El documento resume la historia y propiedades farmacológicas de los opioides. Explica que los primeros opioides usados en medicina fueron los alcaloides del opio aislados de la amapola. Describe los diferentes receptores opioides y los péptidos endógenos que actúan sobre ellos. Finalmente, detalla los efectos y mecanismos de acción de los opioides exógenos, incluyendo su farmacocinética, tolerancia, dependencia e interacciones.

1. Docente, Luciana D’Alessio
JPT Primera Cátedra de Fármacología
Doctora en Medicina
Facultad de Medicina, UBA
IBCN-CONICET

2. • Los primeros opioides usados en
medicina fueron los alcaloides del opio.
• Primeras referencias sobre el opio en el
Siglo III AC en GRECIA (Teofrastro).
• Opio: líquido obtenido de las cápsulas de
semillas verdes de la amapola o adormidera
(papaver somniferum).
• En 1806, Serturner aísla la Morfina.
• En 1832, Robiquet la Codeína.
• En 1848, Merck Papaverina.

3. En los años ‘70 se comienza a describir el
sistema opioide endógeno
Martin et al. describen los receptores µ, κ y
δ (estudios de binding).
Mediante las técnicas de biología celular y
molecular; ej. Anticuerpos monoclonales.

4. Péptidos Opiodes
uGrupo de sustancias que mimetizan
uEfectos de la MORFINA (droga patrón o estándar
de grupo)(principal alcaloide del OPIO).
Al actuar sobre receptores específicos (receptores
MOR,KOR, DOR)
uDos principales efectos farmacológicos:
uANALGESIA/HIPNOSIS (HIPNOANALGESIA)
1-Opioides Endógenos
2-Opioides Exógenos (naturales, sintéticos y
semisintéticos, muchos se obtienen a partir de la
modificación química de la morfina) *(No todos con
propiedades analgésicas. ej.Apomorfina, fármaco que se obtiene a partir de la
morfina pero caraece de accion opioide, pero preserva accion Dopaminergica
D1 y D2 con capacidades eméticas)
Otras clases qumícas con acción opioide:
BENZOMORFANOS, METADONAS, FENILPIPERIDINAS, PROPIONANILIDAS.

5. Péptidos Opioides Endógenos
• B-endorfinas (Op.)
• Alfa y B MSH
• Alfa y B Lipotropina
• ACTH
Proopiomelanocortina (POMC)
Hipófisis, cel. langerhans epidérmicas,
Linfocitos.
Proencefalina
Hipófisis, médula espinal,
SGPA (sust gris periacueduct)
Vía de la analgesia endógena
Plexos intestinales
Prodinorfina
SNC, hipófisis, gl.adrenal, médula
• Met-encefalinas (Op.)
• Leu-encefalinas (Op.)
• Alfa endorfina (Op.)
• B-endorfina (Op.)
• Dinorfina A (Op.)
• Dinorfina B (Op.)

6. - Contiene diferentes alcaloides
(algunos tienen utilidad
clínica):
A- Fenantrenos: Morfina ,
Codeína, Tebaína.
B- Benzilquinolinas: Papaverina
(relajante musculo liso),
Noscapina.
Opioides exogénos:
a) naturales

7. Opioides exogénos:
b) sintéticos y semisintéticos
Agonistas totales
receptores
(MOR,KOR,DOR)
• Heroína (diacetilmorfina)
• Meperidina, Difenoxilato,
Loperamida (derivados de
la piperidina)
• Fentanilo
• Metadona
• Propoxifeno
• Tramadol
• Hidromorfona, Hidrocodona,
Oxicodona
Agonistas Parciales
•Nalbufina
•Pentazocina
•Buprenorfina
Antagonistas
•Naloxona
Naltrexona

8. FARMACODINAMIA
y
EFECTOS FARMACOLÓGICOS
de los
PÉPTIDOS OPIOIDES

9. Farmacodinamia de los
peptidos opioides
• Ejercen efecto agonistas sobre los
receptores µ, κ y δ (MOR,KOR,DOR)
(Receptor de péptido opioide mu, kappa,
delta respectivamente).
• Asociados a proteína Gi
• Disminución del AMPc.
• Activación de corrientes de K+.
• Supresión de las corrientes de Ca2+ activadas
por voltaje.
HIPERPOLARIZACIÓN DE LAS MEMBRANAS

10. Goodman y Guilman 13a Ed. 2019
Los péptidos opioides endógenos y exógenos tienen diferente
potencia agonista (total y/o parcial) sobre los receptores µ, κ y δ.

