en células T
CD4 VIH específicas. Todo ello permite especular que
los anticuerpos dirigidos a las células Thf podría reducir
el reservorio VIH.
Algunas de estas observaciones se han obtenido a
partir del estudio de cuatro poblaciones diferentes de
células T CD4 aisladas de nódulos linfáticos de cuatro
grupos de personas bien diferenciadas: 23 sujetos con
infección VIH crónica (recuento de CD4  400/mm3
y
viremia plasmática  5.000 copias/ml); 14 con viremia
plasmática indetectable ( 20 copias/ml de ARN del
VIH) después de 72 semanas de tratamiento antirretro­
viral (se ha analizado tejido en ganglio linfático a nivel
basal,antes de iniciar el tratamiento antivírico y a las 72
semanas); 3 pacientes con enfermedad VIH no progre­
siva y niveles bajos de viremia en plasma; y un grupo
control de 13 personas VIH–.
En este estudio se emplearon diferentes marcadores
para diferenciar los distintos subtipos de células. Las
células Thf se correspondieron con el subtipo CXCR5+
PD-1+
; estas células expresan Bcl-6 y la molécula ICOS,
y tienen la capacidad tanto de producir IL-21 como co­
laborar en la producción de IgG1 e IgA de las células B
de centros germinales.
El mayor número de copias de ADN del virus se en­
contró en las células Thf (media de 50.953 copias/106
células mononucleares), seguido de las células CXCR5–
PD-1+
(23.182 copias/106
células).Experimentos in vitro
confirman que las células Thf son las que de forma más
eficiente colaboran en la replicación y reproducción del
VIH.Además, se ha observado que las células Thf están
expandidas en los nódulos linfáticos de pacientes viré­
micos infectados por VIH, evidenciándose una signifi­
cativa extensión de las células CXCR5–
PD-1+
CD4 T y
Thf en pacientes virémicos y una significativa reducción
de ambas poblaciones de células tras la supresión de la
replicación viral por medio de antirretrovirales. Se con­
firma, de esta forma, un enriquecimiento de células Thf
y CXCR5–
PD-1+
CD4 T en linfocitos T CD4 específicos
paraVIH (y también en linfocitos T CD4 que contienen
el ADN del virus).
También se ha querido comprobar si estas diferentes
subpoblaciones celulares soportan eficientemente o no
el virus.Así,se ha comprobado que las Thf y las CXCR5-
PD-1+
, pero no así las células CXCR5–
PD-1–
y CXCR5+
PD-1–
CD4 T, ayudan eficientemente al aislamiento y
producción del virus en pacientes con niveles virémi­
cos bajos. Además, el porcentaje total de células Thf en
ganglio linfático se correlaciona directa y estrechamente
con los niveles de viremia VIH, de forma que una ma­
yor presencia de este tipo celular se asocia con una ma­
yor presencia de viremia en plasma. Sin embargo, esta
El Dr. Pantaleo explicó la importancia de las células Thf en el VIH.
ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTES
correlación no se aprecia tan claramente en el resto de
subpoblaciones celulares analizadas: CXCR5–
PD-1–
CD4,CXCR5–
PD-1+
CD4 y CXCR5+
PD-1–
CD4.Todo
ello subraya que las células Thf son las que tienen una
mayor responsabilidad en el desarrollo del virus que se
pueden detectar en estos momentos.
Como principales conclusiones que se extraen de
estas investigaciones llevadas a cabo por el grupo de
Panteleo, se pone de manifiesto que las células Thf se
convierten en el principal compartimento de linfocitos
T CD-4 para la infección VIH,desempeñando una fun­
ción esencial en la replicación y producción del virus.
Estas células Thf y las células CXCR5–
PD-1+ pueden
ser el principal obstáculo para alcanzar una curación
funcional del VIH o su erradicación, por lo que el de­
sarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas específica­
mente a estas dos poblaciones celulares se convierte en
una prioridad,sobre todo si se tiene en cuenta que estos
dos tipos celulares podrían ser responsables de más de
un 90% del virus.
Por lo tanto, insistió el Dr. Pantaleo,“las células Thf
parecen ser buenas candidatas para favorecer la replica­
ción residual del virus y, eventualmente, ser el origen de
señales virales (viral blips). En este sentido, el desarrollo
de anticuerpos biespecíficos frente a CD4 y PD-1 puede
representar una estrategia efectiva para eliminar las cé­
lulas Thf y CXCR5–
PD-1+
infectadas por el VIH”.
El siguiente paso
Se están desarrollando varias líneas de investigación
encaminadas a buscar alternativas terapéuticas que se
dirijan específicamente a las células Thf y las células
CXCR5–
PD-1+. Tras comparar la cascada de eventos
que se producen en los centros germinales tras una esti­
mulación específica de antígeno en los ganglios linfáti­
cos de un sujetos VIH– y de pacientes VIH+, se aprecia
una diferencia fundamental.En los infectados se detecta
en el centro germinal células folículo-dentrínticas que
están repletas de partículas del VIH.
En un trabajo pendiente de publicación, Pantaleo et
al. muestran cómo las células Thf son eficaces en su ca­
pacidad para favorecer la producción de anticuerpos en
pacientes infectados por VIH.
Se han identificado elevados niveles de replicación
y producción del VIH dentro de las células Thf, correla­
cionándose con los niveles de viremia plasmática.Por lo
tanto, cabe preguntarse si bajos niveles de replicación y
producción del VIH en las Thf son los responsables de
los virus blips. Como explicó el Dr. Giuseppe Pantaleo,
“creemos que en individuos totalmente suprimidos la
estimulación de la respuesta inmunitaria no va contra el
VIH,por lo que cada vez que respondan a cualquier otro
tipo de patógeno y desarrollen una respuesta inmuno­
lógica en el centro germinal (siendo necesario generar
antígenos frente a estos nuevos patógenos),se producirá
una activación de las células Thf; si el individuo cuenta
ya con Thf infectadas por VIH, y considerando que la
terapia antivírica no va a bloquear la viremia debida a
la reactivación del virus en células aisladas (bloqueará
fundamentalmente su diseminación), es posible que se
originen virus blips”.
Se han descrito episodios cortos de aumento
de la carga vírica plasmática en pacientes con tra­
tamiento antirretroviral y buen control virológico
que mantienen carga viral indetectable y presentan
ocasionalmente viremia detectable de bajo nivel. Es­
tos episodios aparecen en determinaciones aisladas
y se limitan sin cambios en el tratamiento. Para que
un incremento de la carga viral plasmática sea con­
siderado como blip debería ser inferior a 500-1.000
copias/ml y en la siguiente determinación debería
ser de nuevo indetectable, puesto que se trata de un
“A pesar del potente arsenal
terapéutico, aún no somos capaces
de erradicar de forma definitiva el
VIH.”
39
¿Es realista la cura funcional del VIH? | Giuseppe Pantaleo
reacción transitoria (la terapia antiviral presente ter­
mina por bloquear el virus y evitar su diseminación
y amplificación).
Como idea final, el Dr. Giuseppe Pantaleo afirmó
que“nos encontramos en un momento tremendamente
interesante para el manejo del VIH, con grandes espe­
ranzas puestas sobre todo en el abordaje genético de
este problema de salud”. Con todo, añadió,“también se
están investigando otros muchos abordajes,más centra­
dos en aspectos inmunológicos. La posibilidad de com­
binar estrategias (actuar sobre los reservorios latentes
de linfocitos T CD4 y/o intervenir sobre la replicación
residual) para eliminar los reservorios del VIH abre la
puerta a múltiples intervenciones, con algunos recur­
sos ya en fase muy avanzada de desarrollo, por lo que
estamos en disposición de pensar en una posible cura
funcional del VIH-1”.
En cuanto a los reservorios latentes, se está progre­
sando en el estudio de los inhibidores de la enzima his­
tona deacetilasa (HDAC),que han evidenciado su capa­
cidad de activar la salida del VIH de los reservorios (se
cree que el VIH utiliza el mecanismo celular derivado
de la acción de la HDAC para permanecer latente); por
otra parte, respecto a la actuación sobre la replicación
residual, se está avanzado en la generación de vacunas
terapéuticas, fármacos antiPD-1 o inhibidores de la ac­
tivación inmune. ❙
“La posibilidad de combinar
múltiples estrategias permite
plantearse una posible cura
funcional del VIH-1.”
41
C
on el objetivo de revisar qué se ha aprendido
de la investigación básica y clínica, qué se
está poniendo en práctica y qué retos pen­
dientes quedan en el abordaje de las infecciones por
VIH-1, se contó en este foro con las aportaciones del
Dr. Javier Martínez-Picado, que en su conferencia ana­
lizó los distintos fenotipos de VIH (desde los pacientes
infectados con una prolongada supervivencia a pesar de
la ausencia de tratamiento antirretroviral,hasta aquellos
que progresan rápidamente o los que pueden ser refrac­
tarios a la infección por VIH-1).
Los virus existen para persistir. Su naturaleza les lle­
va al firme propósito de perpetuarse y, para ello, tratan
de cumplir dos objetivos fundamentales: escapar de las
amenazasyobstáculosqueoponeelsistemainmunitario
y limitar su potencial efecto citotóxico todo lo posible,
hasta al menos ser capaces de propagarse a otro posible
huésped. Esto sucede con todos los virus, aunque con
algunas divergencias en su forma de mostrarse.A modo
de ejemplos prácticos, el experto catalán recordó que el
virus de la hepatitis C replica persistentemente sin llegar
a hacer latencia y que esquiva al sistema inmunitario; el
virus del herpes simple hace todo lo contrario, es decir,
entra en latencia y tan sólo se manifiesta clínicamente
con brotes esporádicos en determinados momentos en
los que el sistema inmunitario presenta alguna deficien­
cia. Por su parte, el virus de la inmunodeficiencia hu­
mana en ausencia de tratamiento antirretroviral sigue
una estrategia dual (aunando la forma de actuación de
Interacciones virus-huésped en la
progresión de la infección por VIH-1:
aprendiendo de la observación clínica
Javier Martínez-Picado
Profesor de Investigación ICREA,Instituto de Investigación del sida,IrsiCaixa y UniversitadAutónoma de
Barcelona,Barcelona,España
Reseña biográfica
Doctorado en la Universidad de
Barcelona en 1994, fue profesor
asociado de diferentes asigna-
turas de microbiología en esa
misma institución. Posteriormen-
te, en 1996, se unió al Hospital
General de Massachusetts como
investigador posdoctoral, donde
comenzó su investigación sobre
sida. En el año 2000 se incorporó como investigador biomédico
en el Departamento de Salud Español del hospital Germans Trias
i Pujol de Barcelona, donde ha continuado su actividad investiga-
dora sobre sida hasta la actualidad.
Javier Martínez-Picado
ambos virus citados previamente), puesto que replica
continuamente y hace latencia en unas pocas células de
especial relevancia para el sistema inmunitario.
Malas y buenas noticias
En el abordaje actual de la infección porVIH-1 se repar­
ten las buenas y las malas noticias. Entre estas últimas,
destaca la obstinada persistencia del virus. El VIH-1 es
un virus que en ausencia de tratamiento antirretroviral
adecuado replica continuamente, lo que provoca, por
un lado, un incremento de su diversidad genética y, por
otro, la presencia de mutaciones de escape (evadiendo
tanto al sistema inmunitario —células citotóxicas y res­
puestas humorales— como al efecto del tratamiento an­
tirretroviral).Pero,además,el VIH ofrece una compleji­
dad y dificultad mayor,al integrarse en elADN humano
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Monografías Nature. Enfermedades infecciosas emergentes "Las nuevas pandemias del S.XXI". Febrero 2013

  • 1. ciclo de conferencias y debates en ciencias monografía FUNDACIÓN RAMÓN ARECES NATURE PUBLISHING GROUP EMERGING Infectious diseases Enfermedades infecciosas emergentes THE NEW pandemics in the 21st century Las nuevas pandemias del siglo xxi
  • 2. ciclo de conferencias y debates en ciencias monografía FUNDACIÓN RAMÓN ARECES NATURE PUBLISHING GROUP Madrid, 7 de febrero de 2013 FUNDACIÓN RAMÓN ARECES C/ Vitruvio, 5 • 28006 Madrid ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTES AUTOIMMUNE INFECTIOUS DISEASES Las nuevas pandemias del siglo xxi The new pandemics in the 21st century
  • 3. © 2013 Nature Publishing Group Iberoamérica, S. L. C/ Capitán Haya 1, edificio Eurocentro, 9º 28010 Madrid (España) Tel.: (+34) 91 447 46 43 www.npgiberoamerica.com Depósito legal: M-9765-2013 Impreso en España – Printed in Spain
  • 4. 3 Enfermedades infecciosas emergentes Presentación RaimundoPérez-HernándezyTorra____________________________________________________ 7 FedericoMayorZaragoza____________________________________________________________ 8 JavierCazañaAguilar______________________________________________________________ 10 introducción JuanCarlosLópez________________________________________________________________ 13 conferencias Virusemergentesyestrategiasdeintervención AlbertOsterhaus_________________________________________________________________ 17 NuevasoportunidadesterapéuticascontralainfecciónporVIH MichaelMalim_ _________________________________________________________________ 27 ¿EsrealistalacurafuncionaldelVIH? GiuseppePantaleo________________________________________________________________ 35 Interaccionesvirus-huéspedenlaprogresióndelainfecciónporVIH-1: aprendiendodelaobservaciónclínica JavierMartínez-Picado_____________________________________________________________ 41 debate JuanCarlosLópez,AlbertOsterhaus,MichaelMalim,GiuseppePantaleoyJavierMartínez-Picado________ 49 Emerging infectious diseases presentation RaimundoPérez-HernándezyTorra___________________________________________________ 57 FedericoMayorZaragoza___________________________________________________________ 58 JavierCazañaAguilar______________________________________________________________ 60 introduction JuanCarlosLópez________________________________________________________________ 63 lectures Emergingvirusesandinterventionstrategies AlbertOsterhaus_________________________________________________________________ 67 NoveltherapeuticopportunitiesforHIVinfection MichaelMalim_ _________________________________________________________________ 77 sHIVfunctionalcurearealisticcure? GiuseppePantaleo________________________________________________________________ 85 Host-virusinteractionsinHIV-1diseaseprogression:learningfromclinicalobservation JavierMartínez-Picado_____________________________________________________________ 91 discussion JuanCarlosLópez,AlbertOsterhaus,MichaelMalim,GiuseppePantaleoyJavierMartínez-Picado________ 99 ÍNDICE
  • 5.
