opioides-170802000138 (1).pdf

SERVICIO DE ANESTESIOLOGIA
DR. ANTONIO BAUK
DR. EMILIO TALQUENCA

• 5.000 a.c los sumerios cultivaban la adormidera para extraer de ella el opio con fines religiosos y
medicinales.
• En 1806, Serturner describió el aislamiento de una sustancia pura en el opio y la denominó
morfina en referencia al dios griego del sueño, Morfeo.
• En la segunda mitad del Siglo XIX se comenzó a emplear la morfina en intervenciones quirúrgicas
durante la Guerra entre Francia y Rusia y durante la Guerra Civil estadounidense.
• En 1901 el japonés Katawata inyectó morfina en el espacio subaracnoideo.
Reseña Histórica

El término opioide se utiliza para referirse a todos los compuestos relacionados con el Opio. La
palabra Opio deriva de Opos, que en griego significa jugo, y es el fármaco que se encuentra en el
jugo de la adormidera o planta del opio, Papaver Somniferum.
Los opiáceos son medicamentos que derivan del Opio, y entre ellos hay productos naturales y muchos
congéneres semisintéticos que se originan a partir de los primeros.
Clasificación de los compuestos opioides

1) OPIOIDES NATURALES
a) FENANTRENICOS
Morfina
Tebaína (Demetilmorfina)
Codeína (Metilmorfina)
b) BENZILISOQUINOLINICOS
Papaverina
Noscapina o Narcotina
Narceína
2) OPIOIDES SEMISINTÉTICOS
Heroína o Diacetilmorfina
Hidromorfona o Dihidromorfinona
Dehidromorfinona u Oximorfona
Metilhidromorfinona (Metopon)
Apomorfina (acción emética)
Oxicodona
3) OPIOIDES SINTÉTICOS
Meperidina
Tramadol
Metadona
Dextropropoxifeno
Nalbufina
Buprenorfina
Fentanilo derivados (Alfentaniñ,
Sulfentanil, Remifentanil)
4) ANTAGONISTAS OPIODES
Naloxona
Naltrexona

En función de su acción farmacológica sobre los diferentes receptores se clasifican en:
1) AGONISTAS PUROS
Morfina
Fentanilo
Hidromorfona
2) AGONISTAS PARCIALES
Buprenorfina
3) AGONISTA – ANTAGONISTAS
Pentazocina
Nalbufina
4) ACTIVIDAD MIXTA
Petidina
Tramadol
Tapentadol

Receptores Opioides
Los receptores opioides forman parte de la familia de los receptores acoplados a una proteína G.
Todos ellos poseen una parte C-terminal intracelular y una N-terminal extracelular con siete dominios
transmembrana.
Estos receptores se activan mediante ligandos peptídicos endógenos.
Los cuatro receptores están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central y periférico, así
como en las células endócrinas e inmunitarias, por lo que presentan acciones fisiológicas muy variadas.
(respuesta al estrés, función sexual, balance hídrico, control autonómico, modulación nociceptiva,
respuesta al dolor, regulación del sistema inmune y crecimiento celular.)

Péptidos Opioides Endógenos
Las endorfinas, péptidos opioides endógenos, se dividen en tres tipos que tienen un origen en genes
totalmente distintos: encefalinas, dimorfinas y beta-endorfinas.
Los dos primeros se producen a nivel de la sinapsis, con lo cual su efecto es breve por los mecanismos de
receptación e inhibición a nivel sináptico, por lo tanto la analgesia que se obtiene con la liberación de
encefalinas y dimorfinas no es más allá de tres minutos.
La beta-endorfina se produce en la hipófisis, llega al torrente circulatorio, se distribuye y llega a los distintos
receptores. Por lo tanto, el periodo de acción es mucho mas largo, se inactivan muy lentamente y dan un
periodo de analgesia alrededor de treinta minutos.
Las drogas derivadas de la morfina producen analgesia por interaccion con uno o mas de los receptores
opioides imitando la acción de los péptidos opioides endógenos.