11. Efectos Farmacológicos μ δ κ
Analgesia supraespinal +++ - -
Analgesia espinal ++ ++ ++
Analgesia perisférica ++ - ++
Depresión respiratoria +++ ++ -
Miosis ++ - +
Peristaltismo - ++ ++ +
Euforia +++ - -
Disforia - - +++
Sedación ++ - ++
Dependencia Física +++ - +
Efectos farmacológicos de los opiáceos
droga patrón: morfina

12. El efecto de los péptidos opioides
analgésico se ejerce en cuatro
niveles de acción
• Supraespinal (central) (µ).
• Espinal Presináptico: a nivel de las
fibras aferentes primarias (A y C)(µ
y k).
• Espinal Postsináptico: a nivel de las
neuronas
de proyección (µ y k).
• Periférico (posible efecto
antinflamatorio µ y k).
NOTA: La mayoría de los agonistas opiodes
de uso clinico en analgesia tiene efecto µ/MOR.
Los agonistas selectivos K/KOR, no suelen utilizarse
(algunas excepciones, butorfanol).
Por efectos disfóricos y psicotomiméticos (efecto
sigma).
Los agonistas selectivos d/DOR no poseen actividad
clínica.
https://infograph.venngage.com/p/159029/via-somatosensorial
Vía del dolor

13. Receptores MOR (µ)
En la sustancia gris periacueductal
(PAG)
inhiben interneuronas gabaérgicas
(tono inhibitorio) que actúan
sobre neuronas que proyección
a la médula y que ejercen una
inhibición
de la excitabilidad del asta dorsal
(Na y 5HT)
(control de entrada)
Sustancia Gris Periacueductal Mesencefálica:
Centro de regulación de la vía del dolor
Goodman y Guilman 13a Ed. 2019

14. Efecto sobre el ánimo
Circuito de recompensa
La morfina tiene similitudes químicas
a la dopamina
Ejerce activación del circuito de
recompensa.
Euforia
Conducta de dependencia
Goodman y Guilman 13a Ed. 2019

15. Efecto analgésico
§ Analgesia de mayor eficacia:
§ Aumenta el umbral doloroso (componente
somatosensorial) y disminuye componente afectivo o
emocional del dolor. Produce Euforia (efecto µ / MOR).
§ El dolor continuo y sordo (ej. por inflamación de un
tejido) tiene mayor respuesta que el agudo e
intermitente.
§ Eficaz en el dolor nocioceptivo(x mediadores
inflamatorios; quemaduras, abrasiones, lesiones
musculo-esqueléticas)(menos útil en el dolor
neuropático).
§ Primera elección en alivio del dolor en cancer y
enfermedades terminales
§ Siempre última elección en dolor moderado,
enfermedades crónicas benignas.

16. ATC antidepresivos (tricíclicos – duloxetina)
NSAID: anti inflamatorio no esteroide Goodman y Guilman 13a Ed. 2019

17. Otras acciones farmacológicas centrales I
• Depresor del SNC: somolencia, obnubilación, estupor,
coma (hay tolerancia para este efecto).
• Sedación /somnolencia, Inducción del sueño: útil en
pacientes con insomnio por dolor y en anestesia.
• Inhibe liberación de catecolaminas en general.
• Convulsiones con dosis tóxicas. Con dosis terapeúticas
más frecuentes en niños y neonatos.
• Modifican el estado de ánimo, desaparece la angustia
asociada al dolor y producen euforia (estado de ánimo
elevado placentero)(principalmente vía µ) o disforia
(vía κ).