  • 6. 5 Enfermedadesinfecciosasemergentes presentación Raimundo Pérez-Hernández y Torra Director de la Fundación RamónAreces Javier Cazaña Aguilar Director General de Nature Publishing Group Iberoamérica Federico Mayor Zaragoza Presidente del Consejo Científico de la Fundación RamónAreces
  • 7.
  • 8. 7 L a presente Monografía“Enfermedades infecciosas emergentes: las nuevas pan­ demias del siglo xxi”, recoge las intervenciones de los expertos reunidos en la 5.ª edición del Ciclo de conferencias y debates en Ciencias, organizada conjun­ tamente con Nature Publishing Group Iberoamérica (NPGI). En las cuatro ediciones anteriores se ha hablado y debatido sobre enfermedades auto­ inmunes, medicina personalizada, la revolución nanotecnológica y pruebas genéticas, temas todos que a juicio de nuestro Consejo Científico y de NPGI debían ser abordados ampliamente y de una manera monográfica por su interés académico, de vanguardia y de enorme actualidad. Las cinco jornadas celebradas son fruto de la colaboración iniciada en 2008 con NPGI con el objetivo de difundir el saber y el conocimiento científicos, uno de los prin­ cipales fines de la Fundación, junto con la promoción de la investigación científica y la formación de capital humano. Esta colaboración se ha consolidado ya como una verdadera alianza estratégica similar a las que mantenemos con institutos, universidades, centros y fundaciones de excelencia y estamos convencidos de que seguirá dando sus frutos en beneficio de la sociedad. ❙ Raimundo Pérez-Hernández y Torra Director de la Fundación RamónAreces Presentación
  • 9. ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTES S in duda,esta colaboración con el grupo Nature está siendo muy fructífera,sobre todo si se tiene en cuenta la importancia de las publicaciones de esta editorial. Desde un punto de vista histórico, sus artículos van señalando cuáles son las prioridades que, sobre todo en el campo de la biomedicina, merecen una jornada dedi­ cada especialmente a ellas. En esta ocasión se aborda el interesante y siempre actual tema de las infecciones emergentes.Nos damos cuenta de que se repite la historia,siempre implicados en la lucha contra los agentes patógenos. Es una batalla inacabable: aunque en un momento deter­ minado logremos vencerlos, ellos“buscan”a su vez nuevas formas mediante mutaciones que les permitan adoptar imprevistas estrategias patogénicas, que hacen que este ataque y contraataque sea incesante. Debemos tener muy presente que en todo lo relacionado con los microorganismos (bacterias, virus…) no podemos bajar la guardia, puesto que estamos continuamente en riesgo de encontrarnos con desagradables novedades, ya sea porque cambian los pacientes o porque varía la naturaleza de los patógenos, por adapta­ ciones sucesivas. Ésta es y debe ser una lucha permanente. Son muchos los distintos factores que concurren en la importancia de las infecciones emergentes en estos momentos.En primer lugar,hoy en día contamos con una extraordi­ naria capacidad para movernos por el mundo,sobre todo por las facilidades que ofrecen los nuevos medios de transporte. Esto hace que ya forme parte del pasado la idea de que cualquier infección localizada en un lugar determinado de la Tierra deje de tener tras­ cendencia para el resto. Además, la longevidad ha hecho que los pacientes cambien muy rápidamente de na­ turaleza. En España se ha registrado en los últimos cuarenta y cinco años un aumento de más de veinte años de vida media, lo que origina un nuevo espectro en la atención sanitaria,provocando cambios radicales en el tipo de enfermedades a evitar o tratar y en los recursos a utilizar. Esta mayor longevidad se logra en buena medida gracias a lo que podríamos llamar“andamiajes terapéuticos”.Hace cincuenta años,la persona que llegaba a los ochenta años tenía una salud de roble.En la actualidad,son los tratamientos polifa­ céticos los que hacen posible no sólo que podamos disfrutar de más años de vida,sino de “más vida”durante varios años. Por lo tanto, hay cambio de estrategias en los agentes patógenos, hay cambios de es­ trategia en la manera de combatirlos, pero también tenemos que tener en cuenta este cambio en la naturaleza de los pacientes.Antes había muchas enfermedades, sobre todo
  • 10. 9 Presentación estas enfermedades que ahora son emergentes, o que vuelven a emerger, que solían afec­ tar a poblaciones en edades tempranas; sin embargo, ahora tenemos progresivamente una mayor población de la“tercera edad”,que muestra una especial vulnerabilidad a este tipo de trastornos. En este contexto,adquiere aún mayor relevancia la acción preventiva.La profilaxis ha sido de una importancia crucial y guarda una estrecha relación con esta mayor longevi­ dad poblacional.Hemos sido capaces de poner en práctica una verdadera estrategia pre­ ventiva frente a las enfermedades, sobre todo a través de vacunas, algunas muy efectivas y, a veces, prácticamente permanentes, como en el caso de la fiebre amarilla. En definitiva, debemos luchar en dos grandes frentes: por un lado, el frente de lo paliativo, del tratamiento terapéutico que cura pero que puede después reproducir una situación patológica igual o similar; y,por otro,contamos con el frente preventivo,donde en los últimos años hemos acumulado grandes victorias. Pero ya sea desde la perspectiva preventiva o curativa, lo cierto es que hoy tenemos un nuevo campo de acción muy preocupante: las infecciones emergentes. Sobre todo debido a la velocidad y facilidad de traslación de muchas de estas infecciones (como el Ébola o el dengue), con mención aparte para el sida, nos encontramos en la sociedad actual con la amenaza de una serie de enfermedades que hasta hace unos años se sabía que existían pero que en realidad no preocupaban, al menos al mundo más próspero. Por todo ello, creo que en estos momentos es una decisión muy acertada por parte de NPGI proponer el abordaje científico de las novedades que se plantean para hacer frente adecuadamente a estas enfermedades infecciosas. Este tema, además, encaja muy bien en una de las principales líneas de acción de la Fundación Ramón Areces, que es precisamente la biomedicina y, dentro de ésta, en aquella que puede servir para “paliar o evitar el sufrimiento humano”, porque ésta era una máxima de D. Ramón Areces, quien decía siempre que era nuestra función atraer a los científicos jóvenes para que contribuyesen al alargamiento de la vida en las mejores condiciones posibles. Es evidente que esta jornada es ya un éxito y espero que el año que viene se continúe con el mismo enfoque,quizá abordando otros temas de gran actualidad,como la diabetes adquirida. ❙ Federico Mayor Zaragoza Presidente del Consejo Científico de la Fundación RamónAreces
  • 11. ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTES B uenas tardes y gracias por asistir a esta nueva conferencia debate organizada por la Fundación Ramón Areces y NPGI, dedicada en esta ocasión a las enfermedades infecciosas emergentes. La buena acogida y el interés despertado en años anteriores han permitido que sea éste el quinto año de colaboración continuada entre ambas instituciones.A lo largo de estos años, y siguiendo el mismo formato, hemos abordado temas de gran actualidad y repercusión científica,como las enfermedades autoinmunes,la medicina personali­ zada o la nanotecnología aplicada a la medicina. Quiero agradecer,por tanto,en nombre de NPGI a la Fundación RamónAreces,re­ presentadaporelSr.Pérez-HernándezyTorrayelprofesorMayorZaragoza,elacuerdo de colaboración entre ambas instituciones. Una Fundación que continúa financiando más de 100 proyectos de investigación y que además hace posible la celebración de ac­ tividades como ésta;un mecenazgo que adquiere todavía más valor en unos momentos en los que los recortes han pasado a ser parte del día a día de nuestro entorno. Quiero dar las gracias también a los profesores Malim, Pantaleo, Osterhaus y Martínez-Picado, todos ellos reconocidos expertos en cada uno de sus campos, por participar como ponentes en este evento Por último, agradecer también al Dr. López, editor de la revista Nature Medicine, revista que un año más vuelve a ser número uno en la categoría de Medicine,Research and Experimental con un Factor de Impacto de 22,462. Y ahora es momento de dar paso al Dr. López. Espero que disfruten del evento. ❙ Javier Cazaña Aguilar Director General de Nature Publishing Group Iberoamérica
  • 12. 11 Enfermedadesinfecciosasemergentes introducción Juan Carlos López Editor de Nature Medicine Licenciado en Investigación biomédica por la Uni- versidad Nacional Autónoma de México, obtuvo el doctorado en neurobiología y conducta en Co- lumbia University (Nueva York), donde se dedicó al estudio de los mecanismos celulares y moleculares de formas simples de memoria, en el laboratorio de Eric Kandel. Antes de introducirse en el mundo edi- torial, Juan Carlos trabajó en el Instituto Cajal (CSIC, Madrid), estudiando aspectos funcionales de la neu- rotransmisión inhibitoria. En noviembre de 1999 fue galardonado con el premio europeo de divulgación científica “Estudi General” por su libro El Taller de la Memoria. Actualmente es editor jefe de la revis- ta Nature Medicine y previamente lo fue de Nature Reviews Neuroscience.
  • 13.
  • 14. 13 E s indispensable agradecer a la Fundación su apoyo y su interés para el desarrollo de estas conferencias. Igualmente, es necesario agra­ decer a los ponentes que han sacado tiempo de sus agendas para pasar esta tarde con nosotros, con el obje­ tivo de contarnos algunas de las interesantes investiga­ ciones que realizan. Las enfermedades infecciosas emergentes son un tema muy interesante. Cuando me dijeron que era el tema elegido para la edición de este año, empecé a dar­ le vueltas sobre cómo se podía abordar; y es que, desde luego, hay muchas enfermedades infecciosas emergen­ tes (como el dengue o el Ébola), pero existen otras en­ fermedades que no podríamos llamar emergentes pero que todo el tiempo están en la mente de la gente, que también son importantes y de las que hay que hablar. Al elaborar el programa, al final decidimos dirigir­ nos a temas específicos en los que se estaba producien­ do el mejor y mayor avance científico, de ahí el interés por aproximarnos con especial hincapié a la gripe y al virus del sida. Es un honor contar con los ponentes que participan en esta conferencia, puesto que se trata de científicos fantásticos y a los que conozco personalmente desde hace muchos años. Las enfermedades infecciosas emergentes, causa­ das por microorganismos, como virus, bacterias, hon­ gos y protozoos, son actualmente una de las amenazas más graves para la salud pública, ya que provocan más muertes en el mundo que cualquier otra causa única.La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha advertido que las enfermedades infecciosas se están esparciendo al ritmo más acelerado de la historia. En este momento, dado que 2.000 millones de personas se trasladan anual­ mente por vía aérea, un brote epidémico en una parte del mundo está sólo a unas pocas horas de distancia de cualquier otro lugar. Deestamanera,siemergieraunviruspandémicocla­ ramente transmisible,no se podría evitar la propagación y ésta afectaría aproximadamente al 25% de la población mundial.Además del sida,la gripe o la hepatitis C,desde 1970 aparece al menos una nueva enfermedad infeccio­ sa al año. Y en los últimos cinco años, los expertos de la OMS han detectado 1.100 epidemias. ¿Se mantendrá esta tendencia en el futuro? ¿Existe alguna manera de detener la propagación de una nueva enfermedad? ¿Son realmente efectivas las medidas que se están adoptando actualmente? Las ponencias de esta tarde nos ayudarán a esclarecer algunas de estas preguntas. ❙ Introducción “2.000 millones de personas se trasladan anualmente por vía aérea, un brote epidémico en una parte del mundo está sólo a unas pocas horas de distancia de cualquier otro lugar.”
  • 15.
  • 16. 15 Enfermedadesinfecciosasemergentes conferencias Virusemergentesyestrategiasdeintervención Albert Osterhaus Jefe del Departamento deVirología,Universidad de Rotterdam, Países Bajos Nuevasoportunidadesterapéuticascontra lainfecciónporVIH Michael Malim Catedrático de Enfermedades Infecciosas,Facultad de Medicina, King’s College,Londres,Reino Unido ¿EsrealistalacurafuncionaldelVIH? Giuseppe Pantaleo Catedrático de Medicina y Director del Departamento de Inmunología y Alergia,Centro Hospitalario UniversitarioVaudois (CHUV),Universidad de Lausanne,Suiza Interaccionesvirus-huéspedenlaprogresión delainfecciónporVIH-1:aprendiendodela observaciónclínica Javier Martínez-Picado Profesor de Investigación ICREA,Instituto de Investigación del Sida,IrsiCaixa y UniversitadAutónoma de Barcelona,Barcelona,España
  • 17.