Receptor ORL 1
Agonista Endógeno: Nociceptina u orfanina FQ
• Bloquea la analgesia opioide y aquella ligada al
estrés. (Administración intracerebroventricular)
• Analgésica (intratecal)
• Ansiolítica, alteración de la memoria y del
aprendizaje.
Receptores Opioides

Mecanismo de acción celular
Unión del ligando al receptor opioide acoplado a proteína G inhibe la adenilato ciclasa.
Disminuye el contenido
intracelular de AMP cíclico.
abre los canales de potasio
hiperpolarización celular a nivel postsináptico.
inhibe la abertura de los canales de calcio dependientes de voltaje.
reduce la liberación de neurotransmisores a nivel presináptico.
.

Receptores opioides periféricos
Se han descripto receptores tisulares periféricos para opioides regulados por el sistema
inmunológico como respuestas a una injuria local.
En el SNP se han encontrado receptores opioides en fibras nerviosas sensoriales y simpáticas de
piel y articulaciones, en los plexos submucosos del intestino, vejiga y en los conductos
deferentes.
A nivel gastrointestinal los receptores opioides se expresan en condiciones normales
(constitutivos), pero en otras estructuras como en la piel y en las articulaciones sólo se expresan
después de una lesión tisular y en presencia de cambios inflamatorios.
Esta perspectiva permitiría que opioides poco liposolubles administrados por infiltración podrían
bloquear las vías del dolor sin pasar a la circulación y evitando los efectos adversos.

Propiedades farmacodinámicas de los
agonistas opioides
ACCIÓN SOBRE EL SNC
ANALGESIA
Intensa, constante y dependiente de la dosis, se traduce en un aumento del umbral nociceptivo
independientemente del estímulo empleado.
HIPERALGESIA
Estado de sensibilidad aumentada al dolor, aumento de la respuesta dolorosa por un estimulo doloroso.
Los opioides tienen un efecto pronociceptivo mediante una acción de sensibilización del sistema nervioso.
Fisiopatología compleja: causas periféricas, medulares y supramedulares que implican principalmente a los
sistemas del RNMDA, pero también citocinas, dinorfina y serotonina.
Prevención: rotación de opioides, asociarlos con analgésicos no morfínicos y/o bloqueos periféricos
(analgesia multimodal). Se recomiendan ciertos productos antihiperalgésicos: antagonistas del RNMDA,
inhibidores de la COX-2, agonistas alpha2 y el propofol.

agonistas opioides
ACCIONES PSICOMOTORAS
Dos comportamientos opuestos, sedación (efecto secundario más frecuente tras las nauseas y
vómitos) y estado de agitación psicomotora (más frecuente en ancianos y niños pequeños). La
depresión del SNC se efectúa a nivel subcortical, en la formación reticulada y en el sistema
límbico.
ACCIONES PSICOAFECTIVAS
Son de dos tipos, casi siempre en el paciente con dolor provocan euforia, sensación de bienestar
con depresión de las emociones y de la agresividad. Más raramente provocan una disforia con
una sensación de malestar, angustia y alucinaciones. Esto se debe a su interacción con dopamina
en zonas específicas como el núcleo accumbens.

agonistas opioides
TOLERANCIA, DEPENDENCIA FÍSICA, ADICCIÓN, USO INADECUADO
La tolerancia designa la disminución de un efecto farmacológico o la necesidad de aumentar la
dosis necesaria para obtener el mismo efecto.
La dependencia es una búsqueda compulsiva del producto como consecuencia de una primera
administración. Puede ser física y estar asociada a un síndrome de abstinencia o psicológica.
Estas manifestaciones son consecuencia de consumo repetido de opioides y aparecen tras un
cese brusco de su administración o de la administración de un antagonista.
Esta adicción es rara en el contexto del tratamiento crónico del dolor oncológico.

agonistas opioides
EFECTOS NEUROENDOCRINOLÓGICOS
A nivel del hipotálamo inhiben la liberación de hormona liberadora de gonadotropina, factor
liberador de corticotropina, hormona luteinizante, hormona foliculoestimulante, corticotropina y
hormona antidiurética.
PRURITO
Aparece con los opioides administrados por cualquier vía pero su incidencia es mayor en caso de
administración espinal. El mecanismo parece estar mediado por las neuronas espinales y es
reversible con la naloxona.