18. • Acción sobre el Núcleo del III par (inhibe interneuronas
gabaérgicas, activacion parasimpática): Miosis puntiforme
(no hay tolerancia).
• Efecto antitusivo: inhibición centro de la tos(médula)
(Heroína*>codeina>meperidina>morfina).
*No se usa por el alto potencial adictivo de esta droga.
• Efecto sobre el centro del vómito: Por acción Da*
inducen vómitos con las primeras dosis, luego lo inhiben por
acción depresora sobre el centro del vómito *(morfina contiene
a la molécula de dopamina en su estructura).
• Efecto sobre la via de la recompensa (dopaminérgica).
• Alteran la temperatura corporal (en agudo la disminuyen, en
crónico la aumentan).
Otras acciones farmacológicas centrales
II

19. Acciones farmacológicas
perisféricas de los péptidos
opioides
• Gastrointestinales
• Cardiorespiratorias
• Genitourinario/Parto
• Piel
• Neurohormonal
• Inmune

20. Acciones sobre el aparato
digestivo
• Disminución de la peristalsis y aumento del
tono de los esfínteres (ej. Esfinter de Oddi)
• Disminución del vaciado gástrico.
• Disminuye secreciones pancreáticas, biliares e
intestinales.
• Aumento del tono de los esfínteres biliares y
pancreáticos (no dar en paciente con
pancreatitis ni con cólicos biliar
Constipación
Riesgo de Ileo paralítico

21. Acciones a nivel
cardiorespiratorio
• Hipotensión; reducción de la resistencia periférica
por disminución del tono simpático.
• Acción vasodilatadora adicional por aumento de la
liberación de NO.
• Disminución del consumo de oxígeno.
• Depresión Respiratoria; disminución de la
sensibilidad al CO2 (riesgo en el enfisema y otros
trastornos pulmonares crónicos). >en niños y
ancianos, EPOC, otros depresores del SNC, es
causa de muerte por sobredosis.
• Broncoconstricción (por liberación de histamina).

22. Acciones en otros sitios
• Inhibición de la micción.
• Disminuye tono, frecuencia y amplitud de
las contracciones uterinas: prolonga el
trabajo de parto.
• Dilatación de plexos arteriales cutáneos
(prurito y enrojecimiento inducidos por
histamina).
• Alteraciones inmunes.
• Reduce niveles de cortisol, LH y FSH, y
aumenta la prolactina.
• Aumentan la ADH (KOR).

23. Tolerancia y dependencia
• Todos los opiáceos inducen tolerancia y
dependencia
• Necesidad de incrementar la dosis de una
droga para obtener los mismos efectos que
con la dosis original.
• Se produce en unos pocos días (en 3 días la
dosis equianalgésica se quintuplica).
• Dosis bajas de mantenimiento impiden los
síntomas de supresión (p. ej. tratamiento de
la adicción a heroína con metadona).

24. §La miosis y el efecto constipante
presentan menor tolerancia.
(Pacientes con adicción a opioides usan
dosis altas sin depresión respiratoria,
pero sí se constipan y tienen pupilas
puntiformes.
La tolerancia aguda sería por
fosforilación de los receptores.
§ La tolerancia crónica sería por
aumento de la adenilato ciclasa.

25. Dependencia
• Dependencia física: se caracteriza por la
aparición de síntomas de abstinencia
cuando se interrumpe en forma brusca el
tratamiento o se administra un
antagonista.
• Síntomas de abstinencia: agitación,
insomnio, agresión, irritabilidad, pérdida
de peso, diarrea, disforia, hiperalgesia,
convulsiones.
• Manifestaciones psíquicas: sensación de
necesidad imperiosa de la droga que lleva
a la búsqueda compulsiva de la sustancia
(craving)(dopamina).