  • 18. 17 A unque existe la sensación generalizada de que en el último siglo, y especialmente en los países occidentales, se ha conseguido con­ trolar gran parte de las enfermedades infecciosas, aún quedan muchas infecciones emergentes que tienen un difícil y deficitario abordaje. Los humanos arrastramos clásicamente, y desde nuestro origen, una importante carga viral, en muchos casos dependiente de la interrelación con el mundo ani­ mal.Desde la época de los homínidos hasta el momento actual se ha heredado una importante cantidad y varie­ dad de virus,muchos de los cuales son fruto de la convi­ vencia y relación con los animales. Una rápida revisión de la evolución experimentada por la especie humana a lo largo de miles y miles de años revela, entre otras cosas, los extraordinarios y bruscos cambios que ha su­ frido el hombre, que le han llevado de su vida de depre­ dador y nómada hasta la colonización,la domesticación de animales,el desarrollo de la agricultura y,finalmente, la urbanización e industrialización,todos ellos procesos que se han acompañado con virus emergentes. Con todo, y según aclaró el Dr.Albert Ostehaus,“en el momento actual se congrega una serie de factores que interactúan y predisponen a nuevas infecciones, la mayor parte de ellas de carácter viral y procedentes del mundo animal”. A su juicio, “la sociedad moderna está expuesta a enfermedades infecciosas causadas por virus que no han dado aún el salto de la especie animal a la humana”. Virus emergentes y estrategias de intervención Albert Osterhaus Jefe del Departamento deVirología,Universidad de Rotterdam,Países Bajos En las últimas décadas parece haberse producido un aumento drástico en la aparición o reaparición de virus que amenazan a la población humana o animal a escala mundial. Una larga lista de nombres exóticos como Ébola, Lassa,Valle del Rift, Crimea Congo, Hen­ dra, Nipah o Nilo occidental proporciona una clara idea, según Osterhaus, de algunos de los lugares aso­ ciados con el origen de virus que pasaron a los huma­ nos con graves consecuencias sólo en la última década. Los cambios que se están produciendo en la sociedad moderna, según Albert Osterhaus, crean nuevas opor­ tunidades para el surgimiento de infecciones víricas. “El conjunto de cambios complejos que están teniendo lugar en los entornos sociales, las tecnologías médicas y agrícolas y los ecosistemas sigue creando nuevos ni­ chos para que los virus salten a nuevas especies y se adapten rápidamente a ellas”, afirmó. Reseña biográfica El Dr. Albert Osterhaus es uno de los virólogos más importantes del mundo y su grupo fue el primero en identificar la infección humana de la cepa H5N1 de la gripe aviar. Después de su licenciatura en ve- terinaria, realizó un doctorado en virología. Su primer gran descu- brimiento fue la identificación del morbilivirus que causó la muerte masiva de focas en la Europa Nororiental. En la actualidad dirige un grupo de más de 100 vi- rólogos en la Universidad de Rotterdam y es cofundador de dos empresas biotecnológicas. Albert Osterhaus
  • 19. ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTES Virus de procedencia animal Los animales son virtualmente la fuente de todas las nuevas infecciones emergentes en humanos. Entre los ejemplos más paradigmáticos y recientes, el ponente citó el caso del virus del Nilo Occidental (provocado por pájaros salvajes y mosquitos), el coronavirus SARS (que se origina en murciélagos) y el virus de la gripe A (derivado de patos en libertad). En general, todas es­ tas infecciones emergentes tienen un enorme impacto, tanto a nivel de salud pública como en la salud animal, los suplementos alimenticios, la economía o la biodi­ versidad ambiental. Sin duda, el sida es el ejemplo más sobresaliente y conocido de este tipo de infecciones emergentes, una enfermedad que se detectó hace ya 30 años y que se ha convertido en una verdadera pandemia, con más de 55 millones de personas infectadas por el VIH-1 y que provoca más de dos millones de fallecimientos anualmente. Como detalló el Dr. Ostehaus, se trata de un virus que ha estado presente en los chimpacés durante cientos de miles de años y que recientemen­ te ha atravesado la barrera de las especies”. Esto se ha desencadenado ahora, fundamentalmente porque se han concitado en el mismo tiempo distintos factores: cambios en la conducta humana (cambio de tabúes, abuso de drogas intravenosas…), modificaciones en los contactos con animales (consumo de ciertas car­ nes…), pobreza, masificación demográfica, creciente urbanización, prácticas médicas de riesgo (transmi­ sión iatrogénica), adaptación del virus (mutación, re­ combinación...), etc. Se debe asumir, por lo tanto, que en la sociedad moderna realmente estamos predispuestos a sufrir infecciones víricas emergentes. Y aunque se cuenta también con numerosos ejemplos de infecciones de este tipo que se han erradicado (como la viruela), se detectan algunas infecciones que son secuelas de éstas y que resultan más fácilmente manejables (como su­ cede con el virus de la viruela bovina o cowpox, o el de los monos). El cowpox se encuentra en Europa y principalmente en el Reino Unido. Los infecciones humanas son muy raras actualmente y la mayoría de las veces contraídas de gatos domésticos. El virus no se encuentra común­ mente en las vacas; los reservorios del virus son los roedores de los bosques, en particular Cricetidae. Los gatos domésticos contraen el virus de estos roedores.Se trata de un virus que causa una enfermedad de la piel que se manifiesta en forma de ampollas rojas y que se transmite por contacto de animales infectados a los se­ res humanos.Está relacionado con el virus vacuna (Va- ccinia virus) y con el virus de la viruela (Variola virus). Cuando se ha curado,la persona es inmune a la viruela. La enfermedad era frecuente entre las lecheras, que se infectaban al tocar las ubres de las vacas. De especial interés y trascendencia para el experto del Departamento de Virología de la Universidad de Rotterdam es el denominado Morbillivirus,un género de la familia de los Paramyxoviridae. Muchos miembros de este género causan enfermedades, como peste bovina y sarampión, que son altamente infecciosas. En los huma­ nos,el único virus de esta familia es el del sarampión,por lo que a veces se los toma como sinónimos. En los últimos años se ha procedido a identificar nuevos virus en distintas especies animales,observándo­ se la presencia de Morbillivirus en varias especies y docu­ mentándose el traspaso de la barrera de las especies. En la década de los ochenta se registró un importante brote de la enfermedad de las focas provocado por el Morbi- livirus, que posteriormente se reprodujo (a principios “La sociedad moderna está expuesta a enfermedades infecciosas causadas por virus que no han dado aún el salto de la especie animal a la humana.”
  • 20. 19 Virus emergentes y estrategias de intervención | Albert Osterhaus del siglo xxi). Similar fenómeno se ha observado en el moquillo canino (CDV), que también causó estragos en la población de focas del Caspio en 1997,2000 y 2001.A partir de estos ejemplos, se ha debatido sobre la necesi­ dad o no de continuar con las medidas de vacunación del sarampión para siempre, a pesar de haber controla­ do satisfactoriamente el virus. Y es que, como advirtió el ponente,“cabe la posibilidad de que otro Morbillivirus atraviese la barrera de las especies,como ha sucedido re­ cientemente en los macacos en China”. Descubriendo nuevos virus En cualquier caso, lo cierto es que el listado de nuevos virus que se identifican anualmente está en un creci­ miento constante. Ésta es una de las principales líneas de investigación de la Universidad de Rotterdam, sien­ do un centro de referencia en la detección y caracte­ rización de nuevos patógenos virales; grosso modo, desde el año 1995 (cuando se relacionó el moquillo canino como causa del fallecimiento masivo de leo­ nes del Serengeti) hasta 2010 (cuando se identificó el astrovirus y el picobirnavirus humanos), más de una docena de importantes hallazgos virológicos jalonan la trayectoria de este centro investigador.No todos son vi­ rus emergentes; el metapneumovirus humano, a pesar de haberse descubierto en 2001,lleva tan sólo unos 150 años presente en el organismo humano. El extraordinario soporte que facilitan las nuevas técnicas moleculares está ayudando enormemente en esta labor de identificación de nuevos patógenos vira­ les. En el caso del metapneumovirus humano (MPVh) se combinaron técnicas clásicas y modernas (PCR) para lograr su reconocimiento, siendo esencial el papel desempeñado por las técnicas de biología molecular. Éste es un nuevo virus respiratorio descubierto en el año 2001 por Van den Hoogen, en Holanda. El género Metapneumovirus pertenece a la familia Para- myxoviridae y la subfamilia Pneumomovirinae. Exis­ ten dos linajes genéticos diferentes y, dentro de ellos, dos subtipos de cada uno. MPVh es un virus de ARN, de hebra simple y polaridad negativa. Afecta exclusi­ vamente a humanos y de ahí su denominación como Metapneumovirus humano. La evidencia acumulada desde su descubrimiento sugiere que el MPVh es uno de los mayores agentes etiológicos de infección respi­ ratoria baja en niños. Tiene una distribución temporal similar al virus respiratorio sincitial (VRS), presentán­ dose principalmente en invierno,pero hay trabajos que lo muestran también durante toda la primavera.Los es­ tudios realizados por nuestro grupo han mostrado una distribución estacional con predominio de finales de invierno y primavera durante los años de seguimien­ to de 2004 a 2007. Su circulación es mayor después de la desaparición del VRS. Desde su descubrimiento se ha detectado en todos los continentes. Según distin­ tos estudios, se ha logrado determinar que el MPVh produce entre 5-20% de los cuadros respiratorios en niños donde otro agente viral no ha podido ser re­ conocido. Su período de incubación es de 5-6 días. Es de espectro amplio y similar al de VRS, con sig­ nología respiratoria alta y baja, produciendo desde cuadros leves a muy graves. Los grupos de mayor riesgo de infección por MPVh son los menores de 5 años,especialmente de 2 años (en la serie de Rotterdam, estaba presente en aproximada­ mente un 10% de los niños con infección del tracto res­ piratorio, ITR), los ancianos y los pacientes inmunode­ primidos,donde puede presentarse de forma más grave (e, incluso, mortal). También se han documentado ca­ sos en población general, estando presente en aproxi­ “En las últimas décadas se ha producido un aumento drástico en la aparición de virus que amenazan a la población humana o animal a escala mundial.”