agonistas opioides
ACCIÓN RESPIRATORIA
DEPRESIÓN RESPIRATORIA
Disminuyen de forma dependiente de la dosis la respuesta de los centros respiratorios bulbares a
los estímulos hipoxémicos e hipercápnicos.
La depresión respiratoria es la principal causa de muerte por intoxicación con opioides.
Todos los opioides ejercen esta acción al mismo nivel con dosis equianalgésicas.
La repercusión sobre la sensibilidad al CO2 es evidente con las más pequeñas dosis analgésicas.
Producen bradipnea y batipnea.

agonistas opioides
RIGIDEZ TORÁCICA
Es una rigidez muscular inducida por acción central. Visible con opioides que se emplean para la
anestesia debido a su potencia, dosis y vía administrada.
BRONCO CONSTRICCIÓN
Se debe a la liberación de histamina por lo que es significativa con la morfina y la petidina.
DEPRESIÓN DE LA TOS
Deprimen la tos desde las dosis más pequeñas. Efecto no paralelo a la depresión respiratoria.

agonistas opioides
ACCIÓN CARDIOVASCULAR
FRECUENCIA CARDÍACA
Provocan bradicardia sinusal por estimulación del nervio vago al nivel del suelo del tercer
ventrículo. Esta bradicardia se antagoniza con atropina.
ACCIÓN SOBRE LOS VASOS
Los opioides liberadores de histamina provocan vaso dilatación arteriolar y venosa dependiente
de la dosis. El bloqueo de los receptores H1 y H2 antagoniza este efecto hipotensor. Todos los
opioides pueden, en caso de hipertonía simpática reducida por el efecto analgésico, provocar una
hipotensión. Este efecto es muy significativo en caso de hipovolemia asociada.
CONTRACTILIDAD MIOCÁRDICA
En ausencia de enfermedad cardíaca o hipertonía simpática los opioides no actúan sobre la
contractilidad miocárdica.

agonistas opioides
ACCIÓN SOBRE EL TUBO DIGESTIVO
NAUSEAS Y VOMITOS
Efecto secundario mas frecuente de los opioides (20-60%).
Incidencia similar independientemente de la vía de administración.
Los opioides pueden variar en su capacidad de producir este efecto por lo tanto se puede
proponer una rotación de los mismos en dosis equianalgésicas cuando el paciente se queja de
estos efectos.
Los mecanismos son periféricos y centrales. La acción central es una estimulación del área
postrema. La acción periférica es un retraso del vaciado gástrico por atonía de las fibras
longitudinales gástricas y la hipertonía del píloro.
Prevención: droperidol, haloperidol, ondansetrón, dexametasona.

agonistas opioides
ESTREÑIMIENTO
Es el mayor efecto secundario en tratamientos crónicos.
Mecanismo periférico.
Reducción de las contracciones propulsoras del delgado y del colon.
La prolongación del tránsito produce mayor absorción de agua, que asociada a la reducción de
secreción biliar, pancreática e intestinal aumenta la viscosidad del contenido intestinal.
El tono del esfínter anal aumenta

agonistas opioides
ACCIÓN SOBRE EL OJO
Miosis por estimulación del núcleo parasimpático del nervio motor ocular común. Este efecto se
antagoniza con atropina, gangliopléjicos y la naloxona.
ACCIÓN SOBRE APARATO URINARIO Y VÍAS BILIARES
Aumenta el tono del esfínter vesical y disminuye la tonicidad y actividad de las fibras
longitudinales por vía medular: retención de orina.
Incidencia mayor con opioides administrados por vía espinal.
En vías biliares producen un efecto similar con una hiperpresión importante de las vías excretoras
biliares.

agonistas opioides
ACCIÓN SOBRE EL FETO
El feto se expone a una depresión respiratoria en caso de administración a la madre.
OBSTETRICIA
En el periodo inicial del trabajo de parto los opioides pueden disminuir la frecuencia e intensidad
de las contracciones uterinas prolongando el trabajo de parto.
En la analgesia obstétrica se prefiere la meperidina por no retardar el trabajo de parto y producir
menor depresión neonatal que la morfina.