26. Efectos adversos
• Náuseas y vómitos
• Depresión del SNC: somnolencia,
obnubilación, confusión mental, estupor y
hasta llegar al coma.
• Depresión respiratoria, empeoramiento de
crisis asmática.
• Miosis
• Convulsiones
• Hipotensión ortostática
• Prurito
• Constipación (40-90%de los pacientes)

27. Farmacocinética; Vías de
administración
• Oral (para dolor crónico, comprimidos,
jarabe).
• Parenteral. Subcutánea, intravenosa,
intramuscular (bomba de infusión-
analgesia controlada por el paciente a
demanda).
• Intraespinal.
• Rectal
• Inhalatoria
• Transdérmica (parches)

28. Farmacocinética de la Morfina
• A: Buena absorción oral, mucosa bucal o nasal e
incluso por piel, mucosa rectal (supositorios). Uso
parenteral, e intraraquídeo.
• Baja Bd oral: paso hepático (25 %).
• D: 1/3 UPP. D generalizada (pasa todas las
barreras).
• M: Glucuronización a morfina 6-glucurónido (m.
activo).
• E: Renal.
Presenta circulación enterohepática.
t½ = 4 horas, duración de acción hasta 6 hs.

29. Interacciones
• Fenotiazinas. ++ duración de acción,
potencian el efecto depresor.
• Antidepresivos tricíclicos: ++ duración
de acción del op.
• I-MAO (no asociar a meperidina)
• AINES: Sinergismo
• Inductores Enzimáticos: (fenobarbital
etc: aumentan metabolito tóxico de la
meperidina).
• Inhibidores enzimáticos

30. Opioides
Antagonistas
Naloxona
Naltrexona
Sistema opioideo
endógeno
Endorfinas
Dinorfinas
Encefalinas
Agonistas totales
Derivados naturales
Morfina - Codeína - Tebaína-
Papaverina – Noscapina
Sintéticos y semisintéticos
Levorfanol, Heroina
Meperidina, Tramadol
Difenoxilato,Loperamida,
Fentanilo, Remifentanilo,
Alfentanilo, Sufentanilo.
Metadona, Propoxifeno,
Dextropropoxifeno
Agonistas parciales
•Pentazocina, Nalbufina,
Butorfanol, Buprenorfina

32. Codeína
• Menor potencia que morfina (20 %).
• Produce menos euforia y menos acciones
sobre el SNC que la morfina
• Mayor potencia Antitusiva
• Constipante
• Analgésico (combinado con paracetamol)

33. Farmacocinética de la Codeína
• A Muy buena absorción oral.
Bd del 60%.
• M Hepático
10% se O-Desmetila por el CYP2D6 a morfina
• E renal
t½ = 2 – 4 horas
10% resistencia a codeína por no tener la enzima que la
convierte a morfina

34. Meperidina (fetidina)
• Analgésico, similar a la morfina; menor duración
de acción (2-4hs), vida ½ :3-4hs.
• Rápido inicio de acción (VO: 15min, VIM:10min)
• Menor efecto constipante, menor retención
urinaria, menor efecto sobre el útero (menor
duración de acción).
• Normeperidina; metabolito neurotóxico;
convulsiones, alucinaciones, excitación. Se
acumula con dosis repetitivas. Evitar el uso
asociado de inductores enzimáticos como el
fenobarbital.
• Convulsiones por meperidina no revierten con
naloxona.
• Menor dependencia y sindrome de abstinencia
más leve que con morfina.

35. Meperidina (fetidina)
• Puede desencadenar un sindrome
serotonérgico con IMAOs (bloquea la
recaptación de 5HT).
• No recomendado para dolor crónico por
metabolito tóxico
• Se la prefiere en el trabajo de parto
porque no reduce la fuerza de las
contracciones y produce menor
depresión en el neonato (revierte con
naloxona).
• Se debe dar naloxona al recién nacido
por la depresión respiratoria.