  • 21. ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTES madamente un 5% de las ITR en estudios de vigilancia llevados a cabo en la comunidad. El espectro clínico va desde cuadros de infección respiratoria superior, bronquiolitis, síndrome bron­ quial obstructivo y neumonía.Mucho menos frecuente es su presentación en cuadros como laringitis. Los sín­ tomas y signos más frecuentes son fiebre, tos, polipnea, dificultad respiratoria y sibilancias. La radiografía de tórax muestra infiltrados perihiliares, engrosamiento peribronquial, atropamiento aéreo, atelectasias y, con menor frecuencia, imágenes de condensación. SARS Pero este MPVh podría incluso estar por detrás del síndrome agudo respiratorio severo (SARS). En el año 2002, en la provincia de Guangdong de China, se de­ tectó un brote de neumonía por un nuevo agente que, gracias a la cooperación internacional y a su urgente secuenciación (en tan sólo unos días, mientras que la secuenciación completa del VIH-1 se prolongó duran­ te un par de años), logró rápidamente ser identificado. Se le denominó SARS coronavirus (SARS-CoV). Este brote afectó a 8.422 personas,provocó 916 muertes y se controló en un plazo de 7 meses. SARS CoV es un virus deARN,que pertenece al gru­ po 3 de los coronavirus. El período de incubación es de 2-14 días, con un promedio de 4-6 días. Tiene una pre­ sentación bifásica y en algunos casos trifásica. Produce un cuadro respiratorio febril,acompañado de escalofríos, cefalea y mialgias, con linfopenia y trombocitopenia. En una segunda fase, aparecen diarrea y vómitos, con pro­ gresión de la afectación respiratoria,y en el 20-30% de los casos,evolución a un síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). La recuperación se produce al final de la segunda semana o comienzos de la tercera. La mortali­ dad es del 7-16%,que llega al 50% en mayores de 65 años. La presencia de comorbilidades aumenta la gravedad y la mortalidad.Los menores de 12 años tienen una evolu­ ción de menor gravedad y mortalidad. Se trasmite por contacto directo con secreciones, gotitas y en menor medida por aerosoles, aunque tam­ bién pudiera haber una diseminación por deposicio­ nes. Hay transmisión del virus de persona a persona. El diagnóstico se realiza por RT-PCR. Este agente es de origen zoonótico, su reservorio son los murciélagos insectívoros,que transmiten la infección a animales co­ mercializados en mercados chinos,como la civeta.Des­ pués de este brote no se han detectado nuevos casos en el mundo. Los trabajos de Fouchier y de Kuiken, realizados en monos macacos (Macaca fascicularis) a los que se ino­ culó el virus SARS-CoV, MPVh o SARS-CoV seguido de MPVh, sirvieron para certificar que el SARS-CoV por sí solo era suficiente para causar en estos animales una patología pulmonar que era idéntica al SARS. Esto provocó que,en abril de 2003,se celebrase una rueda de prensa en la que se declaró oficialmente que el SARS- CoV era el agente etiológico del SARS; además,se mar­ caron los objetivos a alcanzar a corto y medio plazo: clarificación de las rutas de transmisión y la historia natural, así como el establecimiento y la evaluación de las herramientas diagnósticas. Como lo expresó el Dr. Osterhaus,“estábamos, por lo tanto, ante un nuevo virus que,como se sabe actualmente,procede del mun­ do animal, posiblemente del murciélago”. A partir de estos primeros hallazgos,se dieron rápi­ dos y eficaces pasos en el diagnóstico, pero también en el tratamiento y posible desarrollo de vacunas específi­ cas para este virus.Uno de los primeros fármacos anali­ zados fue el peginterferón-α, revelándose en estudio de Haagmans et al. que la administración en macacos de este interferón pegilado era un tratamiento profiláctico eficaz en un modelo de infección respiratoria induci­ da por SARS-CoV; en concreto, el uso preventivo de este fármaco en macacos infectados por el coronavirus reducía significativamente la replicación viral y la ex­ creción, la expresión de antígeno viral por neumocitos de tipo 1 y el daño pulmonar en comparación con los
  • 22. 21 Virus emergentes y estrategias de intervención | Albert Osterhaus animales no tratados. Sin embargo, a pesar de los efec­ tos positivos de esta investigación, “el gran avance en el manejo de esta infección emergente había procedido del diagnóstico, con la inclusión de recursos diagnósti­ co tan avanzados y efectivos que permitían poner pre­ cozmente en cuarentena a los afectados y evitar así la propagación”. HCoV-EMC Casi de forma simultánea, se identificó otro coronavi­ rus. En el año 2004, dos grupos de investigadores ho­ landeses describieron casi simultáneamente un nuevo coronavirus aislado de un paciente con bronquiolitis y de muestras respiratorias guardadas de un paciente con neumonía del año 1988. Inicialmente se pensó que podría tratarse de un paramixovirus,pero la prueba re­ sultó negativa. Denominaron a este nuevo virus CoV- NL63, y se le catalogó finalmente como un coronavirus del grupo 1, muy relacionado con el CoV 229E. Tiene una distribución universal,encontrándose en América del Norte, Asia, Europa y Oceanía. Circula en invierno y afecta con mayor frecuencia a lactantes.Pue­ de producir, entre otros trastornos, disfonía, exantema o diarrea. Se asocia en un 17,4% de los casos a laringi­ tis obstructiva. En pacientes hospitalizados se detecta en un 2-9% de los casos con estudio negativo de los agentes tradicionales de IRAB, se asocia a bronquioli­ tis y neumonía. En ocasiones es indistinguible de una infección por VRS y MPVh. Hay coinfecciones espe­ cialmente con VRS. Afecta pacientes adultos e inmu­ nodeprimidos.Se desconoce su período de incubación, aunque se sabe a las 3 semanas de evolución el 50% de los infectados continúa diseminando el virus.Ocasiona infecciones intrahospitalarias. Se ha detectado la pre­ sencia del virus y del genoma viral en pacientes con enfermedad de Kawasaki, lo que despierta grandes ex­ pectativas relacionadas con su asociación como agente etiológico de esta enfermedad. El diagnóstico se realiza por RT-PCR específica para este agente. Recientemente se ha comprobado que este virus no precisa del receptor del coronavirus-SARS y mantiene una amplia capacidad replicativa en líneas celulares de mamíferos. Se han realizado tests de laboratorio para la confirmación de infecciones provocadas por este virus. Igualmente, se ha conseguido llevar a cabo la caracteri­ zación genómica de este coronavirus que se asocia con la aparición de distrés respiratorio agudo en humanos. Actualmente está pendiente de publicación un estudio del grupo de trabajo de la Universidad de Rotterdam que muestra cómo se ha logrado identificar el receptor del HCoV-EMC; partiendo de este hallazgo, incluso se ha podido ya detectar y aislar en diferentes órganos (pul­ mones, principalmente) de macacos (utilizando para ello pruebas de PCR),“lo que supone ya un gran avance en el objetivo de ir diseñando y probando diferentes es­ trategias de intervención”,adelantó el ponente. Virus de la gripe Centrándose ya en el virus de la gripe, el Dr.Albert Os­ terhaus recordó que “se puede presentar con tres tipos de apariencia distintos: la gripe estacional (A: H3N2, H1N1; B), la gripe aviar (A: H7N7, H5N1…) y la gripe pandémica (A: H1N1,H2N2,H3N2,H1N1…),que por el momento parece que no se disemina de humano a humano de forma eficiente. El virus influenza es un virus de ARN, de genoma fragmentado. Posee dos proteínas importantes: hema­ glutinina y neuraminidasa, que determinan cambios antigénicos menores y cambios antigénicos mayores. Los cambios menores están relacionados con variacio­ nes de la cepa de FLUA anual por reordenamiento y los mayores con cambios generados por recombinación. “Los animales son virtualmente la fuente de todas las nuevas infecciones emergentes en humanos.”
  • 23. ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTES Esta situación ha condicionado pandemias en tres oca­ siones: el año 1918, con la llamada gripe española por H1N1 de origen aviar, 1957 (H2N2) y 1967 (H3N2). Los virus de la gripe se dividen en tres tipos: A, B y C. La gripe A tiene un amplio reservorio en la naturaleza, en aves acuáticas, donde se encuentran varios subtipos de hemaglutinina y neuramidasa. Los subtipos H5 y H7 son altamente patogénicos en aves,provocando una elevada mortalidad.La gripe B produce enfermedad en el hombre y la C puede afectar al hombre y al cerdo. Clásicamente se asume que todos los virus de la gripe proceden de las aves, no ocasionándoles inicial­ mente enfermedad alguna; pero si se transmite a otros animales se abre la posibilidad de que éste mute rá­ pidamente en formas muy patógenas para las propias aves. Convencionalmente se ha considerado que estos virus de la gripe A podrían pasar de las aves a los cer­ dos y,si se adaptaban a éstos,podrían a su vez transmi­ tirse a los humanos. En el año 1997 se identificó, por primera vez, un virus de la gripe A (en la provincia de Guangdong, China); fue el H5N1, que provocó el fallecimiento por neumonía de un niño y dio lugar a una serie de episodios similares posteriores (17 muer­ tes más en Hong Kong). Según apuntó el ponente, “cuando conseguimos aislar este virus y secuenciarlo, concluyendo que se trataba de un H5N1, se despertó un escepticismo generalizado en la comunidad cientí­ fica, que al cabo del tiempo se transformó en recono­ cimiento y preocupación por el posible problema de salud pública que se avecinaba”. Se logró controlar este brote con la muerte de mi­ llones de aves. El año 2003 en Hong Kong aparecieron nuevos casos,extendiéndose posteriormente a Asia,Eu­ ropa y África. Se estima que desde el año 2003 hasta el momento actual se han registrado más de 650 casos de pacientes hospitalizados por infección causada por este virus,con una tasa de mortalidad próxima al 60%.Ana­ lizando la evolución del virus por países, se ha llegado a la idea de que el virus ha entrado y salido de Euro­pa de forma repetida, pero en Indonesia y el Sudeste asiático tiene un carácter endémico. Este virus de origen aviar ocasiona en el hombre un cuadro respiratorio similar a una influenza que evolu­ ciona en el plazo de 5 días a un SDRA, se acompaña de síntomas gastrointestinales como nauseas, vómitos y diarrea. Hay afectación renal y miocárdico, y puede producir encefalitis. El mecanismo de transmisión es el contacto con aves enfermas, manipulación de carca­ sas y contacto con secreciones o deposiciones de aves enfermas. Los trabajos de Van Riel et al. han permitido profundizar en la evolución de este virus,comparándo­ lo con el H3N2 estacional y con el H1N1 pandémico; entre otras observaciones,se ha puesto de relieve que el virus de la gripe estacional se replica en el tracto respi­ ratorio superior mientras que el virus aviar se replica en los pulmones. Se inició así un potente y ágil progra­ ma de investigación, con propuestas de distinta índole y la participación activa de distintos grupos de investi­ gadores financiados por organismos públicos y priva­ dos, llegándose a un amplio consenso en la comunidad científica mundial sobre la necesidad de considerar este campo de estudio como un todo, disponer de financia­ ción suficiente, evaluar todas las propuestas existentes y nombres revisores externos. Fruto de esta estrategia de colaboración, se imple­ mentaron diferentes experimentos, dirigidos sobre todo a ayudar a conocer cómo el virus H5N1 pue­ de adquirir la habilidad en condiciones naturales de transmitirse por el aire. Identificar los requerimientos mínimos para la trasmisión del virus entre mamíferos tiene un valor predictivo y diagnóstico muy útil, lo que permitiría estar preparados para una posible pandemia de gripe aviar. “Las medidas de control actuales podrían servir contra estos nuevos virus transmisibles.”
  • 24. 23 Virus emergentes y estrategias de intervención | Albert Osterhaus Entre estos trabajos, el Dr. Osterhaus citó uno rea­ lizado en hurones para estudiar la transmisibilidad del virus. Se crearon cepas mutantes del virus de la gripe aviar H5N1 con capacidad para trasmitirse en­ tre hurones por vía aérea. En este trabajo, publicado en Nature, los investigadores construyeron una qui­ mera: un nuevo virus mezcla de siete genes del virus de la gripe humana H1N1 A/California/04/2009 y el gen de la hemaglutinina de un mutante del virus de la gripe aviar H5N1 A/Vietnam/1203/2004. Previamen­ te habían construido varios mutantes del virus H5N1 con modificaciones en el gen de la hemaglutinina para mejorar su estabilidad, facilitar que se uniera a los receptores celulares humanos y se replicara me­ jor en células humanas. Por tanto, este nuevo virus recombinante llevaba todos los genes de un virus de la gripe humana H1N1 excepto el de la hemaglutini­ na, que provenía del virus H5N1 (la hemaglutinina es la proteína viral que reconoce el receptor celular y que sirve pare entrar dentro de las células). Para de­ mostrar si este nuevo virus se transmitía por el aire, emplearon hurones como modelo animal de experi­ mentación, ya que son susceptibles a la infección con virus de la gripe humana y de aves, y desarrollan una gripe muy similar a la nuestra. Para ello, colocaron en jaulas próximas, pero sin contacto, hurones sanos junto con hurones infectados con los nuevos virus. Al cabo de unos días pudieron confirmar la infección y la presencia de virus en los hurones sanos, demos­ trando que se había transmitido por el aire.Los inves­ tigadores concluyen que sólo cuatro modificaciones en la hemaglutinina H5 son suficientes para permitir la trasmisión a través del aire en hurones.  Ya en otro estudio,publicado en Science, los inves­ tigadores en vez de construir un nuevo virus quimera por recombinación, modificaron genéticamente el vi­ rus H5N1 (en concreto la cepa A/Indonesia/5/2005 aislada de humanos) mediante técnicas de mutagéne­ sis dirigida y posteriormente lo sometieron a varios pases secuenciales entre hurones. Tras los pases, el virus adquirió las mutaciones necesarias que le per­ mitieron trasmitirse entre los hurones por vía aérea. En este caso, los virus tenían cuatro mutaciones en el gen de la hemaglutinina y uno en el gen de la po­ limerasa 2, lo que demuestra que con sólo cinco mu­ taciones el virus H5N1 se puede hacer transmisible. Además, este trabajo demuestra que puede obtenerse un nuevo virus de la gripe pandémico sin necesidad de recombinación entre virus, sino solamente por mecanismos de mutación. En ambos trabajos, como resaltó en su conferen­ cia el experto holandés, “los nuevos virus, a pesar de ser fácilmente transmisibles, no eran virulentos para los animales, y ninguno de los hurones falleció”. Gracias a estos estudios, añadió, “podemos conocer mejor estos virus y estar preparados ante un eventual fenómeno pandémico, sobre todo porque se trata de virus a los que hay que prestar una especial atención, especialmente por su capacidad patógena con muy pocas mutaciones”. Los investigadores de estos estudios también de­ mostraron que los mutantes eran sensibles al antigri­ pal oseltamivir y que las vacunas actuales son útiles para su control,confirmando que las medidas de con­ trol actuales podrían servir contra estos nuevos virus transmisibles. El Dr. Osterhaus durante su disertación.