Farmacocinética de los opioides
empleados para la anestesia
Semivida de equilibrio en el sitio de acción (t1/2 Keo)
Describe el tiempo de equilibrio del 50% de dosis administrada en la biofase.
Después de la administración endovenosa las drogas tienen un retraso en el comienzo de su
acción (latencia), que depende de la velocidad con que la droga es transportada al sitio de acción
por la corriente sanguínea.
Los fármacos con vida media de equilibrio en sitios de acción breve muestran un rápido equilibrio
en el cerebro y tienen una latencia más corta.
Depende de las propiedades fisicoquímicas de las moléculas: la fracción difusible es la fracción
libre y no ionizadas. Por lo tanto depende de la unión del opioide a proteínas y de su pKa.
Todos los opioides son bases débiles.
El pKa del alfentanilo es el más bajo por lo que su fracción difusible es importante. El pKa del
sufentanilo es inferior al del fentanilo, pero como su fijación proteíca es más fuerte su fracción
difusible es igual a la del fentanilo.

La difusión es pasiva, responde al gradiente de concentración trasmembrana. Se efectúa con mas
rapidez cuanto mayor es la liposolubilidad de la molécula.
El volumen del compartimento central también influye en la difusión del opioide ya que ésta
difusión depende de la concentración. A mayor reducción del V1, mayor concentración del
medicamento en este compartimento.

Semivida de eliminación, volumen de distribución y depuración plasmática
La semivida de eliminación es proporcional al volumen de distribución e inversamente proporcional
a la depuración total.
El volumen de distribución de los morfínicos está constituido principalmente por la musculatura.
Estas distribuciones y redistribuciones dependen de la liposolubilidad (a mayor liposolubilidad,
mayor Vd).

Semivida contextual
Es el tiempo de descenso del 50% de la concentración plasmática de un fármaco tras duraciones
variables de perfusión continua. Este dato refleja la acumulación del opioide en el organismo.
La semivida contextual para una perfusión de 4 horas es de: 3,7 min remifentanilo
33,9 min sufentanilo
58,5 min alfentanilo
262 min fentanilo

OPIOIDES MÁS EMPLEADOS DURANTE LA
ANESTESIA
FENTANILO
N-(1-fenetil-4-piperidil) propionanilide citrato.
75-125 veces más potente que la morfina, pero su efecto máximo es similar.
Su acción a dosis bajas es relativamente breve (15-30 min).
En ausencia de hipoventilación disminuye el flujo sanguíneo cerebral y PIC.
No provoca liberación de histamina.
Comparado a la morfina es más liposoluble, lo que le confiere más rápido inicio de acción y más
corta duración de la misma.
Su gran volumen de distribución es el responsable de su larga semivida de eliminación (riesgo de
acumulación en caso de dosis repetidas).
Se metaboliza en hígado, esencialmente en norfentanilo, metabolito inactivo, que se excreta por
orina.

ANESTESIA
Menos del 7% se excreta sin cambio en orina, y 1% se elimina igual por las heces.
Unión a proteínas 80 a 85%.
Vida media de eliminación, 185 a 219 min.
Vía de administración IV, IM, transmucosa, transdérmica, epidural, intratecal.
T1/2 alpha: 1-1,7 min.
T1/2 beta: 13-28 min.
Los pulmones ejercen un efecto de primer paso significativo y captan de forma transitoria
alrededor del 75% de la dosis de fentanilo.
Dosis: inducción 2-6 mcg/kg. Mantenimiento 0,5-5 mcg/kg/h. Analgesia postquirúrgica 1 mcg/kg.
Intratecal 10-20 mcg. Epidural 1 mcg/kg.

ANESTESIA
REMIFENTANILO
Potencia 2 a 3 veces mayor que el fentanilo.
Incluye en su molécula un enlace éster lo que le permite ser metabolizado por esterasas
sanguíneas, permitiendo un extenso y rápido metabolismo sin participación hepática.
Mayor previsibilidad en la duración de acción ya que prácticamente no se redistribuye ni se
acumula.
T1/2 alpha, 50 seg.
T1/2 beta, 3,8-6,3 min.
T1/2 sensible al contexto, 3-5 min.
Unión a proteína 70%

ANESTESIA
ALFENTANILO
Es 4 veces menos potente que el fentanilo.
Volumen de distribución y acumulación menores que el fentanilo.
Comienzo de acción, 60 seg.
Efecto máximo, 2-3 min.
Duración de acción, 10 min.
Unión a proteína 92%.
T1/2 de eliminación, 70-98 min.
Se metaboliza por oxidación y dealquilación en hígado a metabolitos inactivos que se eliminan
por riñón.
En presencia de falla hepática su metabolismo se afecta fácilmente, pero sus efectos no se
prolongan en presencia de falla renal.