36. Farmacocinética de la meperidina
• A Buena absorción por todas las vías,
IM puede ser errática. Bd 50%.
• D UP = 60%
• M Se hidroliza a ácido meperidínico y
luego es conjugada.
Otra vía es N-desmetilarse a
normeperidina (t½ = 15 – 20 horas)
que se hidroliza a ácido normeperidínico
y luego se conjuga.
• E Renal.
t½ = 3 horas.

37. Difenoxilato
• Estructura simil meperidina, predomina
efecto constipante a dosis bajas.
• A dosis altas simil morfina; mismos efectos
adversos, y dependencia.
• Aprobado para el tratamiento de algunos
tipos de diarrea.
• Sus sales son casi insolubles, no
permitiendo su abuso por vía parenteral.
• Se asocia a sulfato de atropina para evitar
el abuso por vía oral (atraviesa BHE)

38. Loperamida
• Simil meperidina, con acción predominante
antidiarreica.
• Su uso principal es el tratamiento de las diarreas.
• Tiene una pobre absorción oral y el pasaje a SNC
se ve disminuido por la extrusión por la
glicoproteína P.

39. Heroína (diacetilmorfina)
• Uso y comercialización ilegal (su uso
original era como antitusivo)
• Potencia 10 veces mayor que la morfina y
mas liposoluble.
• Se metaboliza rápidamente a 6-
monoacetilmorfina (6-MAM), la cual se
metaboliza a morfina.
• Ingresa al SNC más rápidamente que la
morfina, motivo por el cual es más
peligrosa.

40. Metadona
• Acciones similares a la morfina, pero menor
potencia agonista µ;
• Uso en analgesia de dolor crónico
• Suprime el síndrome de abstinencia en adictos a
heroína o morfina.
• Vida ½ (15 a 40hs) y duración de acción
prolongada.
• El isómero L produce menor depresión
respiratoria y mayor acción antitusiva y
analgésica.
• Menos acción sedativa que la morfina, induce
dependencia pero de menor intensidad.

41. Propoxifeno
• Acción analgésica; D-isomero, el
Dextropropoxifeno.
• Menor potencia que la morfina; 1/3 de la
codeína.
• t½ = 6 – 12 horas.
• N-desalquilación dando norpropoxifeno (t½ =
30 horas); efecto depresor y anestésico local.
• Dolor moderado-combinado con un AINE
(ibuprofeno, dipirona)
• Ef. Adversos: Depresión del SNC, alucinaciones,
confusión, cardiotoxicidad, edema pulmonar y
convulsiones.

42. Tramadol
• Se une débilmente al receptor µ (menor potencia
que morfina), inhibe la recaptación de 5-HT y de
NA y estimula al α2.
• Analgesia no totalmente reversible por naloxona.
• Útil en el tratamiento del dolor crónico, reumático,
postquirúrgico, procedimientos invasivos.
• Menor depresión respiratoria y constipación que
con dosis equianalgésicas de morfina.
• No utilizar con IMAO ni ATC.

43. Otros agonistas µ
• Levorfanol: similar a la morfina en sus
características analgésicas, aunque
produce menos náuseas y vómitos.
Tiene una t½ prolongada de 12 – 16 hs.
• Fentanilo, Sufentanilo, Remifentanilo,
Alfentanilo

44. Fentanilo
• Agonista µ muy potente
(Potencia 80-100 veces mayor que morfina)
• Usado en anestesia (neuroleptoanalgesia
combinada con droperidol; antipsicótico que evita
los efectos euforizantes o disfóricos).
• Corto tiempo para el pico analgésico, rápida
terminación del efecto y estabilidad cardiovascular
(cirugía cardiovascular).
• Puede causar rigidez muscular por efecto
extrapiramidal, asociada a la depresión
respiratoria, (puede requerir el uso de succinil
colina y/o naloxona para revertir este efecto).
• Otras indic. parches transdérmicos para su uso en
analgesia (riesgo de intoxicación aguda por
aumento de la absorción).