  • 25. ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTES La pandemia de gripe A (H1N1) También despertó gran temor entre las autoridades y la población general la pandemia de gripe A (H1N1) surgida en México en marzo de 2009, causada por una variante de la gripe A (subtipo H1N1) y que afectó es­ pecialmente a población joven. El origen de la infección fue una variante de la cepa H1N1, con material genéti­ co proveniente de una cepa aviaria, dos cepas porcinas y una humana, que sufrió una mutación y dio un salto entre especies (o heterocontagio) de los cerdos a los hu­ manos, para después permitir el contagio de persona a persona. La gripe H1N1 es un subtipo de Influenzavirus tipo A, perteneciente a la familia de los Orthomyxoviridae; este virus ha mutado en diversos subtipos que incluyen la gripe española,la gripe porcina,la gripe aviar y la gripe bovina. Cuando se comparó el virus de 1918 con el ac­ tual, se descubrió que únicamente hubo alteraciones en 25-30 aminoácidos de los 4.400 que componen el virus. El 11 de junio de 2009, la OMS la clasificó como de nivel de alerta seis; es decir, “pandemia en curso”. El 10 de agosto de 2010, la OMS anunció el fin de la pandemia, 14 meses después y después de haber dado la vuelta al mundo. La pandemia tuvo una mortalidad baja, en contraste con su amplia distribución, dejando tras de sí miles de víctimas (y decenas de miles de in­ fectados) y un dramático impacto socioeconómico. Su rápida propagación fue fruto de una cierta alarma so­ cial que, en opinión del Dr. Osterhaus,“estaba en cierta forma justificada, sobre todo al comprobar el alto nú­ mero de infectados (los datos ofrecidos por la OMS, de casos confirmados en el laboratorio, rebajaban en más de 15 veces el número total estimado de casos) y su acelerada extensión por los países (facilitada por la buena comunicación de México con otros países)”. Como reconoció este experto, “países como Reino Unido y España fueron de los más afectados inicial­ mente por esta primera oleada de temor ante la propa­ gación del virus”. Para conocer mejor el mecanismo de acción de este virus, se regresó de nuevo al modelo animal del hurón, que es considerado como el más representativo de la gripe humana; por ejemplo, alcanzar en hurones un tí­ tulo de anticuerpos comúnmente asociados con títulos protectores para la gripe humana es un hito relevante en el desarrollo de vacunas para la influenza. En la Universidad de Rotterdam, se empleó el mo­ delo con hurones para evaluar con mayor detalle evi­ dencias encontradas en pacientes, facilitando el enten­ dimiento de posibles factores que podían incidir en la prolongación de la infección por virus de la gripe y en el desarrollo de resistencia. Se encontró que los pacien­ tes inmunodeprimidos expresan el virus durante largos períodos de tiempo y tienen más riesgo de desarrollar virus más resistentes; se ha sugerido, por lo tanto, que los pacientes con sistemas inmunes deprimidos pueden desarrollar rápidamente infecciones de gripe H1N1 que resisten a todos los medicamentos conocidos (in­ cluido oseltamivir), y en ocasiones una sola mutación en estos sujetos podría ser suficiente para que el virus se vuelva resistente. Vacunas frente a gripes pandémicas Otro incipiente campo de investigación frente a los virus pandémicos es el de las vacunas, “siendo nece­ sario el apoyo de los gobiernos y estrategias de cola­ boración internacionales para pasar de una actitud reactiva a una actitud proactiva frente al virus H1N1”, demandó el conferenciante. Sin embargo, admitió, “subsisten tres grandes tipos de problemas en este campo: la dificultad de contar con suficientes y rigu­ rosos estudios de eficacia y seguridad en los que se analicen prototipos de vacunas; la limitada capacidad de producción de estas vacunas; y el hecho de que el tiempo de respuesta sea demasiado prolongado (en muchos casos superior a 6 meses), por lo que su utili­ dad se minimiza en el momento de estar padeciendo una pandemia”.
  • 26. 25 Virus emergentes y estrategias de intervención | Albert Osterhaus Una posible solución para estos problemas podría pasar por el uso de vacunas adyuvadas prepandémicas, ofreciendo la posibilidad de proteger a su población por adelantado o ante una situación de pandemia de gripe declarada oficialmente. Hay dos tipos de estrategias basadas en dos vacunas que pueden utilizarse en el caso de pandemia:una vacu­ na pandémica y otra vacuna prepandémica.La produc­ ción de vacunas pandémicas sólo puede iniciarse una vez declarada la pandemia de gripe,utilizando para ello la cepa pandémica concreta, identificada como la res­ ponsable de la pandemia. Puesto que su proceso de fa­ bricación es largo, las vacunas pandémicas sólo estarán disponibles entre cuatro y seis meses después de que se haya declarado la pandemia,lo que probablemente será muy tarde para muchos de los afectados en las prime­ ras oleadas de la misma. Una vacuna prepandémica se produce con antelación a la pandemia. Como ejemplo de vacuna prepandémica, se ha auto­rizado Prepandrix® ,una vacuna basada una varian­ te del virus H5N1 de la gripe aviar, que ha demostrado la capacidad de incrementar la respuesta inmune frente a posibles mutaciones de la cepa H5N1. Esta vacuna está formulada con un novedoso sistema adyuvante diseñado para conseguir, aun utilizando dosis bajas de antígeno, una elevada respuesta inmune duradera en el tiempo, contra una amplia gama de cepas del H5N1. La autorización de esta vacuna por parte de la Unión Europea, para personas de 18 a 60 años, se basa en los resultados obtenidos en numerosos estudios clínicos que evaluaron la seguridad, reactogenicidad, inmunogenicidad y protección cruzada de la vacuna prepandémica, utilizando la cepa Vietnam, una de las recomendadas por la OMS para el desarrollo de va­ cunas prepandémicas. En uno de los estudios prin­ cipales, la vacuna, que utiliza como antígeno la cepa H5N1 conocida como A/Vietnam/1194/04, demostró incrementar cuatro veces como mínimo la cantidad de anticuerpos en sangre capaces de neutralizar el virus en un 77-85% de los vacunados, frente a tres variantes distintas del H5N1: A/Indonesia/5/05,A/Anhui/1/05 y A/Turquía/1/05. La respuesta inmune inducida por la vacuna prepandémica frente a las variantes del virus H5N1 que circulan en Asia, Europa y África sugiere la posibilidad de protección frente a una eventual cepa pandémica del H5N1. Por otra parte, en los estudios preclínicos realizados,esta vacuna ha demostrado con­ ferir protección cruzada evitando la muerte a un 96% de los animales vacunados y posteriormente infectados con distintas cepas del H5N1. En sus conclusiones, el Dr.Albert Osterhaus resaltó que“se están identificando cada vez con mayor frecuen­ cia virus emergentes en animales y humanos, debido a una compleja mezcla de factores predisponentes y al hecho de poder contar en estos momentos con técnicas moleculares más avanzadas.Sin duda,en nuestra socie­ dad cambiante y globalizada,los virus humanos nuevos proceden fundamentalmente del mundo animal”. Para luchar eficazmente frente a estas amenazas, propuso, “es imprescindible mayor colaboración y coordinación internacional,usando todos los investigadores implica­ dos la tecnología disponible (tanto la clásica como la más innovadora), puesto que de todo ello depende el futuro control óptimo de las infecciones emergentes”. ❙
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  • 28. 27 Nuevas oportunidades terapéuticas contra la infección por VIH Michael Malim Catedrático de Enfermedades Infecciosas,Facultad de Medicina,King’s College,Londres,Reino Unido L os recientes avances registrados en el conoci­ miento de la biología del virus de la inmu­ nodeficiencia humana (VIH-1) están vis­ lumbrando la posibilidad de desarrollar nuevas y más ambiciosas estrategias de manejo de esta infección, planteándose la posibilidad de inhibir el virus e, in­ cluso, erradicarlo. El VIH-1 es un lentivirus (de la familia Retroviri- dae), causante del síndrome de inmunodeficiencia ad­ quirida (sida).La replicación delVIH-1 causa la pérdida de células T-helper (CD4), favoreciendo la aparición de inmunodeficiencia. Tal y como se ha podido confir­ mar al cabo de años de investigación, la patogénesis es directamente atribuible a la replicación viral. Hasta el momento, los diferentes tratamientos comercializados para hacer frente a este trastorno han tratado, funda­ mentalmente, de inhibir la replicación del VIH-1. Para optimizar este abordaje es indispensable, según apuntó inicialmente el Dr. Michael Malim,“conocer bien cómo se produce el ciclo de replicación de este virus”. Replicación del VIH-1 Las células que el VIH invade son esencialmente los linfocitos T CD4+, pero también en menor medida los monocitos/macrófagos, las células dendríticas, las célu­ las de Langerhans y las células de microglía del cerebro. La replicación viral tiene pues lugar en tejidos diversos (de ganglios linfáticos, intestino, cerebro, timo...). Los órganos linfoides, sobre todo los ganglios linfáticos, constituyen la principal sede de su replicación. El virus está presente en numerosos líquidos del organismo, en particular la sangre y las secreciones genitales. Según sintetizó el experto del King’s College,“el pro­ ceso de replicación del virus está sujeto a un delicado equilibrio, registrándose tres fases cruciales”. En primer término,penetra en una célula diana susceptible,de for­ ma que debe infectar a estas células sensibles para poder crecer y expandirse; en segundo término, una vez ins­ talado en estas células susceptibles, inicia un complejo proceso de replicación de su información genética; todo ello posibilita una tercera fase, en la que se objetiva la producción de la descendencia. Las enzimas virales y las proteínas promueven la replicación y la salida de los virus,siendo múltiples los factores del huésped implica­ dos en la promover la replicación viral. Pero la replica­ ción del virus se desarrolla en muchas más etapas. Reseña biográfica El Profesor Malim se doctoró en bioquímica en la Universidad de Oxford en 1987 y después rea- lizó una estancia posdoctoral en la Universidad Duke en Carolina el Norte antes de incorporarse como profesor en la universidad de Pensilvania en 1992. Des- pués de nueve años en Filadelfia, el Profesor Malim volvió al Reino Unido como Catedrático y jefe del departamento de Enfermedades Infecciosas. Michael Malim
  • 29. ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTES La fijación representa la primera etapa en la inva­ sión de una célula. Se basa en el reconocimiento mutuo y el acoplamiento de proteínas de la envoltura del virión, las gp120 y gp41, y los receptores de la célula blanca, los CD4. Este reconocimiento no es posible sin ayuda de correceptores propios de las células susceptibles de ser invadidas; en el caso de los macrófagos son los CCR5 y en el caso de los LT4,los CXCR4,que interactúan con la proteína superficial.Macrófagos y LT4 tienen en común su principal receptor: el receptor CD4. Este reconoci­ miento es condición obligada para que el virus llegue a penetrar en la célula y continuar con el proceso de in­ fección. Posteriormente se produce la penetración, que es el segundo paso. Una vez reconocido el virión por los re­ ceptores de superficie,se vacía dentro de la célula,fusio­ nándose la envoltura lipídica del virión con la membra­ na plasmática de la célula.Protegidos por la cápside y las nucleocápsides, los dos ARN mensajeros que forman el genoma viral y sus proteínas asociadas se encuentran ahora en el citoplasma. Luego ocurre la eliminación de las cubiertas proteicas, cápside y nucleocápsides, que­ dando el ARN vírico libre en el citoplasma y listo para ser procesado. También son reseñables las fases de transcripción inversa del ARN vírico para formar ADN comple­ mentario con la misma información, la integración del genoma vírico en el genoma de la célula huésped, la transcripción del ADN vírico por los mecanismos nor­ males de la célula y la traducción o síntesis de proteínas. Finalmente, se describe un proceso de gemación, que ocurre cuando los nucleoides víricos se aproximan a la membrana plasmática y se hacen envolver en una ve­ rruga que termina por desprenderse,formando un nue­ vo virión o partícula infectante.En cada célula infectada se ensamblan varios miles de nuevos viriones, aunque muchos son incompletos y no pueden infectar. Dianas antirretrovirales Actualmente, las esperanzas terapéuticas en este campo proceden, sobre todo, del desarrollo de fármacos capa­ ces de interferir positivamente en algunos de los factores indispensables para favorecer la replicación del virus. Los fármacos disponibles en estos momentos inhiben la acción de las proteínas que son necesarias para la repli­ cación delVIH-1;en concreto,se han identificado como dianas terapéuticas tres enzimas virales esenciales, jun­ to con la intervención sobre la maquinaria para rellenar células diana y un factor de acoplamiento a la superficie celular requerido para este proceso. En todos los casos se trata de inhibir directamente la función de proteínas víricas con el objetivo de impedir la infección de las células diana o romper el ciclo repli­ cativo del virus. Los tratamientos con combinaciones de tres de estos fármacos han permitido conseguir una mayor supervivencia y calidad de vida de los afectados (especialmente en lo que referente a una mejora del estado inmunológico de los pacientes, lo cual conlleva una menor incidencia de infecciones oportunistas y un menor deterioro físico y psíquico), haciendo posible en un corto período de tiempo que pase de ser una enfer­ medad mortal a convertirse en una infección crónica en muchos pacientes. Los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN), también conocidos como aná­ logos de nucleósidos, son los antirretrovirales más anti­ guos,con una acción específica que permite bloquear la capacidad del VIH de copiar el ADN de una célula que necesita para realizar copias de sí mismo. En esta mis­ ma línea, los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINAN) bloquean la misma proteína que los AN, aunque su composición química es diferente (si “Las esperanzas terapéuticas proceden del desarrollo de fármacos capaces de interferir en la replicación del virus.”