ANESTESIA
SUFENTANILO
Es más liposoluble que el fentanilo y posee un menor volumen de distribución, lo que explica su mayor
potencia.
5 a 10 veces más potente que el fentanilo.
Las propiedades farmacocinéticas del sufentanilo se ajustan a un modelo tricompartimental. Después de una
inyección intravenosa, la extracción pulmonar de primer paso, la retención y la liberación son similares a las
del fentanilo.
El sufentanilo es dos veces más liposoluble que el fentanilo y se une mucho a proteínas
plasmáticas (93%), com o la alfa glucoproteína ácida.
Las dosis de inducción de sufentanilo son de 2-20 mcg/kg, administradas como un bolo o como una infusión
durante 2-10 minutos.
La concentración plasmática media de sufentanilo debe ser de 1,08 ng/m l, con un rango de 0,73-2,55 ng/m
l, para ser la Cp50 necesaria para prevenir la respuesta hemodinámica a la laringoscopia y a la intubación
traqueal. El mantenimiento de la anestesia se puede conseguir con N2O (60 a 70%) en O2 y con dosis
adicionales de sufentanilo (bolos intermitentes de 0,1-0,25 mcg/kg o una infusión constante de 0,5-l,5 mcg/k
g/h ).

ANESTESIA
MORFINA
Es una base débil, 79 % está en forma ionizada a un pH de 7,4.
Tras su absorción, se une entre un 30-35 % a la albumina y es metabolizada fundamentalmente
en hígado. Hay también recirculación enterohepática de este fármaco.
Presenta 2 metabolitos activos: morfina 3 glucuronido y morfina 6 glucuronido, siendo esta última
mas potente que el fármaco original.
Su eliminación es por vía renal.
Su vida media de eliminación es de alrededor de 2 horas en adultos jóvenes.
Es el fármaco de elección para el tratamiento del dolor post operatorio, y su versatilidad en formas
de administración hacen de la morfina el opioide de elección para el tratamiento del dolor crónico
severo.

ANESTESIA
Las diferentes vías de administración son:
Local: En este caso está descripta la vía intraarticular para analgesia local con un alivio caso
de 24 horas.
Oral: Mediante esta vía se observa una distribución mucho mas errática. El primer paso
hepático deja un 30 % de biodisponibilidad. La dosis se calcula en 1/6 de la IV en agudo y de
1/3 a ½ en administración crónica.
Intramuscular y subcutánea: presentan cinéticas similares. El pico de efecto se sitúa a los
60 minutos y la duración del efecto es de 4-6 horas.
Vía intravenosa.
Vía intratecal y peridural.

ANESTESIA
MEPERIDINA
Tras su administración sufre un metabolismo de primer paso pulmonar de aproximadamente
65%.
Su unión a proteínas es de aproximadamente 70 % a glucoproteina ácida.
Este opiode presenta además de propiedades analgésicas, propiedades anticolinergicas y
anestésicas locales.
Posee propiedades similares a la morfina, con la ventaja de una rápida aparición y una más
corta duración, por lo cual se requiere una administración cada 3 horas para mantener su
efecto.

ANESTESIA
TRAMADOL
Tras su administración oral, la biodisponibilidad es del 70-90 % y posee una vida media de 5-7
horas.
Presenta un doble mecanismo de acción: por un lado es un agonista parcial del receptor mu y por
otro lado inhibe la recaptación de noradrenalina y serotonina sobre las vías descendentes (alfa 2)
La dosis recomendada en adulto es de 50-100 mg cada4-6 horas sin sobrepasar los 400 mg/dia.
Este opioide tiene la particularidad de no producir depresión respiratoria.

ANESTESIA
DEXTROPOPOXIFENO
Presenta una disponibilidad del 30-70 %, es eficaz recién a los 30-60 minutos y presenta una
duración de acción de 2-2,5 horas, con una duración total de su acción de 4-6 horas.
Su vida media de eliminación depende de sus metabolitos: 6-12 horas para el propoxifeno y de
30-36 horas para el norpropoxifeno.
Interactúa con los receptores mu, kappa y probablemente NMDA.
Entre sus acciones posee acción tipo anestésico local, por lo cual una complicación grave pero
poco frecuente es la alteración del ritmo cardiaco.