45. Remifentanilo
• Similares características que el fentanilo.
• Efecto analgésico ocurre en 1 – 1.5 minutos al
aplicar en infusión continua y su terminación
es en 15 minutos al suspender la
administración.
• Metabolizado por esterasas plasmáticas.
• t½ 8 – 20 minutos.
• No debe administrarse intraespinal (contiene
glicina en su fórmula que es neurotóxica)

46. Meptazinol
• No produce euforia o disforia
• No produce depresión respiratoria severa
• Tiene efectos símil atropina
• Tiene corta duración, por eso puede ser usada
en el parto

47. Agonistas parciales
Opioides
Ø Menos potencial adictivo y menor
depresión respiratoria que morfina.
Ø Tienden a causar disforia por su
acción sobre receptores κ y menos
efecto sobre el componente afectivo
del dolor

48. Agonistas Parciales Opioides
Agonista parcial
opioide
FD Características
principales
Efectos
adversos
Otrod efectos
o indicaciones
Buprenorfina Agonista
parcial µ,k
Vida media 30
a 45hs.
Síndrome de
abstinencia más
leve que con la
morfina.
Analgesia
adicción a
opioides
Pentazocina Agonista
parcial µ y
κ
Se une al
sitio σ
Efectos
psicotomimétic
os
Produce disforia Sube niveles de
catecolaminas
(aumenta gasto
cardíaco)
Nalbufina Antagonist
a µ y
agonista κ
Analgesia,
sin miosis
Efecto sigma σ
psicotomimético
Menor
depresión
respiratoria
Butorfanol Antagonist
a µ y
agonista κ
Se une al sitio
σ
efectos
psicotomimético
s < Pentazocina
Produce
aumento del
gasto cardíaco y
aumento de la
presión arterial
pulmonar

49. Antagonistas Opioides
q Naloxona
q Naltrexona (principalmente µ y κ)
q Metilnaltrexona (No atraviesa BHE)
q Alvimopan (si atraviesa BHE,
uso en ileo paralitico por opioides)

50. Naloxona
• Antagonista competitivo µ y k (menor acción).
• Uso Parenteral
• Uso en intoxicación aguda por opiáceos (para revertir
el coma, la depresión respiratoria, y las convulsiones).
• Uso para dx. diferencial en el coma.
• Uso para revertir la depresión respiratoria en
anestesia con opiáceos.
• Se administra sólo por vía endovenosa o
intramuscular por su alto primer paso hepático.
• Se metaboliza por glucuronización, teniendo una t½
= 1 hora, y una duración de acción corta.
• Si hay dolor, es hiperalgésico. Induce síndrome de
abstinencia en caso de adicción o uso de opiáceos.

51. Naltrexona
• Antagonista competitivo receptores opiáceos
• Uso oral
• Tiene mayor duración de acción que la naloxona
• Buena BD oral
• Altas dosis de naloxona producen disforia en
algunos voluntarios sanos.
• Su t½ = 3 a 10 horas.
• Se metaboliza a 6-Naltrexol, que es un
antagonista más débil pero con t½ = 13 horas.
• Aprobada para el tratamiento del alcoholismo
(circuito de reward).

52. Sobredosis aguda de opioides
• Accidental / Suicida
• Intoxicación mixta.
• No hay una determinación precisa de la dosis
tóxica y letal en humanos.
• La triada diagnóstica: coma, depresión
respiratoria y pupilas mióticas puntiformes.

53. Clínica de la intoxicación
• Estupor o coma
• Depresión respiratoria, apnea, cianosis
• Disminución de la TA
• Pupilas mióticas, puntiformes y simétricas
/ midriasis
• Retención urinaria
• Disminución de la temperatura corporal
• Músculos estriados fláccidos
• Convulsiones

54. Tratamiento de la intoxicación
• Asistencia respiratoria mecánica
• Antagonistas opioides  Naloxona (iv continúa
diluida) (ojo, en pacientes dependientes se puede
producir abstinencia).

55. GRACIAS