  • 30. 29 Nuevas oportunidades terapéuticas contra la infección por VIH | Michael Malim no se emplean en combinación con un AN, el paciente desarrolla resistencia a ellos muy rápidamente). Por su parte, los inhibidores de la proteasa actúan sobre la enzima proteasa, que es la responsable del mol­ deado y ensamblaje de las distintas partes del virus que se producen en la célula siguiendo las instrucciones del ARN viral transcrito a ADN por la transcriptasa. Su aparición a mediados de los noventa revolucionó el tratamiento del VIH, ya que permitían, junto con los ITIAN e ITINAN, atacar al virus en dos pasos distintos y esenciales de su reproducción, con lo que las posibili­ dades de inhibir su actividad y mantener en el tiempo esa inhibición se incrementaron enormemente. Los inhibidores de la fusión evitan que elVIH pene­ tre en las células sanas del cuerpo; en concreto, dificul­ tan o impiden la unión del VIH a los receptores que los linfocitos tienen en su superficie, esto es, a las proteínas por las que el VIH tiene gran afinidad. Por su parte, los inhibidores de la integrasa actúan sobre una enzima que es la responsable de la integración del material genético viral en el material genético de la célula infectada. También se está avanzado en los denominados inhi­ bidores de la maduración, fármacos que dificultan el proceso de “maduración” o transformación de las dis­ tintas piezas del VIH sintetizadas gracias a la actividad de la proteasa; su actividad se asemeja a la de los IP,aun­ que actúan de manera distinta a éstos y en fases poste­ riores a la intervención de la proteasa dentro del ciclo vital del virus. A pesar de los avances registrados en este campo te­ rapéutico, debido a las interacciones farmacológicas, las resistencias generadas y los efectos adversos, produci­ dos sobre todo por la combinación de estos fármacos y a la exigencia de recurrir a la administración subcutánea en el caso de los inhibidores de la fusión, se hace ne­ cesaria la búsqueda de nuevas dianas moleculares en el tratamiento del sida: el objetivo es conseguir principios activos con un buen perfil de seguridad y eficacia, con alta especificidad por el VIH-1 y que no provoquen la aparición de resistencias. Actualmente se trabaja no sólo en la obtención de fármacos que actúen sobre proteínas o elementos víri­ cos, sino que también se estudia el desarrollo de molé­ culas que interaccionen sobre proteínas celulares impli­ cadas en mecanismos de proliferación y diferenciación celular, ya que se consideran como posibles dianas tera­ péuticas en el tratamiento de enfermedades infecciosas. Hacia nuevas alternativas Entre las líneas de investigación más prometedoras en el tratamiento del VIH-1,el Dr.Malim destacó un abor­ daje celular destinado a interferir en la replicación viral. Algunos factores intracelulares pueden también inhibir o restringir la replicación del virus; se han identificado recientemente varias proteínas que forman parte del sistema inmunitario innato del ser humano, expresadas por todas las células del cuerpo y que han documenta­ do su capacidad para entorpecer satisfactoriamente la replicación de todo tipo de virus. Y es que para que el virus tenga éxito en su misión es preciso que antes sea capaz de antagonizar o “vencer” a estas proteínas, para lo cual debe tener la capacidad de sintetizar proteínas antagonistas y desarrollar una serie de mecanismos de ataque que permitan soslayar esta capacidad de defensa que opone el organismo humano; los propios virus in­ corporan frecuentemente estas contramedidas. En el proceso de replicación viral, como insistió el ponente, “subsiste una serie de equilibrios, donde desempeñan una función crucial los factores innatos/ intrínsecos de resistencia del huésped (Fv1, TRIM5a, APOBEC3, teterina/BST-2, SAMHD1) y las numero­ “Los individuos persistentemente seronegativos no se infectan aunque se expongan repetidamente al VIH.”
  • 31. ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTES sas vías y cofactores celulares (de dependencia). En este equilibrio,el principal factor desestabilizador lo aportan los propios virus, al codificar algunos de ellos mecanis­ mos de evasión y antagonistas, capaces de superar la oposición de los factores protectores que posee el or­ ganismo”. Partiendo de este escenario,resulta atractivo diseñar estrategias terapéuticas encaminadas a potenciar los factores intrínsecos o innatos de resistencia al virus y/o regular a la baja o inhibir tanto los factores de depen­ dencia del virus (las vías y cofactores celulares) como los mecanismos de evasión o antagonización de los fac­ tores protectores del organismo. Entre las líneas de investigación que se están tra­ tando de desarrollar en el mundo, destaca el interés por comercializar nuevos inhibidores de la fusión más potentes y seguros, emplear inmunotoxinas capaces de eliminar selectivamente las células CD4+ infectadas que actúan como reservorio del virus, crear moléculas que interaccionan con proteínas implicadas en las vías de transducción de señales (como serina/treoninacinasas), generar inhibidores de las CDK de los complejos cicli­ na/cdk,moléculas que interaccionen con proteínas de la superficie de las células infectadas, nuevos inhibidores de la integrasa del virus, inhibidores del complejo Tat- TAR y análogos de la neomicina que se unen específica­ mente a la región de empaquetamiento del ARN vírico. Con algunas de estas posibles opciones el Dr. Mi­ chael Malim se mostró optimista, aunque también ad­ virtió que“otras seguramente no lleguen a buen puerto”. En su opinión,de las nuevas oportunidades terapéuticas resaltó fundamentalmente tres:“la ablación genética de los receptores de entrada CCR5 para crear linfocitos re­ sistentes a VIH, la introducción intencionada de genes modificados de factor de restricción (como APOBE­ C3G: apolipoproteína B con actividad citidinadeamina­ sa de tipo 3G, o TRIM5α: motivo tripartito 5 alfa) para crear linfocitos resistentes a virus y estrategias farma­ cológicas para activar factores naturales de restricción en humanos. Resulta de especial interés profundizar en el conoci­ miento de los factores inmunológicos involucrados en la baja susceptibilidad a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.Existen individuos expues­ tos repetidamente al virus de la inmunodeficiencia hu­ mana sin evidencia clínica ni serológica de infección (se les denomina persistentemente seronegativos: HEPS, highly exposed persistently seronegative). Se han identi­ ficado factores del huésped genéticos e inmunológicos que confieren una baja susceptibilidad a la infección por VIH en HEPS.Los factores genéticos están relacionados con genes que codifican los receptores de quimiocinas y sus ligandos naturales, así como los genes del com­ plejo mayor de histocompatibilidad. Los factores inmu­ nológicos se refieren tanto a la inmunidad innata como adaptativa. El estudio de los HEPS proporciona una oportunidad única para identificar los posibles meca­ nismos del huésped implicados en un control eficaz de la infección vírica, pudiendo ser de gran interés para el diseño de estrategias preventivas o inmunoterapéuticas (incluyendo vacunas). La entrada del VIH-1 en las células requiere la pre­ sencia de dos proteínas de membrana: CD4 y un recetor de quimiocina (CCR5/CXCR4). Se estima que aproxi­ madamente un 1% de la población caucásica es CCR5 negativa debido a que expresa un polimorfismo natural, siendo estos individuos resistentes a la infección por VIH.En un artículo de Nature,del 22 de agosto de 1996, científicos belgas, franceses, japoneses y norteamerica­ nos comunicaron que el 1% de los blancos caucásicos del norte de Europa tenían una mutación genética por la cual el receptor CCR-5 era completamente inactivo, “Los objetivos farmacológicos tratan de impedir la infección de las células diana o romper el ciclo replicativo del virus.”
  • 32. 31 Nuevas oportunidades terapéuticas contra la infección por VIH | Michael Malim lo que los hacía naturalmente resistentes a la infección por el VIH. Ese mismo estudio encontró que los japo­ neses y los negros africanos no tenían esta mutación, siendo siempre susceptibles a la infección. Los factores genéticos desempeñan un papel esen­ cial en la susceptibilidad y resistencia a la infección por el VIH. El más importante de éstos es una deleción (CCR5/Δ32) en el correceptor principal para la entrada primaria del VIH en las células CD4+, un receptor de citocinas CCR5. Los individuos homocigotos para esta alteración genética no expresan el correceptor CCR5 en la superficie de los linfocitos CD4+ y, por lo tanto, sólo pueden infectarse por cepas de VIH que utilicen otros correceptores celulares secundarios, como el CXCR4. De esta manera, aunque los individuos homocigotos CCR5/Δ32 muestren un significativo grado de resis­ tencia a la infección, se han descrito casos de infección por cepas del VIH que utilizan el correceptor CXCR4. La mutación CCR5/Δ32 no se ha detectado en todas las razas; en la actualidad, sólo se ha detectado en caucási­ cos (1%), particularmente en la población del norte de Europa. Por todo ello, se cree posible que los individuos heterocigotos CCR5/Δ32 (entre un 5-15% de descen­ dientes del norte europeo), al expresar concentraciones más bajas del correceptor CCR5 que la mayoría de las personas, muestran un cierto grado de resistencia a la infección y en ellos la enfermedad progresa más lenta­ mente. Otros dos polimorfismos en el gen CCR5 han de­ mostrado ejercer también un efecto en la susceptibili­ dad al VIH. Uno es una rara mutación en la secuencia de codificación de CCR5, la cual, en combinación con la deleción CCR5Δ32, se asocia a resistencia al VIH. El otro es un polimorfismo en la región promotora (po­ sición 59356), circunscrito a población africana, que aumenta la probabilidad de la transmisión de madre a hijo. Los polimorfismos en la región promotora que codifican la quimiocina VIH-supresora denominada RANTES se han relacionado con la susceptibilidad al VIH. Curiosamente, el mismo haplotipo se asocia a una mayor supervivencia en los individuos infectados. Se ha sugerido que este haplotipo conlleva una mayor producción de la quimiocina RANTES, la cual podría aumentar la probabilidad de inflamación de la mucosa y reducir su integridad.Sin embargo,en caso de infección, la elevación de las concentraciones de RANTES supri­ miría la replicación del VIH. La resistencia-susceptibilidad al VIH también se ha relacionado con diversos subtipos del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA).En Kenia,en una cohor­ te de prostitutas con un alto grado de exposición alVIH, se observó que los subtipos HLA-A2, A2/6802, B18 y DR1 se asociaban a resistencia al virus, mientras que el subtipo HLA-A23 se relacionaba a una mayor suscep­ tibilidad. Anteriormente, también se había detectado un menor riesgo de transmisión vertical en niños con subtipos específicos de HLA de clase II (concretamente DRB1*1501 y DR13). Por otro lado, se ha observado que las células de individuos con un alto grado de exposición al virus y persistentemente seronegativos (HEPS) son a menu­ do menos fáciles de infectar por cepas primarias del VIH, incluso en ausencia de cualquier mutación cono­ cida CCR5, y que este fenotipo se asocia a una mayor producción de quimiocinas supresoras del VIH, como MIP-1a,MIP-1b y RANTES,las cuales se unen al recep­ tor CCR5, bloqueándolo. El paciente de Berlín Un caso paradigmático, que ha despertado una gran expectación entre la comunidad científica y la socie­ dad en general, ha sido el conocido “Paciente de Ber­ “El 1% de los blancos caucásicos del norte de Europa son naturalmente resistentes a la infección por el VIH.”
  • 33. ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTES lín”. Tim Brown estudiaba en una universidad de Berlín cuando en 1995 tuvo la sorpresa de su vida: estaba in­ fectado por elVIH.En esa época no se habían aprobado todavía los medicamentos retrovirales y el diagnóstico de la infección por el VIH era prácticamente una con­ dena de muerte. Por suerte para Tim, al año siguiente se aprobó el uso de los antirretrovirales y él se benefició de ellos durante 11 años,controlando la infección por el VIH y volviendo a su rutina de vida. A comienzos del año 2006 Tim desarrolló una leu­ cemia mieloide aguda, uno de los tipos más agresivos de leucemia que sufre el ser humano. Se optó por ad­ ministrarle quimioterapia, pero el paciente sólo pudo completar tres tratamientos. A pesar de eso, su leuce­ mia había quedado controlada, pero no se sabía por cuánto tiempo. Estando en remisión de la leucemia, su oncólogo le aseguró que su única salida para cu­ rarse era que le hiciesen un trasplante de médula ósea, pero no de cualquier médula ósea: de un donante que, además de ser compatible con sus tejidos, tuviese tam­ bién la mutación “protectora” del gen CCR-5. El obje­ tivo era, como indicó el Dr. Malim, “tremendamente ambicioso: curar la leucemia y reemplazar el sistema inmunológico de Tim con células nuevas, todas ellas con las puertas CCR-5 cerradas para que el VIH no pudiera entrar”. Debido a los riesgos de la intervención, el pacien­ te rechazó inicialmente esta alternativa, pero en enero de 2007 la leucemia regresó y un tratamiento inicial con quimioterapia no funcionó. Después de examinar la sangre de 67 donantes, se encontró un paciente que también tenía la mutación CCR-5 y Tim recibió la mé­ dula ósea de esa persona; en concreto, se le sometió a un trasplante de células madre usando CD34+, células madre de sangre periférica CCR5/Δ32 homocigoto de un donante HLA idéntico.El trasplante no sólo hizo que la leucemia desapareciese, sino que también se vio que Tim ya no tenía el VIH en su sangre, por lo que dejó de tomar sus medicamentos antirretrovirales. La enfermedad leucémica reapareció en 2008, so­ metiéndole a un segundo trasplante usando la médula ósea del mismo donante. Tim volvió a responder. Han pasado ya varios años desde el primer trasplante y Tim no tiene leucemia y tampoco el virus VIH (sin signos de replicación viral), por lo que ya no toma antirretro­ virales. Se considera que Tim Brown es el primer ser humano en el que se ha documentado la curación de la infección por el VIH. Por tanto, ahora la pregunta es: ¿se puede inducir este mismo proceso curativo en el laboratorio? A nivel experimental ya hay pruebas consistentes sobre la via­ bilidad de esta opción. Explicando con detalle la hipó­ tesis de partida de estas investigaciones, el especialista británico apuntó que “la idea principal pasa por aislar células madre hematopoyéticas de individuos infecta­ dos, tratarlas en el laboratorio de manera que se trans­ forme a CCR5+ en CCR–,y trasplantar finalmente estas células modificadas en el organismo infectado; así, ante la deprivación de las células diana susceptibles al virus, éste no tendrá ningún lugar para replicarse, el organis­ mo volverá a repoblarse con esas células CCR5– y, por lo tanto, el virus terminará por desaparecer”. Lo cierto es que ya se ha llevado a cabo con éxito un estudio de­ mostrativo preliminar (proof-of-principle) usando rato­ nes humanizados (en los que se reproduce un sistema inmunitario similar al humano). Factores de resistencia al VIH-1 y antagonistas virales Sobre los principales factores naturales de resistencia al VIH-1, el Dr. Michael Malim subrayó cuatro ideas esenciales: TRIM5α (del inglés, tripartite motif) es una proteína que está en el citoplasma de las células diana, se enfrenta a capsides virales entrantes y previene la in­ “Tim Brown es el primer ser humano que se ha curado de la infección por el VIH”.