ANTAGONISTAS OPIOIDES
NALOXONA
Es un antagonista puro del receptor opioide.
La dosis inicial recomendada de naloxona oscilaba entre 0,4 y 0,8 mg. El inicio de acción de la
naloxona intravenosa es rápido ( 1 a 2 minutos) y su semivida y duración del efecto son cortos, en
torno a 30 y 60 minutos. Si no se dispone de un acceso intravenoso, la naloxona se puede
administrar por vía intratraqueal, a las mismas dosis que se dan por vía intravenosa.
Algunos mecanism os producen un aumento de la presión arterial, de la frecuencia cardíaca y otras
alteraciones hemodinámicas relevantes después de revertir el efecto de los opioides con naloxona.
Estos mecanismos incluyen dolor, despertar rápido y activación simpática.
La naloxona, aunque es activa en los receptores mu, delta y kappa , tiene más afinidad por los
receptores mu 2, que median los efectos más potentes de los opioides, como la depresión
respiratoria y la analgesia.

USO DEL OPIOIDE A NIVEL ESPINAL
En los últimos 40 años, tras el descubrimiento de los receptores opioides medulares, la
práctica clínica ha conllevado el uso de opioides espinales con el propósito de producir una intensa
analgesia metamérica.
La liposolubilidad es inversamente proporcional a su selectividad medular, siendo esta mayor para el
fármaco más hidrosoluble, la morfina.
En general, los opioides lipofílicos producen una analgesia de corta duración (1-4 h), que los hace útiles
para el control del dolor postoperatorio inmediato. Sin embargo, la morfina produce una intensa analgesia
de hasta 24 h, con dosis de tan solo 100-200 mcg.
La biodisponibilidad de un opioide tras su administración perimedular se referirá a la capacidad de
distribución de dicha sustancia desde su lugar de entrada hasta su punto de acción o biofase medular. Este
ultimo reside en el asta posterior de la sustancia gris de la medula espinal (laminas I, II), que esta rodeada
de un manto de sustancia blanca. Por lo tanto un fármaco administrado vía epidural deberá atravesar
ademas del contenido del propio espacio epidural, las meninges, el liquido cefalorraquídeo y la sustancia
blanca.

La grasa epidural por sus propiedades lipofilicas se comporta como un deposito de fármacos liposolubles,
que produciría una liberación prolongada y sostenida de los mismos. El fentanilo y alfentanilo se acumulan
32 y 20 veces mas que la morfina respectivamente, por lo que estan disponibles
en menor cantidad para alcanzar su biofase medular.
La principal causa de extensión de un fármaco en el LCR es el propio movimiento del LCR.
Las diferencias entre los fármacos de este mismo grupo acontecen por los diferentes porcentajes de
aclaramiento de dichos opioides del LCR.
Debido a su selectividad medular la dosis empleada epidural es mucho menor que la parenteral (1/5-1/10),
con un maximo recomendado diario de 10 mg.
Un fármaco depositado intratecal realiza, simultáneamente un desplazamiento cefálico en el LCR, una
difusión medular uniéndose a receptores no específicos en la sustancia blanca así como específicos en la
sustancia gris y un aclaramiento hacia el espacio epidural, fijándose a la grasa de dicho espacio,
redistribuyéndose hacia el plasma por receptación vascular desde estos dos últimos compartimentos.

Los opioides lipofilicos como fentanilo y sufentanilo, atraviesan rápidamente la barrera meníngea,
sufren un importante secuestro en la grasa epidural y una gran receptación vascular y se unen por
igual a los receptores de la sustancia blanca y gris medular. Clínicamente esto redunda en un
tiempo de latencia corto, una difusión rostral limitada y por lo tanto una banda analgésica espinal
circunscrita al lugar de inyección, una duración de acción corta y la posibilidad de producir
depresión respiratoria precoz debido a su difusión sanguínea.
Los opioides hidrofilicos como morfina, atraviesan mas lentamente las meninges, se unen en
menor medida a la grasa epidural y de manera mas fuerte a los receptores específicos de la
sustancia gris, sufren una reabsorción plasmática lenta, manteniendo concentraciones mayores y
por mas tiempo en el LCR. Esto conlleva un inicio de acción lento, una extensión analgésica espinal
muy amplia y de mayor duración junto con una posibilidad de depresión respiratoria tardía.

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