  • 34. 33 Nuevas oportunidades terapéuticas contra la infección por VIH | Michael Malim fección; la teterina inhibe la liberación del virus de la superficie celular; la proteína APOBEC3 no sólo es ca­ paz de editar el genoma viral, sino que participa en di­ ferentes etapas del ciclo replicativo (cataliza la mutagé­ nesis de C a U e inhibe las primeras etapas del proceso replicativo —inhibición de la transcriptasa inversa—); el SAMHD1 suprime la transcriptasa inversa en células mieloides por medio de una reacción de hidrólisis de los denominados dNTP (componentes básicos del ADN). La proteína TRIM5α restringe la replicación de al­ gunos retrovirus, impidiendo la desencapsidación del genoma viral.Una vez fusionadas las membranas viral y celular, se produce la internalización de la nucleocápsi­ de y la decapsidación del genoma vírico. En este proce­ so,las proteínas de la cápside se desensamblan y liberan el genoma viral. Este paso es inhibido por la proteína celular TRIM5α, que es específica de especie. Por tanto, para infectar una especie determinada, cada retrovirus debe generar variantes en las proteínas de la cápside que le permitan eludir el TRIM5α específico, como el VIH ha realizado a lo largo de su evolución. En el caso de TRIM5α, trabajos liderados por Stremlau et al. han descrito factores de restricción espe­ cíficos de especie,que son capaces de impedir el éxito de una infección por VIH en un determinado huésped. La existencia de estos factores,tanto en primates del nuevo como del viejo mundo,podría sugerir que estos factores han sido efectivos en prevenir la implantación de una infección por virus de inmunodeficiencia simia (VIS) en primates no humanos del nuevo mundo.En particu­ lar,se ha descrito al factor de restricción TRIM5α como un factor que no permite la infección productiva tanto de VIH-1 como de VIS en varios primates no humanos del nuevo mundo. Se ha logrado demostrar que estas proteínas de otras especies de primates inhiben la infec­ ción VHI-1, mientras que las TRIM5α de origen huma­ no tienen un impacto mínimo. Además, en un estudio reciente se ha observado la presencia de altos niveles de esta proteína con alta actividad anti-VIH en una cohorte de mujeres HEPS. Polimorfismos en el gen que codifica para TRIM5α po­ drían restringir o modular la infección por el VIH. El polimorfismo más estudiado, el R136Q, está asociado a una gran actividad antiVIH y se ha descrito como el más frecuentemente encontrado en sujetos HEPS. Un posible abordaje esperanzador procede de la po­ sibilidad que oferta la capacidad que tiene la proteína ci­ clofilina A de unirse eficazmente a las cápsides VIH-1 y de reclutar proteínas inhibitorias.Se ha identificado una variante del gen TRIM5,resultado de una fusión de éste con el gen de ciclofilina (CypA), dando lugar a la pro­ ducción de una proteína denominada TRIM5α-CypA. Esta variante presenta una mayor capacidad de inhi­ bir la replicación del VIH-1, debido a un aumento de la afinidad de esta proteína para las cápsides de VIH-1. También se ha sugerido que ciclofilina promueve la res­ tricción deVIH-1 mediada por TRIM5α y también me­ diada por otros mecanismos independientes. Como indicó el Dr. Malim,“la naturaleza ya nos ha dado muestras de estos efectos, ya que fusiones CyaP en monos nocturnos (owl monkeys) y macacos les confiere resistencia al VIH”. Esto, a su juicio,“tiene una posible y atractiva traslación al tratamiento de pacientes VIH-1+, documentándose ya en distintas investigaciones una inhi­bición del virus mediada por CyaP”. No menos prometedoras y sugerentes son las expe­ rienciasrecogidashastaahoraenrelaciónconAPOBEC3. Un momento de la conferencia del Dr. Malim.
  • 35. ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTES Las proteínas APOBEC3 son citidina deaminasas que pueden determinar cambios G→A en la secuencia co­ dificante deVIH-1,propiedad que les confiere una capa­ cidad antiviral. Esta actividad puede ser contrarrestada por el virus al expresar la proteína Vif, la cual recluta un complejo ubiquitina ligasa basado en Culina5 que deses­ tabiliza a las moléculas APOBEC3.La variabilidad gené­ tica tanto del virus como del hospedador puede afectar la eficiencia con la que se desarrollan estos procesos.Una elevada edición de G→A puede resultar en la restricción de VIH-1, aunque cambios en niveles subletales podrían favorecer a la diversificación viral. APOBEC se podría considerar como un nuevo me­ canismo de resistencia celular; a diferencia del interfe­ rón (de tipo 1 o 2), que es inducido en respuesta a la misma infección, APOBEC es una proteína que se en­ cuentra en la célula y es encapsidada en el proceso de ensamblaje de la partícula viral, de tal manera que su acción se manifiesta tan pronto la transcriptasa inversa inicia su función. Así, se ha analizado la posibilidad de que las proteínas APOBEC3 puedan ser liberadas de la supresión mediada por Vif, sobre todo tras conocer que Vif inhibe la encapsidación APOBEC3G/F por induc­ ción de la degradación mediada por proteosoma. Estudios experimentales de Nathans et al. han iden­ tificado una pequeña molécula,el RN-18,que antagoni­ za la función de Vif y que inhibe la replicación del VIH en presencia de APOBEC3G. El RN-18 eleva los niveles celulares de APOBEC3G de una forma dependiente de Vif y aumenta la incorporación de APOBEC3G en los viriones sin una inhibición general de la degradación de la proteína mediada por proteosoma. Según se des­ prende de estos trabajos,RN-18 eleva la degradación de Vif únicamente en presencia de APOBEC3G, reduce la infectividad viral por aumento de la incorporación de APOBEC3G en los viriones e incrementa la deamina­ ción citidina del genoma viral. Por todo ello, los autores consideran demostrado que la alianzaVIH-1 y proteína Vif-APOBEC3G es una diana terapéutica válida para desarrollar nuevas terapias antiVIH basadas en peque­ ñas moléculas, aumentando así la inmunidad innata frente al virus. Por su parte,Stanley et al.han desarrollado otra línea de investigación paralela,asumiendo que los factores de restricción celular ayudan a defender a los humanos frente al VIH. Las proteínas accesorias del VIH secues­ tran al menos tres diferentes Cullin-Ring ubiquitin liga­ sas, que deben ser activadas por la proteínas pequeñas tipo ubiquitina NEDD8 con el objetivo de contrarres­ tar los factores de restricción celular del huésped. Estos investigadores han encontrado que la conjugación de NEDD8 a Cullin-5 (por medio de la enzima UBE2F) es necesaria para el proceso de degradación mediado por Vif del factor APOBEC3G. En este sentido, se ha com­ probado que la inhibición farmacológica de NEDD8 E1 por medio del fármaco MLN4924 evita el efecto de Vif, restaurando la restricción delVIH por APOBEC3G.Es­ tos estudios demuestran que la interrupción de las cas­ cadas NEDD8 en el huésped es un novedoso enfoque terapéutico antirretroviral para aumentar la capacidad del sistema inmunitario de combatir elVIH.En general, como resaltó el Dr. Michael Malim,“una de las grandes ventajas que se derivan de centrar la terapia en proteí­ nas celulares, dirigida a pequeñas moléculas, es que se dificulta significativamente la capacidad del VIH para desarrollar resistencias”. En estos momentos, a juicio del Dr. Malim,“se vis­ lumbran tres grandes líneas de investigación y desarro­ llo de fármacos frente al VIH: inhibir la actividad de las proteínas del huésped (hacer un knock-out del gen CCR5 es una de las iniciativas más prometedoras); re­ ducir la actividad de los antagonistas codificados por el virus (inhibiendo la actividad de Vif o utilizando for­ mas Vif-resistentes APOBEC3G); y añadir factores de resistencia intrínsecos frente al virus (como la fusión de TRIM5a). ❙
  • 36. 35 A ctualmente hay 32 fármacos aprobados para hacer frente al VIH-1, pertenecientes a dis­ tintas familias farmacológicas que actúan sobre diferentes dianas terapéuticas y en distintas fa­ ses del ciclo de replicación del virus: inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos/inhi­ bidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos (que actúan sobre la transcriptasa inversa), inhibidores de la proteasa (antagonizan la actividad de la proteasa),inhibidores de entrada o de la fusión (impi­ den la fusión delVIH con la célula CD4,evitando que la infecte y previniendo que el virus ingrese en la célula y tome el mando de ésta),inhibidores de la integrasa (blo­ quean la enzima integrasa, responsable de introducir el material genético del VIH en el núcleo de la célula in­ fectada) y los antagonistas CCR5 (ejercen una inhibi­ ción alostérica no competitiva sobre los receptores de quimiocina CCR5 y CXCR4,esenciales para que elVIH penetre en la célula). Sin embargo,según llamó la atención el Dr.Giuseppe Pantaleo,“a pesar de este enorme,variado y potente arse­ nalterapéutico,conestosfármacosaúnnosomoscapaces de erradicar elVIH,ya que cuando se detiene la terapia,el virus regresa inexorablemente a las 4-6 semanas”. ¿Por qué persiste el VIH-1? De ahí la importancia de conocer cuáles son los prin­ cipales mecanismos implicados en la persistencia del VIH-1 en los individuos infectados después de eliminar ¿Es realista la cura funcional del VIH? Giuseppe Pantaleo Catedrático de Medicina y Director del Departamento de Inmunología yAlergia,Centro Hospitalario UniversitarioVaudois (CHUV),Universidad de Lausanne,Suiza Reseña biográfica Catedrático de medicina y jefe de la división de Inmunología y Alergia, así como del labora- torio de sida de la Universidad de Laussane, Suiza. También es el director ejecutivo del Institu- to Suizo de Investigación sobre Vacunas. El Dr. Pantaleo ha sido galardonado con los siguientes premios: Premio Cloetta en Medicina Experimental Básica y Clínica (2000), Premio Pfizer de Investigación en Investigación Clínica sobre Enfermedades Infecciosas (1999), Premio de los National Institutes of Health (1996) y Premio en Virología Bási- ca y Clínica de la Academia dei Lincei (1996). Giuseppe Pantaleo su replicación mediante la terapia antirretroviral. Para explicar esta situación se manejan actualmente dos hi­ pótesis principales. Por un lado, se ha sugerido la existencia de un re­ servorio latente de VIH (presencia latente del virus en linfocitos T CD4 de memoria), siendo el total estimado de este reservorio que está en reposo de 105 -107 célu­ las. Además, la prolongada vida media de estas células CD4 que tienen el VIH latente limita la posible eficacia a largo plazo de una terapia antivírica supresora. Se ha estimado en aproximadamente 70 años el tiempo que debe transcurrir para asegurar la eliminación de todos estos reservorios en presencia de supresión completa de la replicación del virus; por lo tanto, cabe inferir que estos reservorios no van a ser susceptibles a las terapias
  • 37. ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTES antirretrovirales existentes actualmente (que únicamen­ te impiden su diseminación a otras células) ni tampoco serán susceptibles al sistema inmune. La otra hipótesis se basa en la idea de, a pesar de que se haya conseguido suprimir totalmente el VIH-1, hay una replicación del virus residual que hace que se vuelva a llenar el depósito celular latente. Se ha impli­ cado en este proceso a las células CD4, macrófagos y células dendríticas. Además, se considera la existencia de un reservorio celular oculto, que se encuentra en un compartimento privilegiado, lo que facilita el hecho de que estas células sean resistentes al efecto citopático del VIH y sean poco accesibles a células T CD8 citotóxicas. La expansión del virus aquí es mínima, pero suficiente; esta replicación marginal del virus podría estar asociada con el relleno del reservorio de células latentes. Según resaltó el Dr. Pantaleo, “ambas hipótesis son válidas y no se autoexcluyen: es probable que, por un lado, este reservorio de células infectadas que se en­ cuentran en estado latente ayuden a perpetuar la infec­ ción y, por otro, que haya al mismo tiempo una replica­ ción residual del virus”. Con todo, a favor de la segunda hipótesis están los estudios que demuestran que en un gran número de pacientes con terapia antirretroviral se encuentran niveles bajos de viremia en plasma (20 co­ pias/ml de ARN del VIH). Trascendencia de las células Thf Un trabajo clásico de Pantaleo, publicado en Nature en 1993,revelaba ya que los tejidos linfoides son el reservo­ rio principal para el VIH,representando el lugar prima­ rio para la infección y su replicación (incluso durante la fase asintomática de la infección). En el año 2000 se dio un paso más en este ámbito, identificándose una nueva población de células T CD4 localizada dentro de los centros germinales; se trataba de las células T helper foliculares (Thf), necesarias para la maduración celular, la producción de anticuerpos y la inmunidad antiviral mediada por células T CD8. Para el Dr.Pantaleo,“la demostración de que los lin­ focitos T CD4 colaboradores foliculares (Thf) suponen el principal depósito de la infección, replicación y pro­ ducción del VIH podría indicar que las Thf pueden fa­ vorecer la replicación del virus residual y los aumentos transitorios de la carga viral que se observan durante la terapia antirretroviral, pudiendo también contribuir a que el depósito latente se vuelva a llenar”. Un análisis exhaustivo de la interacción entre células Thf y las células B genera algunos hallazgos de interés. La inmunidad humoral requiere la interacción entre poblaciones especializadas de células B y células Thf en el centro germinal para producir células B de memoria y células plasmáticas de vida prolongada.La interrelación molecular entre las células B de centro germinal y las cé­ lulas Thf influye en la supervivencia, proliferación y di­ ferenciación de cada tipo celular.Este maridaje entre las células B de centro germinal y las Thf también sucede a nivel transcripcional (como el eje Bcl-6-IRF4-Blimp-1), que es crucial para la diferenciación de células B y para la identidad de células Thf. Además, se ha observado que los linfocitos Thf pue­ den dar lugar a otras poblaciones de linfocitos T CD4 de “En la actualidad existen 32 fármacos aprobados frente al VIH-1, de distintas familias farmacológicas, que actúan sobre diferentes dianas terapéuticas y en distintas fases del ciclo de replicación del virus.” “En este momento hay grandes esperanzas depositadas en el abordaje genético de este problema de salud.”
  • 38. 37 ¿Es realista la cura funcional del VIH? | Giuseppe Pantaleo memoria convencionales tras el final de la respuesta GC. La identificación de los linfocitos Thf como el principal depósito de linfocitos T CD4 para la replicación y pro­ ducción del VIH puede ayudar a diseñar estrategias más selectivas para combatir tanto las células responsables de la replicación del virus residual como las que favorecen los altos niveles de replicación y producción del virus. Y es que, según un reciente estudio del grupo de Pantaleo, las células dendríticas foliculares representan el mayor compartimento de las células T CD4 para la infección VIH-1, así como para su replicación y pro­ ducción. En concreto, se pone de manifiesto que este subtipo de células contiene el más elevado número de copias de ADN del VIH y es también rico en células T CD4 VIH específicas. Todo ello permite especular que los anticuerpos dirigidos a las células Thf podría reducir el reservorio VIH. Algunas de estas observaciones se han obtenido a partir del estudio de cuatro poblaciones diferentes de células T CD4 aisladas de nódulos linfáticos de cuatro grupos de personas bien diferenciadas: 23 sujetos con infección VIH crónica (recuento de CD4 400/mm3 y viremia plasmática 5.000 copias/ml); 14 con viremia plasmática indetectable ( 20 copias/ml de ARN del VIH) después de 72 semanas de tratamiento antirretro­ viral (se ha analizado tejido en ganglio linfático a nivel basal,antes de iniciar el tratamiento antivírico y a las 72 semanas); 3 pacientes con enfermedad VIH no progre­ siva y niveles bajos de viremia en plasma; y un grupo control de 13 personas VIH–. En este estudio se emplearon diferentes marcadores para diferenciar los distintos subtipos de células. Las células Thf se correspondieron con el subtipo CXCR5+ PD-1+ ; estas células expresan Bcl-6 y la molécula ICOS, y tienen la capacidad tanto de producir IL-21 como co­ laborar en la producción de IgG1 e IgA de las células B de centros germinales. El mayor número de copias de ADN del virus se en­ contró en las células Thf (media de 50.953 copias/106 células mononucleares), seguido de las células CXCR5– PD-1+ (23.182 copias/106 células).Experimentos in vitro confirman que las células Thf son las que de forma más eficiente colaboran en la replicación y reproducción del VIH.Además, se ha observado que las células Thf están expandidas en los nódulos linfáticos de pacientes viré­ micos infectados por VIH, evidenciándose una signifi­ cativa extensión de las células CXCR5– PD-1+ CD4 T y Thf en pacientes virémicos y una significativa reducción de ambas poblaciones de células tras la supresión de la replicación viral por medio de antirretrovirales. Se con­ firma, de esta forma, un enriquecimiento de células Thf y CXCR5– PD-1+ CD4 T en linfocitos T CD4 específicos paraVIH (y también en linfocitos T CD4 que contienen el ADN del virus). También se ha querido comprobar si estas diferentes subpoblaciones celulares soportan eficientemente o no el virus.Así,se ha comprobado que las Thf y las CXCR5- PD-1+ , pero no así las células CXCR5– PD-1– y CXCR5+ PD-1– CD4 T, ayudan eficientemente al aislamiento y producción del virus en pacientes con niveles virémi­ cos bajos. Además, el porcentaje total de células Thf en ganglio linfático se correlaciona directa y estrechamente con los niveles de viremia VIH, de forma que una ma­ yor presencia de este tipo celular se asocia con una ma­ yor presencia de viremia en plasma. Sin embargo, esta El Dr. Pantaleo explicó la importancia de las células Thf en el VIH.
  • 39. ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTES correlación no se aprecia tan claramente en el resto de subpoblaciones celulares analizadas: CXCR5– PD-1– CD4,CXCR5– PD-1+ CD4 y CXCR5+ PD-1– CD4.Todo ello subraya que las células Thf son las que tienen una mayor responsabilidad en el desarrollo del virus que se pueden detectar en estos momentos. Como principales conclusiones que se extraen de estas investigaciones llevadas a cabo por el grupo de Panteleo, se pone de manifiesto que las células Thf se convierten en el principal compartimento de linfocitos T CD-4 para la infección VIH,desempeñando una fun­ ción esencial en la replicación y producción del virus. Estas células Thf y las células CXCR5– PD-1+ pueden ser el principal obstáculo para alcanzar una curación funcional del VIH o su erradicación, por lo que el de­ sarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas específica­ mente a estas dos poblaciones celulares se convierte en una prioridad,sobre todo si se tiene en cuenta que estos dos tipos celulares podrían ser responsables de más de un 90% del virus. Por lo tanto, insistió el Dr. Pantaleo,“las células Thf parecen ser buenas candidatas para favorecer la replica­ ción residual del virus y, eventualmente, ser el origen de señales virales (viral blips). En este sentido, el desarrollo de anticuerpos biespecíficos frente a CD4 y PD-1 puede representar una estrategia efectiva para eliminar las cé­ lulas Thf y CXCR5– PD-1+ infectadas por el VIH”. El siguiente paso Se están desarrollando varias líneas de investigación encaminadas a buscar alternativas terapéuticas que se dirijan específicamente a las células Thf y las células CXCR5– PD-1+. Tras comparar la cascada de eventos que se producen en los centros germinales tras una esti­ mulación específica de antígeno en los ganglios linfáti­ cos de un sujetos VIH– y de pacientes VIH+, se aprecia una diferencia fundamental.En los infectados se detecta en el centro germinal células folículo-dentrínticas que están repletas de partículas del VIH. En un trabajo pendiente de publicación, Pantaleo et al. muestran cómo las células Thf son eficaces en su ca­ pacidad para favorecer la producción de anticuerpos en pacientes infectados por VIH. Se han identificado elevados niveles de replicación y producción del VIH dentro de las células Thf, correla­ cionándose con los niveles de viremia plasmática.Por lo tanto, cabe preguntarse si bajos niveles de replicación y producción del VIH en las Thf son los responsables de los virus blips. Como explicó el Dr. Giuseppe Pantaleo, “creemos que en individuos totalmente suprimidos la estimulación de la respuesta inmunitaria no va contra el VIH,por lo que cada vez que respondan a cualquier otro tipo de patógeno y desarrollen una respuesta inmuno­ lógica en el centro germinal (siendo necesario generar antígenos frente a estos nuevos patógenos),se producirá una activación de las células Thf; si el individuo cuenta ya con Thf infectadas por VIH, y considerando que la terapia antivírica no va a bloquear la viremia debida a la reactivación del virus en células aisladas (bloqueará fundamentalmente su diseminación), es posible que se originen virus blips”. Se han descrito episodios cortos de aumento de la carga vírica plasmática en pacientes con tra­ tamiento antirretroviral y buen control virológico que mantienen carga viral indetectable y presentan ocasionalmente viremia detectable de bajo nivel. Es­ tos episodios aparecen en determinaciones aisladas y se limitan sin cambios en el tratamiento. Para que un incremento de la carga viral plasmática sea con­ siderado como blip debería ser inferior a 500-1.000 copias/ml y en la siguiente determinación debería ser de nuevo indetectable, puesto que se trata de un “A pesar del potente arsenal terapéutico, aún no somos capaces de erradicar de forma definitiva el VIH.”
  • 40. 39 ¿Es realista la cura funcional del VIH? | Giuseppe Pantaleo reacción transitoria (la terapia antiviral presente ter­ mina por bloquear el virus y evitar su diseminación y amplificación). Como idea final, el Dr. Giuseppe Pantaleo afirmó que“nos encontramos en un momento tremendamente interesante para el manejo del VIH, con grandes espe­ ranzas puestas sobre todo en el abordaje genético de este problema de salud”. Con todo, añadió,“también se están investigando otros muchos abordajes,más centra­ dos en aspectos inmunológicos. La posibilidad de com­ binar estrategias (actuar sobre los reservorios latentes de linfocitos T CD4 y/o intervenir sobre la replicación residual) para eliminar los reservorios del VIH abre la puerta a múltiples intervenciones, con algunos recur­ sos ya en fase muy avanzada de desarrollo, por lo que estamos en disposición de pensar en una posible cura funcional del VIH-1”. En cuanto a los reservorios latentes, se está progre­ sando en el estudio de los inhibidores de la enzima his­ tona deacetilasa (HDAC),que han evidenciado su capa­ cidad de activar la salida del VIH de los reservorios (se cree que el VIH utiliza el mecanismo celular derivado de la acción de la HDAC para permanecer latente); por otra parte, respecto a la actuación sobre la replicación residual, se está avanzado en la generación de vacunas terapéuticas, fármacos antiPD-1 o inhibidores de la ac­ tivación inmune. ❙ “La posibilidad de combinar múltiples estrategias permite plantearse una posible cura funcional del VIH-1.”
  • 41.
  • 42. 41 C on el objetivo de revisar qué se ha aprendido de la investigación básica y clínica, qué se está poniendo en práctica y qué retos pen­ dientes quedan en el abordaje de las infecciones por VIH-1, se contó en este foro con las aportaciones del Dr. Javier Martínez-Picado, que en su conferencia ana­ lizó los distintos fenotipos de VIH (desde los pacientes infectados con una prolongada supervivencia a pesar de la ausencia de tratamiento antirretroviral,hasta aquellos que progresan rápidamente o los que pueden ser refrac­ tarios a la infección por VIH-1). Los virus existen para persistir. Su naturaleza les lle­ va al firme propósito de perpetuarse y, para ello, tratan de cumplir dos objetivos fundamentales: escapar de las amenazasyobstáculosqueoponeelsistemainmunitario y limitar su potencial efecto citotóxico todo lo posible, hasta al menos ser capaces de propagarse a otro posible huésped. Esto sucede con todos los virus, aunque con algunas divergencias en su forma de mostrarse.A modo de ejemplos prácticos, el experto catalán recordó que el virus de la hepatitis C replica persistentemente sin llegar a hacer latencia y que esquiva al sistema inmunitario; el virus del herpes simple hace todo lo contrario, es decir, entra en latencia y tan sólo se manifiesta clínicamente con brotes esporádicos en determinados momentos en los que el sistema inmunitario presenta alguna deficien­ cia. Por su parte, el virus de la inmunodeficiencia hu­ mana en ausencia de tratamiento antirretroviral sigue una estrategia dual (aunando la forma de actuación de Interacciones virus-huésped en la progresión de la infección por VIH-1: aprendiendo de la observación clínica Javier Martínez-Picado Profesor de Investigación ICREA,Instituto de Investigación del sida,IrsiCaixa y UniversitadAutónoma de Barcelona,Barcelona,España Reseña biográfica Doctorado en la Universidad de Barcelona en 1994, fue profesor asociado de diferentes asigna- turas de microbiología en esa misma institución. Posteriormen- te, en 1996, se unió al Hospital General de Massachusetts como investigador posdoctoral, donde comenzó su investigación sobre sida. En el año 2000 se incorporó como investigador biomédico en el Departamento de Salud Español del hospital Germans Trias i Pujol de Barcelona, donde ha continuado su actividad investiga- dora sobre sida hasta la actualidad. Javier Martínez-Picado ambos virus citados previamente), puesto que replica continuamente y hace latencia en unas pocas células de especial relevancia para el sistema inmunitario. Malas y buenas noticias En el abordaje actual de la infección porVIH-1 se repar­ ten las buenas y las malas noticias. Entre estas últimas, destaca la obstinada persistencia del virus. El VIH-1 es un virus que en ausencia de tratamiento antirretroviral adecuado replica continuamente, lo que provoca, por un lado, un incremento de su diversidad genética y, por otro, la presencia de mutaciones de escape (evadiendo tanto al sistema inmunitario —células citotóxicas y res­ puestas humorales— como al efecto del tratamiento an­ tirretroviral).Pero,además,el VIH ofrece una compleji­ dad y dificultad mayor,al integrarse en elADN humano